橙皮书及参比制剂选择

2016-02-29原创亦度正康亦度正康

橙皮书简介

美国橙皮书

《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。

收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。

某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。

日本橙皮书

日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。

收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。

面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。

中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。

参比制剂

参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。

原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。

但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。

参比制剂选择

参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。

若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。

最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。

橙皮书的检索

美国《橙皮书》

网址：https://www.360docs.net/doc/366540232.html,/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm，以“RLD”栏内为“Yes”的制品作为参比制剂。

同一活性成分规格不同的情况，参比药品的选择取决于血药浓度和规格是否成正比。若成正比，则指定最高规格为参比药品；若不成正比，则不同规格需分别指定参比药品。

TE Code（治疗等效编码）

生物等效判定字母（第一字母）：A代表生物等效；B代表生物不等效。

生物等效证明方式判定字母（第二字母）：B代表有足够的体内和/或体外实验证明该药品生物等效；药品附加信息，如给药途径或制剂类型，O表示油性溶液、T表示局部给药剂型等。

特殊情况(第三数字)若同一活性成分、同一规格超过一个的参比药品,则需在其后加数字表示,如AB1、AB2。

点击药品编码，可以从橙皮书中得到如下信息：

继续点击，则可看到专利信息：

日本《橙皮书》

网址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi（仅可输入日文药名查询），溶出试验的参比制剂在标准栏以“＊”或者“＋”来表示。

日本橙皮书主要记载的事项按表格顺序分别为：药效组、有效成分、剂型、特性、含量、评价阶段、标准、商品名、制造销售者、规格。

药品成为参比制剂的条件

以"＊"表示开展了临床试验研究的原研药作为参比制剂；

以“＋”表示已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验，也可作为参比制剂。

为多家同时独自开发的原研制剂时，以“＊”或“＋”表示参比制剂之后再以a、b……等表示。

评价阶段主要分为以下5个阶段

(1)确定该药品开展再评价阶段

(2)开始预试验阶段

(3)指令开展再评价阶段

(4)公共溶出试验方案的公示阶段

(5)确定公共溶出试验方案阶段

规格栏中

“公的”表示适用于公共的溶出试验条件的制剂。

“独自”表示有合理的理由，不适用于公共的溶出试验条件，按照独自规格设定溶出条件的制剂。

“年月”表示在第(1)~(4)阶段表示完成该阶段的时间。

投诉

参比制剂一次性进口申请要求

一、参比制剂一次性进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。 ◆免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。 ◆同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。

申请人思想品德承诺书样本.doc

谢谢你的观赏谢谢你的观赏申请人思想品德承诺书(样本) 本人XXX，性别：男现工作单位：桂林市XXXXXXXX，常住地址：桂林市XX区XX路XX号，邮政编号：541000，电话号码：180 XXXX XXXX，身份证号码：450301XXXXXXXXXXXX。按照《广西壮族自治区大数据发展局（中国—东盟信息港建设办公室、自治区政管办）关于公布全区证明材料清理清单的通知》（桂数函〔2019〕51号）要求，本人作如下承诺：一、工作、政治、思想表现本人在大学期间，学习刻苦勤奋，态度端正，成绩优良，有交强的创新思维能力，思想上进，尊敬老师，团结友爱，与同学相处关系融洽，以党员为目标严格要求自己，遵守各项规章制度，积极参加各种社会活动和社会实践；在担任班干部期间，工作踏实负责，不仅做好宿舍卫生工作，还能如质如量地完成交给的各项任务，有较强的动手和应用能力，富团队意识及协作精神，是一名全面发展的合格大学生。二、热心社会公益事业情况本人在大学期间，积极参加各种社会公益活动，如无偿献血，利用周末到社会上帮助困难的群众，到农村帮助留守儿童等等。三、遵守社会公德情况本人在大学期间，遵守大学的各项规章制度，四、有无行政处分记录本人在学校无行政处分的记录。五、有无犯罪记录本人在学校和社会上无犯罪记录。承诺人：（签字按手印）张三 2019年4月26日备注：1.可以采用手写或打印的方式均可，所用纸张为A4纸，如采用打印的格式时，承诺人处不能打印姓名，只能亲手签字。2.手写时字迹应该端正、规范，不得潦草。3. 承诺书为一式两份，分别在两份《教师资格认定申请表》的后页，采用竖贴的方式用胶水或浆糊粘贴，不得用不固体胶或双面胶粘贴。

