FDA工艺验证指南(中文)

FDA工艺验证指南

指引

在 ROCESS 确认的一般原则上

准备被: 对于药物是中央的和生物的和

对于装置和放射线学的健康是中央的

食物药品管制局

维护被: 制造业和产品质量的区分 (HFN-320)

服从的办公室

对于药物是中央的和生物的

食物药品管制局

5600 渔人小路

Rockville, 马里兰 20857

程序确认 1987 年五月的一般原则

程序确认的一般原则

1 目的

食品药物管理局考虑是人类的准备和动物的程序确认的可接受元素的这一个指引大纲一般的原则下药产品和医学的装置。

2. 范围

这一个指引在第 10.90 节 (21 CFR 10.90) 之下被发行和适用于药学的和医学装置的产品。它不是合法的需求的一般适用性说原则而且练习但是对食品药物管理局是可接受的。一个人可能以保证仰赖这一个指引对食品药物管理局的它的可接受, 或可能依照不同的程序。当不同的程序被用的时候, 一个人可能, 但是不被需要到, 预先和食品药物管理局讨论物质在稍后可能决定是无法接受的活动上避免钱的开支和努力。简而言之, 这一本指引目录对于药物产品和医学的装置程序确认对食品药物管理局是可接受的原则和练习; 它不列出原则和练习在所有的例证必须用来遵从法律。

这一个指引可能被修正时常。感兴趣的人被邀请委托在这一份文件和任何的后来校订方面的意见。书面的意见应该交付给诉讼案件一览表管理部门

(HFA-305) ，食物药品管制局，房间 4-62,5600 渔人小路， Rockville ，马里兰20857 。被一般承认的意见可能在 9\ a.m. 和 4\ p.m. 之间的那一个办公室被调查,星期一整个星期五。

3. 介绍

程序确认是练习规则的现在好制造业的一个需求为完成的药学,21 CFR 部份210 和 211, 和好制造业的练习为医学的装置规则,21 CFR 部份 820, 因此, 适用于 pharamaceuticals 和医学的装置产品。

一些公司已经在什么食品药物管理局期待公司之上为特定的指导问食品药物管理局做保证符合程序确认的需求作法。这一个指引讨论程序确认被如确认计画的可接受部份的食品药物管理局考虑的元素和观念。在这一份文件被呈现的确认的成份不被想要到是所有的-包含在内的。食品药物管理局因为医学产品(药物产品和医学的装置) 的棒多样性认识程序和生产设备, 在一份文件可适用的所有的特定确认元素说是不可能的。然而, 一些宽广的观念已经能成功地在确认一个制造业的程序方面使用如一个引导者的一般的适用性。虽然程序确认的特别需求依照如医学产品的性质的因素将会改变 (举例来说, 不毛的相对非不毛的) 和程序的复杂, 在这一份文件被陈述的宽广的观念有一般的适用性而且提供建筑包罗万象的方式处理确认可接受的架构。

定义

安装资格 - 建立处理设备和补助的系统的信心一致地能够在确定的极限和

宽容里面操作。

处理表现资格 - 建立信心程序是有效的和可再生的。

产品表现资格 -建立被一个指定程序生产的完成的产品为功能性和安全符合所有的释放需求的信心完成的适当测试。

预期的确认 - 确认在分配之前引导了或一种新的产品, 或产品在一个被校

订的制造业的程序,校订可能影响产品的特性之下制造了。

回顾的确认 - 给已经在分配的一种产品的程序确认基于了累积的生产，测试和控制数据。

建立确认的证明了提供一个保证，一个特定的程序将会一致地生产遇见它的前坚决的规格的一种产品的高程度的证据和质量归于。

确认记录 - 一个书面的计划说确认将会如何被引导, 在什么组成可接受的测验结

果之上包括测试叁数，产品特性，生产设备和决定点。

最坏的情形 - 一系列情况包含上面的和比较低的处理极限和环境, 在操作程序的标准里面包括那些, 这造成程序的最好的机会或者产品失败当与理想的情况相较了。如此的情况不必然地引诱产品或者处理失败。

