生物翻译

人类脂肪肝疾病：老问题的和新见解（老师

要求斜体了么？）

最好加上题目和正文中间的那段，如果有时

间和精力的话

早在真核生物的进化过程中，甘油三酯（TG）便成为首选的储存养分的物质，并且当所需能量和需求出现波动时（能量的需求和获得出现波动时），它可以起到缓冲作用。甘油三酯这一物质的普遍地被选择的（扮演的这种角色普遍存在）原因是基于（归因于）它的两大理化性质：1.甘油三酯比碳水化合物（4.5大卡/克）或蛋白质（4大卡/克）热量密度更高的（9大卡/克）（删）。2.甘油三酯不溶于水，所以他们可以积累很高水平的能量并且不存在胶体渗透压（这个专有名词的翻译你确定对么？）对细胞不良的影响。在高等生物中，甘油三酯是储存在脂肪细胞中的，并且只有在特殊的情况下才积聚在其它类型的细胞中。例如，候鸟存在肝脏中储村大量的甘油三酯作为能量来源以应对长期季节性的飞行，人们已经习惯于品尝用候鸟的肝脏烹饪美味的鹅肝酱。（烹调美味鹅肝）人类也是一样的，当人们摄入过多的能量时，多余的能量会以脂肪的形式储存在肝脏中。然而人类显然是不能够适应脂肪肝的，临床上，脂肪肝可导致严重的后果。

非酒精性脂肪性肝病（脂肪肝）是用来描述一系列相关疾病总称（的涵盖性术语）（图1）。这种疾病的（删）最早的阶段是脂肪肝，这一阶段的判定是根据细胞的细胞质中以脂滴形式沉积下来的甘油

三酯的量。对于偏瘦的人，正常体重的人当肝脏中的甘油三酯含量超过正常的95%（即每克肝甘油三酯含量>55毫克）或细胞质中存在甘油三酯液滴的细胞超过肝细胞总数的5%时可认定为第一阶段（这个我不确定对不对），或（删）（图1 b）（1）。第一阶段的脂肪肝通常是会得到机体的调控的，但它也可以进展到非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎是通过肝细胞损伤、发炎、胶原沉积（纤维化）程度（肝细胞膨胀和细胞死亡）区别于单一的脂肪肝的。（调整顺序：通过肝细胞损伤、发炎、胶原沉积（纤维化）程度（肝细胞膨胀和细胞死亡）区别非酒精性脂肪性肝炎和单一的脂肪肝）目前还不清楚是否（放到后面）脂肪（+变性）总是发生于非酒精性脂肪性肝炎之前或是脂肪（+变性）和非酒精性脂肪性肝炎是不同的机体功能紊乱（图1）。然而非酒精性脂肪性肝炎可发展成为肝硬化：患有非酒精性脂肪性肝炎的人中有10%至29%与非酒精性脂肪性肝炎在10年内发展为肝硬化（2）。在（对于）肝硬化，肝细胞被主要由1型胶原蛋白组成的疤痕组织所取代。胶原是由专门的细胞—星状细胞产生的，这种细胞因肝损伤而被激活，在肝脏的再生过程中发挥着关键作用。肝硬化最终可以发展为肝癌（图1）；4%至27%的患有由非酒精性脂肪性肝炎诱发的肝硬化的病人与发展为肝癌（3）。肝脏甘油三酯含量可以通过无创成像方式检测，但肝活检则需要确定非酒精性脂肪肝的阶段。

这是患

非酒精性脂

肪性肝病的

肝脏的图片。（一）该组图片是非酒精性脂肪肝的发展情况。含有甘油三酯的脂滴在肝细胞中的积累导致脂肪肝。与炎症，肝细胞死亡和纤维化有关的脂肪肝，称为非酒精性脂肪性肝炎，可发展为肝硬化。患肝硬化人得肝癌的风险会增加。（二）组织切片显示的是正常的肝脏，脂肪肝，肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎的图像。由肝动胶原纤维用马松的三色染色染成蓝色（Masson’s trichrome stain）。脉，门静脉，胆总管，组成的三道门户（The portal triad）和中心静脉被显示了出来。