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。

开证申请人承诺书范文格式

开证申请人承诺书范文格式我公司已办妥一切进口手续，请贵行按我公司之有关英文开证申请书内容开出相关的不可撤销跟单信用证，为此我公司愿不可撤销地承担有关责任如下：我公司同意贵行按照国际商会第600号出版物《跟单信用证统一惯例》办理信用证项下一切事宜，并同意承担由此产生的一切责任。我公司保证按时向贵行支付信用证项下的货款、手续费、利息及一切费用等（包括国外受益人回绝承担的有关银行费用）所需的外汇和人民币资金。我公司保证在贵行单到通知书中手册的期限之内通知贵行办理对外付款/承兑，否则贵行可认为我公司已接受单据，同意付款/承兑。我公司保证在单证外表相符的条件下办理有关付款/承兑手续。如因单证有不符之处而回绝付款/承兑，我公司保证在贵行单到通知书中手册的日期之前将**单据如数退还贵行并附书面拒付理由，由贵行按国际惯例确定能否对外拒付。如贵行确定我公司所提拒付理由不成立，或虽然拒付理由成立，但我公司未能退回**单据，或拒付单据退到贵行已超过单到通知书中手册的期限，贵行有权主动办理对外付款/承兑，并从我公司帐户中扣款。信用证及其项下业务往来函电及单据如因邮、电或其它方式传递过程中发生遗失、耽搁、错漏，贵行均不负责。信用证如需修改，由我公司向贵行提出书面申请，由贵行根据详

细情况确定能办理修改。我公司确认所有修改当由信用证受益人接受时才能生效。我公司在收到贵行开出的信用证、修改书副本后，保证及时与原申请书核对，如有不符之处，保证在接到副本之日起，两个工作日内通知贵行。如未通知，当视为正确无误。如因申请书笔迹不清或词意含混而引起的一切后果由我公司负责。开证申请人单位公章年月日

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使

用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。（二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。（三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作