4. 一般的观念

产品质量的保证从小心的注意到包括质量的选择部份和材料, 适当的产品和程序设计，程序的控制的一些因素被源自, 和在-程序和结束-产品的测试。由于今天的医学产品的复杂, 常式结束-尝试的产品独自地时常不足以为一些理由保证产品质量。一些结束-产品的测试已经限制敏感。1 在一些情形，破坏力测试会是表示所必要者那制造业程序是适当的，而且在其他的情形中结束-产品的测试不揭露可能在可能在安全和效力上挤入的产品中发生的所有的变化.2

质量保证的基本原则有如他们的目标适合他们的有意使用的文章的生产。这些

1 举例来说, USP XXI 州: "应用不毛测试到从一个消毒负荷被选择的不连续单位的指定比例的没有抽取样品计划能够以完全的保证示范所有的没受过考验的单位是事实上不毛的 ."

2 为例, 在一次视觉的检验没有发现造成了婴儿使热的人的失败的有缺陷的结构焊接处的一个例证中。缺点可以藉由使用只已经被发现破坏力测试或贵的测试设备。

原则可能依下列各项被陈述:

(1) 质量，安全和效力一定进入产品之内被设计而且建造;

(2) 质量不能够被进入完成的产品之内检查或测试;

(3) 而且 (3) 制造业程序的每个步骤一定被控制取可能性最大值完成的产品遇见所有的质量和设计规格。程序确认是一支钥匙元素在保证的这些质量保证目标被符合。

它是完成的小心设计和一个制造业者能建立一个信心的高程度来自连续的运气的所有的被制造的单位将会是的程序和程序控制的确认可接受的。成功地确认一个程序可能减少依赖在强烈的之上在-程序和完成的产品测试。

它应该被注意大多数的所有情形的那, 结束-产品的测试作傻事; 也就是, 确认和结束-产品的测试不是互斥的。

食品药物管理局依下列各项定义程序确认:

程序确认正在建立证明提供一个保证，一个特定的程序将会一致地生产遇见它的前坚决的规格和质量特性的一种产品的高程度的证据。

很重要的是，制造业者准备叙述要引导的程序 (和测试) 和数据被收集的一个书面的确认记录。目的为哪些数据被收集一定很清楚,数据一定反映事实和小心地

而且正确地被收集。记录应该叙述一被跑向的统计实验程序的充份数字示范重制度而且提供在连续的奔跑之中的对易变的正确衡量。对于这些奔跑的测试情况应该包含上面的和比较低的处理极限和环境, 在操作程序的标准里面包括那些, 姿势程序的最好的机会或产品失败与理想的情况相较了; 如此的情况已经广泛地变得知道当做 " 最坏的情形 " 情况。 (他们有时被称为 " 大多数的适当挑战 " 情况.) 确认文件应该包括材料的适合和表现的证据和设备和系统的可信度。

主要程序变数应该被检测而且证明。数据的分析从监听收集了将会为个别的奔跑建立程序叁数的易变和将会建立是否设备和程序控制适当保证产品规格被遇见。

完成的产品和在-程序测试数据可能是程序确认的价值, 特别地在质量归于

的那些情形和易变可能是不迟疑地测量的地方中。在完成的 (或在-程序) 测试不能够足够地测量特定的属性的地方, 程序确认应该主要地起源于

被用于生产的每个系统的资格和从各种不同系统的交互作用的考虑。

V。 CGMP 规则为完成的药学的

在上将和特性期限中，程序确认被需要, 被现在好制造业练习规则为完成的药学,21 CFR 部份 210 和 211. 例子如此的需求对于信息的目的在下面被列出, 而且不是所有的-包含。在内的

程序确认的需求在 section\211.100 中是往前大体上组期限 -- 书面的程序; 偏离 -- 哪一个说, 部份地 :

"为生产将有书面的程序，而且程序控制设计保证药物产品有他们意味着的身份，力量，质量和纯净或者被表现持有 ."