在人体内促进甘油三酯沉积在肝脏和由脂肪肝炎向肝硬化过渡的因素还没有完全弄清楚。概括了人类疾病连续性的某些特点的小鼠模型为这一发展提供了可能的病理机制（4），但在人体内这些途径的相对作用还没有确定。在这次研究中，我们主要集中在人类基因研究中的新的发现。最近确定的与全图谱（spectrum）非酒精性脂肪肝有关的序列变异有可能为这种日益普遍的疾病的发病原因提供新的分子线索（5，6）。

人类脂肪肝发病机制

脂肪肝的产生是甘油三酯产生和代谢的不平衡造成的。甘油三酯是由三脂肪酸通过酯键与甘油骨架连接形成的。如图2所示，用于肝脏中甘油三酯形成的脂肪酸有三个来源：（一）饮食（二）体内原始合成（三）脂肪组织。膳食中的脂肪在小肠被消化后被包裹成富含甘油三酯的乳糜微粒中然后运输到全身循环体系中。在大鼠中，乳糜微粒中大约80%的甘油三酯被脂蛋白脂酶水解（脂酶），从而释放游离脂肪酸（游离脂肪酸），进而被周围组织吸收。其余大约20%的甘油三酯运送到肝脏中（7）。从这些实验中推断，一个典型的美国式饮食（每天摄入100克脂肪）每天为肝脏供应20克脂肪，相当于平均肝脏中总甘油三酯含量的一半。

图2

甘油三酯在肝脏中的代谢。游离脂肪酸的三个主要来源是：饮食，内源性合成和来自周围组织。游离脂肪酸有四种可能的去向。他们可在线粒体通过β氧化途径（β-OX）代谢掉，可以酯化后以甘油三酯的形式储存在脂滴，以此来形成其他形式的血脂（未显示），或和载脂蛋白B包装在极低密度脂蛋白然后分泌到血液中。增加游离脂肪酸和甘油三酯的输入或减少游离脂肪酸和甘油三酯的输出的过程会引起脂肪肝。摄入碳水化合物会增加血糖和胰岛素含量水平，这又会激活在肝脏中促进人体内脂肪生成的两个转运因子：ChREBP和元件

结合蛋白1C。胰岛素通过抑制atgl来抑制在脂肪组织的脂解。乳糜微粒，柠檬酸循环，柠檬酸。（Chylo, chylomicron; TCA, tricarboxylic acid.）

进食碳水化合物利用乙酰辅酶A (CoA)（图2），通过增加胰岛素水平和底物的供应促进脂肪酸的体内合成（de novo synthesis）。（进食碳水化合物增加胰岛素水平和底物的供应，促使形成乙酰辅酶A

到脂肪酸的体内合成脂肪酸(CoA)脂肪酸的体内合成）胰岛素通过涉及到AKT2, LXR, and mTOR (8)的信号连接，刺激的转录因子固醇调节元件结合蛋白（the transcription factor sterol regulatory element–binding protein–1c (SREBP-1c)）。元件结合蛋白1C上调合成脂肪酶水平（9）。葡萄糖也同时通过激活转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（chrebp）促进脂肪的合成（10）。像元件结合蛋白1C，chrebp刺激在脂肪酸生物合成途径中多个基因的表达。此外，chrebp增加了肝脏丙酮酸激酶的表达，从而为游离脂肪酸和甘油三酯的合成提供更多的底物（10）。