信用证开证申请人承诺书

信用证开证申请人承诺书我公司已依法办妥一切必要的进口手续，兹谨请贵行为我公司依照本申请书所列条款开立不可撤销跟单信用证，并承诺如下：一、同意贵行依照国际商会第600号出版物《跟单信用证统一惯例》等办理该笔信用证业务，并同意承担由此产生的一切责任。二、信用证项下人民币和外币结算均通过贵行办理。三、根据贵行要求，及时提供有关贸易合同等文件及资料。四、我公司承诺对贵行所负债务履行偿付义务。本条所称债务包括但不限于信用证项下应付货款、有关手续费、电讯费、杂费、因贵行发生信用证项下垫款我公司应付的逾期利息、违约金、赔偿金、国外受益人拒绝承担的有关银行费用及贵行实现债权的费用。五、如信用证需修改，由我公司向贵行提出书面信用证修改申请书，由贵行根据具体情况确定能否办理修改，我公司确认所有修改当由信用证受益人接受时才能生效，我公司保证支付因信用证修改而产生的一切费用（包括国外受益人拒绝承担的有关银行费用）。六、在贵行信用证单据通知书规定的期限内，书面通知贵行办理对外付款/承兑/确认迟期付款/拒付手续。若我公司未在规定期限内书面通知贵行，则贵行有权自行决定办理对外付款/承兑/确认迟期付款/拒付手续，我公司愿承担由此引起的一切责任和后果。七、我公司如因单据有不符之处而拟请求贵行拒绝付款/拒绝承兑/拒绝确认迟期付款时，将在贵行单据通知书规定的期限内，向贵行提出书面拒付请求及理由，一次列明所有不符点，同时将贵行交给我公司的资料全部退回贵行。对单据存在的不符点，贵行有独立的最终认定权和处理权，贵行有权确定是否对外付款/承兑/确认迟期付款。八、如我公司申请开立的为即期信用证，且贵行认为单据无不符点时，我公司承诺在贵行发出信用证单据通知书后三个银行工作日内，向贵行付清所有款项及有关费用。如我公司申请开立的为远期信用证，则我公司在付款到期日前，向贵行付清所有款项及有关费用。九、对外付款时，贵行有权从我公司在贵行开立的保证金帐户直接划收或从我公司在中国进出口银行系统开立的其他帐户划收，如我公司未付清应付款项，则贵行有权行使担保权或采取其他措施实现债权。十、我公司发生名称、法定代表人（负责人）、住所、经营范围、注册资本金变更等事项，将及时通知贵行。十一、我公司发生承包、租赁、股份制改造、联营、合并、兼并、分立、合资、申请停业整顿、申请解散、申请破产等足以影响贵行债权实现的情形，将提前书面通知贵行，征得贵行同意，并按贵行要求落实债务的清偿及担保。十二、我公司发生停产、歇业、被注销登记、被吊销营业执照、法定代表人或负责人从事违法活动、涉及重大诉讼活动、生产经营出现严重困难、财务状况恶化等情形，足以影响贵行债权实现的，均应立即书面通知贵行，并按贵行要求落实债务的清偿及担保。十三、不与任何第三方签署有损于贵行权益的合同。十四、由于开立信用证所基于的基础合同发生纠纷或由于第三方原因造成贵行损失的，我公司同意承担赔偿责任。十五、贵行对由于任何文电、信函或单据传递中发生延误、遗失所造成的后果，或对于任何电讯传递过程中发生延误、残缺或其他差错，概不负责。十六、我公司在收到贵行开出的信用证、修改书副本后，保证及时与原申请书核对，如有不符之处，保证在接到副本之日起，两个工作日内通知贵行。如未通知，当视为正确无误。十七、信用证开立申请书应当用英文填写的部分及信用证修改申请书一律用英文填写。如用中文填写而引起的歧义，贵行概不负责。十八、因信用证开立申请书、信用证修改申请书字迹不清或词意含混而引起的一切后果由我公司负责。十九、贵行已应我公司要求作了相应的条款说明，我公司已全面、准确地理解本申请书的各项条款。我公司特作出上述承诺，并严格遵守。二十、是否接受本公司的开证申请，由贵行根据有关规定办理。二十一、本承诺书与正面信用证申请书为一份完整文本，我公司在正面开证申请书上的签字盖章对本承诺书同样有效力。开证申请人（公章及有权人签字）年月日

粗基准选择及使用原则

粗基准选择及使用原则选择粗基准时，主要要求保证各加工面有足够的余量，使加工面与不加工面间的位置符合图样要求，并特别注意要尽快获得精基准面。具体选择时应考虑下列原则： (1) 选择重要表面为粗基准为保证工件上重要表面的加工余量小而均匀，则应选择该表面为粗基准。所谓重要表面一般是工件上加工精度以及表面质量要求较高的表面，如床身的导轨面，车床主轴箱的主轴孔，都是各自的重要表面。因此，加工床身和主轴箱时，应以导轨面或主轴孔为粗基准。如图所示。床身加工粗基准选择

a) 导轨面为粗基准加工床腿底面 b) 底面为精基准加工导轨面 (2) 选择不加工表面为粗基准为了保证加工面与不加工面间的位置要求，一般应选择不加工面为粗基准。如果工件上有多个不加工面，则应选其中与加工面位置要求较高的不加工面为粗基准，以便保证精度要求，使外形对称等。另外，如果是壳体类零件，还需要考虑壳体装配后内腔的干涉问题，粗基准尽量选用与装配零件之间空间小、易干涉的表面。例如毛坯孔与外圆之间偏心较大，应当选择不加工的外圆为粗基准，将工件装夹在三爪自定心卡盘中，把毛坯的同轴度误差在镗孔时切除，从而保证其壁厚均匀。

粗基准的选择 1-外圆2-孔（讲PS05的后盖工艺的2-2工序，找正铸造的油腔端面，这样才能使后续精加工的表面与铸造的油腔端面衔接好） (3) 选择加工余量最小的表面为粗基准在没有要求保证重要表面加工余量均匀的情况下，如果零件上每个表面都要加工，则应选择其中加工余量最小的表面为粗基准，

