多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展_周爱萍

综述

多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展

周爱萍　孙　燕

中国协和医科大学　中国医学科学院　肿瘤医院内科,北京100021

●

摘要　索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制

VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。

关键词　靶向治疗　索拉非尼

中图分类号　R730.54 文献标识码　A

R ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targeted

anti-tu m or agent

Zhou A iping Sun Yan

D epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i na

Abstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia .

K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enib

Oncol P r og ,2006,4(6)

索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究

和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用

综述于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批

准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗

的重大进展。本文介绍了索拉非尼的最近研究进

展,并对临床研究和应用前景加以论证。

1　药物结构和理化性质

索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4

-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-

-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子

量464.8g/m o l。临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸

盐。甲苯磺酸索拉非尼盐的分子式:C21H16

C1F3N4O3*C7H8O3S,分子量637.0g/m

ol,分子结

构式如下:

甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之

间的固体。热稳定性良好,不吸水。在水溶液中溶

解度低,在强酸性条件下溶解度稍增加,略溶于酒

精,溶于聚乙烯甘油400。

2　作用机制和临床前研究

索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先

导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。

索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有

强效的抑制作用,能抑制c-RAF和b-RAF的丝

氨酸/苏氨酸激酶活性。索拉非尼还能抑制人VEG-

FR-2、小鼠VE GFR-2、VE GFR-3、PDGFR-

β、FLT3和c-K I T的酪氨酸激酶活性。索拉非尼

的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实

现的[1]。

RAF是促进细胞生长的信号传导通路中的一个

重要激酶。大多数生长因子,包括EGFR、PDGF、

c-K I T和FLT3,与细胞膜表面的受体结合后首先

激活RAS,RAS可进一步激活RAF M/E K/E RK信

号传导通路,被激活后的ERK最终转移到细胞核

内发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。生长

因子受体酪氨酸激酶活性增加、RAS基因突变或过

度表达、RAS下游信号通路蛋白如b-RAF突变都

可导致RAS/RAF M/EK/E RK信号通路的过度激活,

从而导致细胞的过度增殖。人类多种肿瘤的发生和

发展与这一信号通路的异常相关。例如,90%的胰

腺癌、50%的结肠癌和30%的肺癌有RAS基因突

变,而60%的黑色素瘤有b-RAF基因突变。索拉

非尼通过抑制RAF的活性而抑制了RAS/R AF/

MEK/E RK信号传导通路,因此能直接抑制肿瘤细

胞的生长。此外,FLT3和C-K I T与肿瘤细胞的演

进和增殖密切相关,索拉非尼对这两种受体酪氨酸

激酶活性的抑制从而对肿瘤细胞的增殖产生了直接

的抑制作用。

另一方面,肿瘤的生长依赖于新生血管的形

成,VEGF和PDGF是最重要的促进血管形成的调

节因子。索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性

有抑制作用,因而可以阻断肿瘤新生血管的形成和

切断肿瘤细胞的营养供应,间接地抑制肿瘤细胞的

生长。

索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模

型显示了广泛的抗肿瘤活性,包括结肠癌、非小细

胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢

癌和小鼠肾细胞癌模型、RE NC A模型。给药5天

后用特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体进行免

疫组化检测或W est o n blo t,受试肿瘤模型内的

RAF M/EK/ERK通路即受到了抑制,此外,通过测

定细胞CD31的表达情况,证明索拉非尼显著抑制

了肿瘤新生血管的生成。

对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型,索拉非尼

的剂量为7.5～90m g/(kg d),显示了很强的抗

肿瘤活性,肿瘤的生长抑制率30%～80%。在DLD

-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中,索拉非

尼中止治疗后肿瘤恢复生长,但继续给药肿瘤生长

仍然能得到抑制。

在临床前动物试验中,索拉非尼与紫杉醇、伊

立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗

肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加。与阿霉素

联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低

剂量。

3　Ⅰ期临床研究

3.1　药代动力学研究

Ⅰ期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日两次口服连续给药的药代动力学。索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%,平均终末消除半衰期为24～48小时,高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。单剂400m g给药后的平均最大浓度为1.67～2.13m g/L,中位达峰时间为4～8小时; 400m g每日两次给药7天后达血药稳态浓度,稳态血药峰浓度为7.7m g/L。索拉非尼与血浆蛋白结合率达99.5%。索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢,分别由CYP-3A4和UGT1A9催化。索拉非尼的代谢产物有多个,包括5个氧化产物和2个糖苷化物。在达稳态浓度后,血循环中索拉非尼主要以原形存在,占70%～85%,代谢产物M2占16.7%,M4占1%,M7占0.5%。索拉非尼在不同病人间的药代动力学有显著差异,不能用年龄、性别、体重来解释。但尽管如此,在给定的剂量条件下,索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。Child Pugh A和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。索拉非尼主要经粪便排泄占77%,尿液排泄占19%,其中粪便排出物中原药占给药剂量的50.7%[2]。

临床研究表明,索拉非尼与健择和奥沙利铂联合应用时不增加各自的暴露,但与阿霉素联合时,可使后者的AUC和峰浓度分别增加21%和34%,与CPT-11联合时,使后者的活性代谢产物SN38的暴露增加67%～120%。