在不进食期间，血浆中胰岛素水平下降，而胰高血糖素、肾上腺素水平增加，从而刺激脂肪细胞中的甘油三酯水解（图2）。甘油三酯水解的第一步是（删）由脂肪细胞中的甘油三酯水解酶（atgl）催化的（11）。游离脂肪酸释放然后运送到肝脏，大部分和白蛋白结合。肝脏中游离脂肪酸在（删）主要有三种代谢途径：它们可以在线粒体中被氧化，产生能量和酮体，结合（reesterified）甘油三酯并储存在

脂肪滴中，或与载脂蛋白结合然后组成极低密度脂蛋白分泌出去。游离脂肪酸在肝脏也可以被磷脂和其他血脂吸收。每天100克游离脂肪酸的流通量中有20%是来源于肝脏的。因此，日常生活中从饮食摄入的甘油三酯的量（~20克/天）和脂肪组织中游离脂肪酸的产量的总和（~20克/天）大约与整个肝脏甘油三酯含量相当。

对人类罕见遗传性疾病的研究表明，肝脏中甘油三酯增加是由于饮食摄入的量增加，使从肝脏的脂肪组织中产生的甘油三酯的量变化，或是由于增加内源性合成增加导致脂肪肝（12）。先天性全身性脂肪营养不良往往与严重的脂肪肝有关（12）。糖原累积症和柠檬素缺乏都会导致内源性合成的加强，甚至在没有肥胖或胰岛素抵抗病的情况下都会造成严重的脂肪肝（13，14）。Citrin 缺陷病是线粒体精氨酸—谷氨酸转运基因突变造成的。这种转运的失活加快了柠檬酸—苹果酸的交换，从而增加了细胞质中转化为乙酰辅酶的柠檬酸的含量。

由于遗传缺陷，从肝脏中去转运甘油三酯被阻碍这也可以引起脂肪肝。（遗传缺陷阻碍从肝脏中去转运甘油三酯并且引发脂肪肝），比较基因鉴定–58（(CGI-58)），三酰甘油水解酶其或辅助因子的突变，阻碍了在脂滴中的游离脂肪酸的转移（图2）。所需的游离脂肪酸在线粒体中的氧化的酶（hydroxyacyl-coa转移酶）的缺陷也会引起的脂肪肝（12）。肝脏中排出甘油三酯的主要途径是以低密度脂蛋白的形式分泌到血液中（图2）。极低密度脂蛋白中结构蛋白的突变

（载脂蛋白B），或在内质网上将甘油三酯附着于新生脂蛋白粒子上的蛋白质（微粒体甘油三酯转移蛋白）的突变是也引起脂肪肝的另一些原因。相对健康的个体，载脂蛋白B失活突变的杂合子个体将产生更少的极低密度脂蛋白粒子并且有（删）肝脏中甘油三酯的量增加了三倍（15）。

而单基因突变很少引发严重的脂肪肝，在过去的30年（+中），在（删）总人口数中非酒精性脂肪肝患病率的增加是由于食物摄入量和组成的变化（图2）。从典型的相关性角度分析（cross-sectional correlations）肥胖对脂肪肝的发展的基本影响是显然的。例如，在达拉斯心脏研究中，一个包括2000多个来自达拉斯，德克萨斯的以多种族为基础的人群样本中，脂肪肝在瘦人中并不常见[占9%的比例。身体质量指数（体重指数）< 25公斤/平方米]但在严重肥胖的人中非常普遍（占51%的比例。体重指数>35公斤/平方米）（16）。食物的成分也影响脂肪在肝脏中的沉积。一般碳水化合物和果糖在其中发挥特别重要作用。果糖在体内消化路线是以将碳引进入生物合成途径（包括脂肪的内源性合成）的形式直接运向肝脏的。不像葡萄糖，果糖的代谢循环几乎完全靠肝脏（17）。由于果糖磷酸化是在一号碳上而不是在六号碳上，它不能用于合成糖原而是定量地转化为甘油醛，用来为脂肪的内源性合成提供基础物质。平均每年（年平均）果糖消费量已（的）逐步增加可能助长非酒精性脂肪肝患者比例的增长。