以避免该表面在加工时因余量不足而留下部分毛坯面，造成工件废品。 (4) 选择较为平整光洁、加工面积较大的表面、无浇、冒口及飞边的表面作为粗基准，以便工件定位可靠、夹紧方便。这样可以在加工中，把其它不好的表面以及浇、冒口及飞边加工掉。 (5) 粗基准在同一尺寸方向上只能使用一次因为粗基准本身都是未经机械加工的毛坯面，其表面粗糙值大且尺寸精度低，若重复使用将产生较大的误差。实际上，无论精基准还是粗基准的选择，上述原则都不可能同时满足，有时还是互相矛盾的。因此，在选择时应根据具体情况进行分析，权衡利弊，保证其主要的要求。

参比制剂进口操作流程

参比制剂进口操作流程 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。同时，需带上申请表的电子版（word文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。

开证申请人承诺书范文

开证申请人承诺书范文我公司已办妥一切进口手续，请贵行按我公司之有关英文开证申请书内容开出相关的不可撤销跟单信用证，为此我公司愿不可撤销地承担有关责任如下：我公司同意贵行按照国际商会第600号出版物《跟单信用证统一惯例》办理信用证项下一切事宜，并同意承担由此产生的一切责任。我公司保证按时向贵行支付信用证项下的货款、手续费、利息及一切费用等（包括国外受益人回绝承担的有关银行费用）所需的外汇和人民币资金。我公司保证在贵行单到通知书中手册的期限之内通知贵行办理对外付款/承兑，否则贵行可认为我公司已接受单据，同意付款/承兑。我公司保证在单证外表相符的条件下办理有关付款/承兑手续。如因单证有不符之处而回绝付款/承兑，我公司保证在贵行单到通知书中手册的日期之前将**单据如数退还贵行并附书面拒付理由，由贵行按国际惯例确定能否对外拒付。如贵行确定我公司所提拒付理由不成立，或虽然拒付理由成立，但我公司未能退回**单据，或拒付单据退到贵行已超过单到通知书中手册的期限，贵行有权主动办理对外付款/承兑，并从我公司帐户中扣款。信用证及其项下业务往来函电及单据如因邮、电或其它方式传递过程中发生遗失、耽搁、错漏，贵行均不负责。信用证如需修改，由我公司向贵行提出书面申请，由贵行根据详细情

况确定能办理修改。我公司确认所有修改当由信用证受益人接受时才能生效。我公司在收到贵行开出的信用证、修改书副本后，保证及时与原申请书核对，如有不符之处，保证在接到副本之日起，两个工作日内通知贵行。如未通知，当视为正确无误。如因申请书笔迹不清或词意含混而引起的一切后果由我公司负责。开证申请人单位公章年月日

定位粗基准选择解析

定位粗基准的选择以未加工过的表面进行定位的基准称为粗定位基准，简称粗基准。当毛坯加工完成后，零件进入机械加工过程的第一道工序，其定位基准必然时毛坯表面，即粗基准。选择粗基准时应遵循以下基本原则：一、选择重要表面为粗基准图1 如图所示，在床身加工中，导轨面时最重要的工作表面，要求加工时切去薄而均匀的一层金属，使其保留铸造时在导轨面所形成的均匀而细密的金相组织，以便增加导轨的耐磨性。因此，在第一道工序中，应选择导轨面作为车床床身的粗基准加工床脚。在第二道工序中，再以已加工的床脚底平面作为精基准加工导轨面，这样导轨面的加工余量可以小而均匀，加工后表层金相组织均匀，力学性能基本相同，在使用过程中表面的磨损就会比较均匀。二、选择加工余量小的表面为粗基准图2

如图阶梯轴毛坯，毛坯大小头的同轴度误差为3mm，小头的加工余量为5mm.而大头的加工余量为8mm，以加工余量最小的小头作粗基准加工大头，则加工余量足够。如果反过来采用大头作粗基准加工小头，则小头的加工余量不足，继续加工会导致工件报废。三、选择不需加工并且与加工表面有相互位置精度要求的表面为粗基准。图3 如图所示，如果采用不加工的A面作粗基准加工内孔，则加工后内孔与不加工表面A面的同轴度好；如果采用内孔B面做粗基准加工内孔，则加工后内孔与不加工表面A面的同轴度不好。四、选择比较光洁、平整、面积足够大、装夹稳定的表面作粗基准，不允许有锻造飞边和铸造浇道、冒口或其他缺陷，以确保定位准确，加紧可靠。五、粗基准在同一尺寸方向上只允许在第一道工序中使用一次，不得重复使用，以避免产生较大的定位误差。图4 如图所示，工件以表面B为粗基准加工表面A之后，如果仍以表面B为粗基准加工表面C，由于不能保证工件轴心线在前后两次装夹中位置的一致性，就必然导致加工出来的表面A 与C之间产生较大的同轴度误差。六、在处理上述由粗基准向精基准过渡的问题时，在下列情况下可以例外：