CGMP 规则的一些区段以比较特定的角度说确认需求。来自一些区段的摘录是:

第 211.110 节, 抽取样品和测试在-程序材料和药物产品。

(一) "....控制程序将被建立检测输出而且使可能负责引起特性的易变的那些制造业的程序的表现有效在-程序材料和药物产品."(强调补述) 第 211.113 节， Microbiological 污染的控制。

(b) "适当的书面程序,设计阻止药物产品的 microbiological 污染跟besterile 意味着, 将被建立而且跟随。如此的 proceduresshall 包括任何消毒程序的确认。"(强调补述)

6. 为医学的装置 GMP 规则

程序确认被医学装置 GMP 规则需要,21 CFR 部份\820. 第 820.5 节需要

每一完成的装置制造业者:

".。。准备而且实现对被制造的特定的装置很适当的一个质量保证计画。。。"

第 820.3 节 (n) 定义质量保证当做:

".。。查证所需的所有活动对程序的质量的信心过去一直制造一个完成的装置。"

当适用于一种特性处理, 程序确认是在建立信心一个程序将会一致地生产遇见被设计的质量特性的一种产品方面一种必要的元素。

通常决定了的程序确认的需求被包含在 section\820.100:

"书面的制造规格而且处理程序将被建立,实现, 而且控制保证装置遵照它最初设计或者任何的方面经核准改变设计 ."

确认在程序程序的建立和落实方面是一种必要的元素, 连同在决定控制被需要为了要跟规格保证顺应什么程序方面。

第 820.100 节 (一)(1) 州:

".。。控制措施将被建立保证设计基础为装置, 成份和包装正确地被转变为经核准规格。"

确认是必要的控制为保证的给装置和制造业程序的规格适当生产将会遵照approveddesign 特性的一个装置。

7. 初步行动考虑

当设计的时候，一个制造业者应该评估影响产品质量的所有的因素和事业程序确认学习。这些因素可能非常地在不同的产品和制造业的技术之中改变和举例来说可以包括成份规格, 空气和水处理系统,环境的控制，设备功能和程序控制操作。没有独身者接近处理确认将会在所有的情况很适当的和完全; 然而，下列的质量活动应该在大多数的情形被接手。

在研究和发展 (R&D) 状态期间，被需要的产品应该小心地根据它的特性被定义, 像是实际的，化学的，和电的和表现特性。3 为描述和产品的控制将产品特性翻译成规格如一种基础是重要的。

变化的文件在发展期间制造了提供稍后能用来精确地找见对将来的问题解决办法的可描绘。

产品的结束使用应该是产品 (和成份) 特性和规格的发展的一个决定因素。在安全和效力上挤入的产品的所有相关方面应该被考虑。这些方面

举例来说，在一个被压缩的平板情况，身体检查特性会包括大小，重量，坚硬 , 和没有缺点,像是加帽于而且分离。化学的特性会包括数量的形成/效力; 表

现特性可能包括 bioavailability 。 (被瓦解和分解反映) 在血装管的情况，身体检查属性会包括内在的和外部的直径，长度和颜色。化学的特性会包括原料形成。机械的财产会包括坚硬和可拉长的力量; 表现特性会包括

生物适应性和耐久性。

包括表现，可信度和安定。可接受的范围或极限应该被建立让每个特性建立可允许的变化。4 这些范围应该以不迟疑可测量的角度被表达。

接受规格的有效性应该在开始的发展和生产状态期间被查证过测试和产品对一种健全的科学基础的挑战。

一经一件规格被示范如可接受的它很重要规格的任何变化符合证明的变化被做控制程序。

8. 程序确认的元素

A. 预期的确认

在一种完全新的产品被一个公司介绍之前，预期的确认包括应该被做的那些考虑或者当有在可能影响产品的特性, 像是同样和身份的制造业的程序方面的改变。下列各项被考虑如预期确认的主要成份。