生物仿制药开发面临参比制剂选择困境

中国医药报/2012年/4月/5日/第007版研发平台生物仿制药开发面临参比制剂选择困境编译伊遥目前，多个国家已经建立了法律和监管的途径，为专利到期生物治疗产品的仿制品上市奠定政策基础。然而，与小分子仿制药不同，那些大分子、复杂的蛋白质仿制药与原研产品不可能完全相同，因此大分子仿制药物必须通过与原研产品的比较研究，来证明其与参比制剂类似；制造商必须克服多种挑战（包括当地法律、监管、非临床和临床研究）才能够开发出生物仿制药进入市场。而其中需要跨过的第一道障碍也许就是参比制剂的选择。 2010年3月23日，美国总统奥巴马签署了美国《保护患者与廉价医疗服务法案》，此外，美国还通过了《生物制剂的价格竞争和创新法案》（BPCIA）为生物仿制药提供监管途径。而欧盟早在2005年便发布了“类似的生物医药产品”（即生物仿制药）指导原则，实际上是为生物仿制药的试验提供支持。随后，日本于2009年发布了“后续生物制剂”的指导方针。而巴西、澳大利亚、土耳其、马来西亚、阿根廷、墨西哥、加拿大、南非等目前也都建立了以欧盟模式为基础的生物仿制药监管途径。这些国家和地区制定的相关指导原则都有一个共同的主题：分阶段实施。生物仿制药与原研产品直接进行广泛比较（包括物理、化学和生物学特性，以及非临床和临床研究），以证明其与参比制剂具有相同的安全性和有效性。所有指导原则都提到“在整个分析表征、非临床和临床研究阶段使用相同的参比制剂”，而在各个国家发布的指导原则中，关于参比制剂的选择却具有不同的特异性。例如，包括国际协调会议（ICH）的三个主要成员（即欧盟、日本、美国），要求选择的参比制剂应是已在有关的国家或地区批准应用的。欧洲药品管理局（EMA）指导原则要求参比制剂必须是在欧盟授权使用的，并且提交了完整档案；来自欧盟以外的可比性研究数据也可以接受，但只用于支持的目的。在美国，BPCIA对《公共健康安全法》第351（K）节补充，要求通常批准的参比制剂需要参考之前的安全、纯度和疗效进行比较。美国食品药品管理局（FDA）于2012年2月颁布的生物仿制药批准指导意见草案，在开展生物仿制药与参比蛋白产品比较时需进行的科学和质量考虑方面展现出了一定程度的灵活性。该草案声称，在某些情况下，通过事先协商，申请者可能会利用非美国许可参比制剂的动物或临床研究数据。然而，在这种情况下，必须提供足够的“桥接数据”。然而，世界卫生组织制定的《类似生物治疗产品的评价指导原则》认为，只要是国家监管当局授权，无需在特别批准产品时接受另一个司法管辖区建立的监管框架内提供的参比生物制剂。加拿大卫生署的指导原则更具有一定的灵活性，比如参比制剂是来自人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)成员国的产品。实际上，任何欲在全球范围内销售其产品的生物仿制药生产商都面临着多个难题，如如何开展生物仿制药和目标市场的不同来源的参比制剂的对比研究等。从一个市场采购适当的参比制剂是一项艰巨而昂贵的行动，因为这需要建立在对很长一段时间内生产的多个批次产品的质量属性变化进行研究的基础之上。这个问题比较复杂，因为原研产品或是在全球各地生产并向多个市场供应的。现有的可比性指导原则（例如，ICH Q5E生物技术/生物产品的可比性）已经授权使用的参比制剂，虽然由不同的主管部门许可，实际上可能在不同国家高度相似，然而，生物仿制药生产厂家不一定了解这些

数控基准选择原则

1：分析零件的工艺性2：选择毛胚3：选择定位基准4：拟定工艺路线5：确定各工序的设备、刀具、量具和夹具等6：确定各工序的切削用量7:填写工艺卡片有色金属的精加工不宜采用磨削因为有色金属易使砂轮堵塞，因为常采用高速精细车削或金刚镗等切削加工方法。形状复杂、尺寸较大的零件，其上的孔一般不宜采用拉削或磨削；直径大于∮60mm的孔工件的四种定位形式 1:安全定位与不安全定位工件的六个自由度完全被限制的定位称为安全定位按加工要求允许有一个或几个自由度不被限制的定位称为不完全定位。 2：欠定位与过定位按工序的加工要求，工件应该限制的自由度而未予限制的定位，称为欠定位。在确定工件定位方案时，欠定位时绝对不允许。工件的同一自由度被二个或二个以上的支撑点重复限制的定位，称为过定位。在通常情况下，应尽量避免出现过定位。 3：工件的基准工件的基准：在零件的设计和制造中，要确定一些指定点、线或面的位置，必须以一些指定点、线或面作为依据，这些作为依据的点、线或面，称为基准。按照作用的不同，常把基准分为设计基准和工艺基准两类。设计基准：即设计零件的基准。工艺基准：在制造零件是所使用的基准，它又分为工序基准、定位基准、测量基准、装配基准。 1、工序基准：在工艺文件上用以标定加工表面位置的基准。 2、定位基准：在机械加工中，用来使工件在机床或夹具中占有正确位置的点、线或面。它是工艺基准中最主要的基准。定位基准是否合理，对保证工件加工后的尺寸精度和形位精度、安排加工顺序、提高生产率以及降低生产成本起着决定性的作用，它是制定工艺过程的主要任务之一。定位基准分为粗基准和精基准两种。 3、测量基准：用以测量已加工表面尺寸及位置基准。 4、装配基准：用来确定零件或部件在机器中的位置基准。 4：定位基准的选择选择定位基准是为了保证工件的位置精度，因此，选择定位基准总是凑个有位置精度要求的表面开始进行选择的。粗基准：毛胚表面的定位基准。 1、选取不加工的表面作粗基准：这样可使加工表面具有教正确的相对位置，并有可能在一次安装中把大部分加工表面加工出来。 2、选取要求加工余量均匀的表作为粗基准：这样可以保证作为粗基准的表面加工时余量均匀。 3、对于所有表面都要加工的表面，选取余量和公差最小的表面做粗基准，以避免余量不足而造成废品。 4、选取光洁、平整、面积大的表面作粗基准； 5、粗基准不应重复使用。一般情况下，粗基准只允许使用一次。 5：精基准的选择原则对于形位公差精度要求较高的零件，应采用已加工过的表面作为定位基准。这种定位基准叫精基准。精基准的选择原则：

参比制剂进口操作流程

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。 4、一次性进口入关通过专业、合规的进出口药品批发企业协助入关，补交关税、增值税，获取相关证明性文件，申请直接免检通过。