4 举例来说, 为了要保证口头，眼药或 parenteral 解决有可接受的 pH, 只有当如果它已经被显示在狭窄的确定范围里面有 pH ，一件规格可能被哪一个很多被释放建立。对于一个装置，给心律调整器领引的电抵抗的一件规格会被建立，以便只有当如果抵抗在指定的范围里面，领引会是可接受的。

1. 设备和程序

设备和程序 (es) 应该被设计及[或] 选择，以便产品规格一致地被达成。这应该与举例来说和保证的一种质量产品有关工程设计，生产操作和质量保证人员的所有适当的团体的分享一起做。

一。设备: 安装资格安装资格研究建立信心，程序设备和补助的系统一致地能够在确定的极限里面操作和

宽容。在程序设备之后被设计或者选择, 它应该被评估而且测试查证那

它藉着程序能够在必需的操作极限里面满意地操作。5 这状态

确认包括设备设计的考试; 口径测定，维护和调整需求的决心; 而且识别可以影响程序和产品的紧要关头的设备特征。从这些研究被获得的数据应该用来建立写包含的设备口径测定，维护，监听和控制的程序。

5 可能被测量的设备表现特性的例子注入成型机器包括温度而且强迫, 速度的同样为混合器，温度，速度和压力为包装机器 , 和温度和消毒室的压力。

在估定一个给定设备的适合方面，独自地信赖通常是不够的在那之上

设备供应者的表现, 或在经验之上在产生一些其他的产品方面。6 健全的理论上的和实际的工程原则和考虑在评估中是一个第一个步骤。

很重要的是，设备资格模拟真实的生产情况, 包括那些 " 最坏的情形 " 是哪一个情形。

6 估定设备适合的重要基于 , 它将会如何用来达到需要产品属性在用来生产净化水， USP 的 deionizers 的情况被举例。在一情况，一个公司用了如此的水作，在它的有意使用看得到的地方，应该已经没有该反对的微生物的谈论的药物产品解决。然而，产品被发现被一个使生病的微生物污染。问题的明显因素是估定来自一个 microbiological 立场的 deionizer 的表现的失败。它是清楚地肯定公平的 deionizers 倾向于微生物的形成--尤其如果流程率是低的，而且 deionizers 在适当的间隔没被再休整而且消毒。因此，这些因素应该要被考虑的。在这情况,然而，公司仰赖设备本身的表现了, 即 " 再袭击 " 指示器, 向再生的时间和清洁作信号。考虑被需要的产品特性,公司应该要决定以前使用测试为基础的对如此的程序需要的,考虑如时间的长度的因素设备可以生产除去离子除去离子树脂的可接受质量，流程率，温度，生的肉水质的水，使用的频率和表面区域。

测试和挑战应该被重复一个时代的充份数字保证可靠的和意义深长的结果。所有的接受标准一定在测试或挑战期间被见面。如果任何的测试或挑战表示设备在它的规格里面不运行,评估应该被运行识别失败的因素。订正应该被做和另外的运行测试奔跑, 当做需要, 查证设备在规格里面运行。设备的被观察的易变在和之间在奔跑里面能为决定为程序的后来表现资格研究被选择的试验的总数被当作一种基础使用.7

一旦设备结构和表现特性被建立而且取得资格, 他们应该

被证明。安装资格应该为设备的每块包括相关维护程序，修理部份目录和口径测定方法的检讨。目的将保证所有的修理能被运行在如此的一方法以致于将不影响那

7 举例来说, 给医学装置的工业乙烯氧化物消毒的 AAMI 指引核准 1981 年十二月 2 日，州: "表现资格应该包括 3 的最小量成功又计划了的资格奔跑, 在哪些所有的接受标准被符合......(5.3.1.2.)