1定位基准的选择

定位基准的选择在制定零件加工的工艺规程时，正确地选择工件的定位基准有着十分重要的意义。定位基准选择的好坏，不仅影响零件加工的位置精度，而且对零件各表面的加工顺序也有很大的影响。本节先建立一些有关基准和定位的概念，然后再着重讨论定位基准选择的原则。（一）基准的概念零件都是由若干表面组成，各表面之间有一定的尺寸和相互位置要求。模具零件表面间的相对位置要求包括两方面：表面间的距离尺寸精度和相对位置精度（如同轴度、平行度、垂直度和圆跳动等）要求。研究零件表面间的相对位置关系离不开基准，不明确基准就无法确定零件表面的位置。基准就其一般意义来讲，就是零件上用以确定其他点、线、面的位置所依据的点、线、面。基准按其作用不同，可分为设计基准和工艺基准两大类。 1、设计基准在零件图上用以确定其他点、线、面的基准，称为设计基准。例如图９－１所示的零件，其轴心线O-O是各外圆表面和内孔的设计基准；端面A是端面B，C的设计基准；内孔表面D体现的轴心线O-O是φ40h外圆表面径向圆跳动和端面B端面圆跳动的设计基准。 2、工艺基准零件在加工和装配过程中所使用的基准，称为工艺基准。工艺基准按用途不同，又分为定位基准、测量基准和装配基准。（1）定位基准加工时使工件在机床或夹具中占据正确位置所用的基准，称为定位基准。例如图９－１所示零件，零件套在心轴上磨削φ40h外圆表面时，内孔即为定位基准。（2）测量基准零件检验时，用以测量已加工表面尺寸及位置的基准，称为测量基准。如图９－１所示，当以内孔为基准（套在检验心轴上）检验φ40h外圆的径向圆跳动和端面B的端面圆跳动时，内孔即为测量基准。（3）装配基准装配时用以确定零件在部件或产品中位置的基准，称为装配基准。例如，图9-1所示零件φ40h及端面B即为装配基准。（二）工件的安装方式为了在工件的某一部位上加工出符合规定技术要求的表面，在机械加工前，必须使工件在机床上相对于工具占据某一正确的位置。通常把这个过程称为工件的“定位”。工件定位后，由于在加工中受到切削力、重力等的作用，还应采用一定的机构将工件“夹紧”，使其确定的位置保持不变。工件从“定位”到“夹紧”的整个过程，统称为“安装”。工件安装的好坏是模具加工中的重要问题，它不仅直接影响加工精度、工件安装的快慢、稳定性，还影响生产率的高低。为了保证加工表面与其设计基准间的相对位置精度，工件安装时应使加工表面的设计基准相对机床占据一正确的位置。如图9-1所示，为了保证加工表面φ40h径向圆跳动的要求，工件安装时必须使其设计基准（内孔轴心线O-O）与机床主轴的轴心线重合。在各种不同的机床上加工零件时，有各种不同的安装方法。安装方法可以归纳为直接找正法、划线找正法和采用夹具安装法等3种。

橙皮书及参比制剂选择

橙皮书及参比制剂选择橙皮书及参比制剂选择 2016-02-29原创亦度正康亦度正康橙皮书简介美国橙皮书《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。日本橙皮书日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。参比制剂参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。参比制剂选择参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。橙皮书的检索

注射剂原研参比制剂使用规范

注射剂参比制剂使用标准操作规程目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。范围：质量研究人员。规程：一、参比制剂的选择首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。二、参比制剂的购买与存储购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。三、参比制剂的使用 1、参比制剂的使用应填写领用记录。 2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。 3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。 4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。 5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性

六点定位原则及定位基准的选择

六点定位原则及定位基准的选择一、六点定位原则一个尚未定位的工件，其位置是不确定的。如图3-29 所示，将未定位的的工件（长方体）放在空间直角坐标系中，长方体可以沿X 、Y 、Z 轴移动有不同的位置，也可以绕X 、Y 、X 轴转动有不同的位置，分别用、、和、、表示。用以描述工件位置不确定性的、、、、、合称为工件的六个自由度。其中、、称为工件沿X 、Y 、Z 轴的移动自由度，、、称为工件绕X 、Y 、Z 轴的转动自由度。工件要正确定位首先要限制工件的自由度。设空间有一固定点，长方体的底面与该点保持接触，那么长方体沿Z 轴的移动自由度即被限制了。如果按图3-30 所设置六个固定点，长方体的三个面分别与这些点保持接触，长方体的六个自由度均被限制。其中XOY 平面上的呈三角形分布的三点限制了、、三个自由度；YOZ 平面内的水平放置的两个点，限制了、二个自由度；XOZ 平面内的一点，限制了一个自由度。限制三个或三个以上自由度的称为主要定位基准。

这种用适当分布的六个支承点限制工件六个自由度的原则称为六点定位原则。支承点的分布必须适当，否则六个支承点限制不了工件的六个自由度。例图3-30 中XOY 平面内的三点不应在一直线上，同理，YOZ 平面内的两点不应垂直布置。六点定位原则是工件定位的基本法则，用于实际生产时起支承作用的是有一定形状的几何体，这些用于限制工件自由度的几何体即为定位元件。表3-10 为常用定位元件能限制的工件自由度。