材料的特性在修理之后处理了。在附加, 特别的后修理清洁和口径测定中

需求应该被发展避免不注意的产品一非使一致产品。在资格期间计划状态能在可以带领错误替换部份使用的紧急的修理期间避免混乱。

b。程序: 表现资格的目的将提供严厉的测试示范效力和程序的重制度的表现资格。在进入表现资格确认的状态方面, 一般了解程序规格已经被建立和本质上证明可接受的完成实验室或者其他的试验方法而且设备已经被判断可接受的根据适当

的安装研究。

每个程序应该与充份的特征一起定义而且描述，以便职员了解什么被需要。

为了要影响 , 可能改变的程序的些许部分重要的产品质量应该被挑战.8

在挑战一个程序估定它的适当方面，它很重要挑战情况模拟将会在真实的生产期间被遇到的那些,包括 " 最坏的情形 " 为条件。挑战应该够重复的保证结果是意义深长的和一致的时代。

8 举例来说，在电渡可深植心律调整器的金属制情形，重要的程序行走定义,描述，而且挑战包括现在密度的建立和控制和对于电解物的保证适当作文温度价值和为金属的保证清洁是镀金的。在无菌充填物的 parenteral 解决的生产中，重要的无菌充填物程序行走定义，而且挑战应该包括消毒和容器/终止的 depyrogenation ，解决的消毒,填充设备和产品连络表面 , 和充填物和容器的结束。

每个特定的制造业的程序应该适当地被取得资格而且有效。在被感觉是没有适当的挑战的产品，程序和设备之间的类似的东西之上信赖方面有一种固有的危险.9

c。产品: 为这一个指引的目的的表现资格, 产品表现资格活动只有适用于医学的装置。这些步骤应该被看如前生产质量保证活动。

9举例来说，在被压缩平板的生产中，一个公司可能以错误的假定从使成粒状混合的人的一个类型转换为另外一两者的类型有相似的表现特性, 和, 因此，混合的使成粒状乘，而且程序需要没被改变。然而，如果混合的人是实质上不同的,和作为早先的混合人的程序的新混合的人的使用可能用贫穷的满足同样造成一个使成粒状。这, 依次 , 可能导致平板已经重要地不一致效力。如果质量保证制度首先发现设备变化,向混合的人表现挑战,使程序的再确认陷入，而且入会充用变化，这一种情形可能被避免。在这一个例子中, 再确认包含新人的安装资格设备和程序的表现资格在新的混合人中为使用想要了。

在达成结论一个程序已经成功地被有效之前，必需的是示范指定的程序没有不利地影响完成的产品。哪里可能的, 产品表现资格测试应该在模拟真实的使用的情况之下包括表现测试。产品表现资格测试应该被引导使用从相同类型的生产设备, 方法被制造的产品和将会作为例行的生产的程序。以别的方式，合格的产品生产单位不可能是代表性的和不能够被用当制造业的程序将会生产的证据遇见前坚决的规格和质量的一种产品归于。

10 举例来说，一个心瓣的制造业者受到了诉苦，活瓣-支持的结构是在使用之下破碎。制造业者的调查显示，所有的材料和空间的规格已经被遇见但是在支援wireform 的活瓣上的产生显微镜的擦伤生产机制程序。这些擦伤引起了金属制的

疲累和后来的破碎。在模拟的使用情况之下的生产单位的包罗万象疲累测试可能发现程序缺乏。

在另外的一个例子中，因为诉苦，针被阻碍，一个制造业者取消了胰岛素注射器。调查显示了针被在制造业期间被雇用如润滑物的矽树脂油阻碍了。调查更进一步显示了方法过去一直吸取矽树脂油只有部份有效。虽然注射器的视觉检验似乎支援，清洁方法是有效又真实的使用以别的方式证明。

在真实的生产单位通过 sucessfully 产品表现资格之后,正式的技术上的检

讨应该被引导而且应该包括:

经核准产品规格和那真实的合格产品的比较。

测试方法的有效性的决心过去一直决定符合经核准规格的作法。

规格的适当的决心改变控制计画。

2. 系统保证需要再确认，每当有在包装，形成，设备方面的改变的适当地应该有一个质量保证制度的及时的再确认 , 或可以在产品效力上挤入的程序或者产品特性, 和每当有在产品特性方面的改变。此外，当一个变化在原料供应者被做的时候，制造业者应该在原料特性中考虑敏感又可能不利的不同。在原料的不利不同的决心指出需要使程序再有效。

发现应该开始再确认的变化类型的一个方法是测试的使用和能够测量可能改变的特性的分析的方法。如此的测试和方法通常产生超越只途径/不及格基础的特性结果, 藉此发现产品里面的变化和程序规格而且允许一个程序是否是滑倒的决心失去控制。

质量保证程序应该在哪再确认被需要之下建立环境。这些可能以在开始的确认挑战研究期间被观察的设备，程序和产品表现为基础。指定有职责检讨产品，程序, 设备和人员变化决定的个体是令人想要的如果而且当再确认被保证的时候。

再确认的范围将会仰赖变化的性质和他们如何在先前已经被有效的生产的不

同方面之上挤入。因为一个给定的环境已经改变，所以从头只使一个程序再有效可能不是必需的。然而, 它很重要到小心地

估定变化的性质决定潜在的涟波效果和该什么需要被考虑如再确认的部份。

3. 它是必要的确认计画被证明而且文件适当地被维护的文件。在例行的制造业的赞成和使用的程序的释放应该以所有的确认文件的检讨为基础, 包括来自设备资格的数据, 程序

表现资格 , 和产品/包裹尝试确定程序的兼容性。

对于例行的生产，足够地记录程序细节 (举例来说, 时间，温度, 设备二手的) 和记录已经发生的任何的变化是重要的。关于一个特定的制造业的运气，一个维护记录在表演的失败调查可能是有用的。确认数据 (连同特定的测试数据一起) 也可能在产品或设备特性中决定预期的不一致。

一些情形的 B. 回顾的程序确认一种产品没有充份的 premarket 程序确认可能已经上市。在这些情况，使可能有效是可能的,在一些尺寸,在产品上的累积测试数据的考试的程序的适当和制造业程序的记录用。

回顾的确认也能有用为新的产品增加开始的 premarket 预期的确认或改变程序。在如此的情况，初步的预期确认应该要充份保证产品行销的。如另外的数据在生产运气上被聚集,如此的数据能用来建立对 process.Conversely 的适当的信心,如此的数据可能指出对程序的倾斜信心和对纠正的变化同量的需要。

只有当如果方法和结果足够特定，测试数据可能是有用的。如果测验结果只根据途径/不及格被表达，关于预期的确认，根据对规格的运气顺应的运气独自地估定程序可能是不够的。特性产生, 另一方面, 以统计上来看能被分析和决心能是用在数据的不一致能被期望的做成。维持举例来说描述程序的操作特性时间，温度，湿气和设备设定的记录是重要的。11 每当测试数据用来跟规格示范顺应, 它很重要测试方法学有资格保证测验结果是客观的

而且正确的。

11 举例来说，灭菌者时间和在被发现是正确的和精确的记录的设备上被收集的温度数据可以建立程序叁数已经被可靠递送到先前处理的负荷。设备的回顾资格可能被运行示范，被记录的数据表现了情况在室各处是统一的而且产品装载结构,人员练习，起始温度和其他的变数已经被足够在较早的奔跑期间被控制。

9. 产品测试的可接受

在一些情形，一种药物产品或医学的装置可能被个别地或以以前的方式制造。预期的或回顾确认的观念当它有关，那些情形可能已经限制适用性，而且在制造业和集会程序期间获得的数据可能连同尝试示范立即的奔跑产生了遇见它的全部规格和质量特性的一种完成的产品的产品被用。数据和产品测试的如此评估会被期望比较多的信任会在预期的确认上被放置的平常情形更广泛很多。