二、由工件加工要求确定工件应限制的自由度数工件定位时，影响加工精度要求的自由度必须限制；不影响加工精度要求的自由度可以限制也可以不限制，视具体情况而定。按照工件加工要求确定工件必须限制的自由度是工件定位中应解决的首要问题。例如图3-31 所示为加工压板导向槽的示例。由于要求槽深方向的尺寸 A 2 ，故要求限制Z 方向的移动自由度；由于要求槽底

申请人承诺书

申请人承诺书（从事道路客运、货运经营）深圳市交通局：鉴于申请人（承诺人，以下简称申请人）在申请从事道路客运（货运）经营的行政许可时，尚不完全具备取得该项行政许可的条件。申请人为了先取得《道路运输经营许可证》以办理从事本许可事项经营的其他有关手续，谨在此作出以下承诺：一、关于车辆的购置申请人承诺在取得《道路运输经营许可证》之日起天内，根据《从事道路客运、货运经营行政许可实施办法》的要求购置车辆；具体承诺附页填写；如已根据该实施办法的规定购置车辆，应在此注明。二、关于驾驶员的聘用申请人承诺在取得《道路运输经营许可证》之日起天内根据《从事道路客运、货运经营行政许可实施办法》的要求聘用驾驶员，具体承诺附页填写；如已根据该实施办法的规定聘用驾驶员，应在此注明。三、关于申请材料的补报申请人承诺在购置车辆、聘用驾驶员后个工作日内，补报符合《从事道路客运、货运经营行政许可实施办法》规定的申请材料，申请核准申请人已具备开展本行政许可事项下的经营活动的资格。申请人同意：行政许可决定机关向本申请人作出的上述书面核准文件，是构成本行政许可事项行政许决定的不可分割的部分，并且只有在取得该核准文件后，申请人已取得的《道路运输经营许可证》才开始发生效力，申请人才具备从事本行政许可事项下经营活动的完整资格。为此，申请人保证：在未获得书面核准的情况下，申请人不从事本行政许可事项下的经营活动。四、关于法律责任申请人如不履行上述承诺或者履行行为不符合《从事道路客运、货运经营行政许可实施办法》的规定，行政许可决定机关有权撤销已核发的《道路运输经营许可证》。如果本申请人在未获得行政许可决定机关核准的情况下已从事本行政许可事项下的经营活动，行政许可决定机关可按无证经营予以处罚。谨此承诺。申请人（承诺人）：年月日

对参比制剂确立和品质的客观解读

对参比制剂确立和品质的客观解读（The establishment and quality cognize on Reference products）谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@https://www.360docs.net/doc/366540232.html, 概要：在现今的仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参比制剂的测定。由此引申出应如何科学看待参比制剂质量，如何正确评估参比制剂品质从而为仿制制剂指明方向等一系列事宜。本文就此进行了阐述与讨论。关键词参比制剂确立品质原研制剂仿制制剂客观解读原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球首家研制，经国际多中心临床验证后上市，且在十多年专利期内经多国家/多人种的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。由于此类药物基本皆为国际知名公司/大企业所研制，且经ICH组织国家（即美国、欧盟或日本）政府审评通过上市，故其信誉度与品牌度毋庸置疑。药物的核心是生物利用度，即药物在各种人群体内吸收的速度与程度。原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂研发与其比较体内生物利用度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂品质进行“深度剖析”。由于我国为仿制药大国，故“如何确立参比制剂”和“如何客观认知参比制剂品质”成为现今热门话题，本文就此做出论述。一、原研制剂与参比制剂的关系基于人们对生物利用度的认知，故开发仿制制剂时必须以原研制剂为“参比”，即以参比制剂为“圆心”，仿制制剂以约±20~25%生物利用度差异位于其周围，即便是进行了处方调整等变更，亦应遵循此原则。为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙皮书（Orange book）》，即参比制剂目录。其中绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非以下几种情形： 1. 原研制剂由于某种原因已停产，官方只好从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通常以原研企业授权某家仿制药企为依据，即通常所说的“授权仿制药”。 2. 仿制药企开发出与原研制剂不同的规格或剂型。此时政府审评部们一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。 3. 某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异，但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致，该情形在缓控释制剂中较为常见（这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因）。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比