3.2　最大耐受剂量和剂量限制性毒性

4个Ⅰ期临床试验中,考察了索拉非尼100～800m g每日两次的耐受性。结果发现,索拉非尼剂量为400m g或低于400m g每日两次时,耐受性良好。当剂量达到600mg和800m g每日两次时,皮肤和胃肠道毒性明显增加。800m g每日两次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏,600m g每日两次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。大多数接受600～800 m g每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400m g。因此,索拉非尼口服的最大耐受剂量为400m g,每日两次。

3.3　药代动力学和安全性

当剂量超过400m g每日两次时,AUC的增加与剂量增加不成比例。在给定剂量条件下,尽管不同病人之间的系统暴露量有很大差异,但稳态AUC 水平和安全性之间无任何关联性。

4　在肾细胞癌中的临床研究

4.1　单药

在一项随机非连续性的Ⅱ临床试验初步观察到,索拉非尼治疗肾细胞癌有显著的疗效[3]。该研究中202例晚期肾细胞癌先接受了12周的索拉非尼诱导治疗,剂量为400mg每日两次。65例肿瘤稳定者(缩小或增大均未超过25%)再接受随机分组,其中32例继续接受索拉非尼,33例接受安慰剂治疗。另外79例肿瘤缩小≥25%的患者继续服用索拉非尼, 58例肿瘤进展(增大≥25%)者退出研究。研究的终点观察指标为考察这65例患者在随机分组后在第12周时疾病无进展生存的比例。结果显示,在随机分组后的第12周,索拉非尼组和安慰剂组疾病无进展患者的比例分别为50%和18%(P=0.0087)。索拉非尼治疗组的疾病无进展生存期为163天,而安慰剂组只有41天,P=0.0001。索拉非尼较安慰剂组显著延长了无进展生存期。

这一结果在随后的随机对照的大规模Ⅲ期临床试验中得到了进一步的证实。在Ⅲ期临床试验中, 903例M o tzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌,以1∶1随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例分入安慰剂组。中期分析时已发生222例死亡事件,结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例CR,另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8个月和2.8个月,P<0.00001。并且,索拉非尼较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁, M o tze r评分中或低度,既往用过或未用过I L-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。鉴于这一结果显示索拉非尼组的无进展生存期显著优

于安慰剂组,故中期分析后允许安慰剂组进展的病人转换接受索拉非尼治疗。最新的分析结果表明,虽然在中期分析后安慰剂组进展的病人转换接受了索拉非尼的治疗,但索拉非尼组的总生存期仍明显优于安慰剂组(19.3vs15.9个月,P=0.015)[10]。

美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。

目前索拉非尼作为一线与I F Nа比较治疗晚期肾细胞癌及可手术肾细胞癌的术后辅助的研究正在进行之中。

4.2　与I F Nа联合

初步临床研究结果表明,索拉非尼联合现有的免疫细胞因子治疗转移性肾细胞癌可望增加疗效。Ryan等报告索拉非尼(400m g每日两次)联合I F Nа(1000万U,每周3次,)一线治疗58例转移性肾细胞癌,总有效率为19%,其中CR为2%[11]。

5　在其他肿瘤中的临床研究

临床研究的初步结果表明,索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌等实体瘤均有一定的抗肿瘤作用。一项肝癌的Ⅱ期临床试验中,137例患者接受了索拉非尼治疗,结果7例患者获得PR, 5例MR,总生存期280天,中位无进展生存期123天。黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验初步结果也令人鼓舞。

F l a hert y等报告35例转移性黑色素瘤患者接受了剂量递增的索拉非尼联合卡铂和紫杉醇治疗,索拉非尼的剂量分别为100m g,200m g,400m g,每日两次。按RECEI ST标准,11例获得了PR,有效率31.4%[4]。Am ar avadi等报告索拉非尼联合te m ozo lo-m ide治疗58例转移性晚期黑色素瘤,无脑转移者有效率24%,有脑转移者有效率为20%[12]。

在一项Ⅰ期剂量递增的索拉非尼联合阿霉素治疗晚期实体瘤的临床研究中,观察到1例胸膜间皮瘤获得PR[5]。

在一个Ⅰ期临床试验中,考察了索拉非尼联合健择治疗晚期实体肿瘤的安全性和疗效,包括23例胰腺癌。结果2例卵巢癌获得了PR(有效率10.5%),13例(56.5%)胰腺癌评价为稳定。两者的联合耐受性良好[6]。W e lch等报告索拉非尼联合吉西它宾治疗26例转移性或难治性性卵巢癌,1例肿瘤缩小达PR,5例C A125下降达PR[13]。

在索拉非尼联合奥沙利铂的Ⅰ期临床研究中,观察到2例胃癌患者获得了PR[7]。

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期临床试验正在进行之中,与化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验也即将开始。

6　不良反应

索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲下降[8]。

皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应,是导致减量或中断治疗的常见原因。高血压常为轻到中度,用常规降压药物即可控制。因此在索拉非尼治疗初期应监测血压。索拉非尼对淋巴系统有轻度的抑制作用,可导致淋巴细胞减少。索拉非尼治疗过程中可出现低磷血症,但一般不严重,也不伴有低磷血症引起的相关临床症状。已进行的临床试验中索拉非尼没有明显增加血栓形成和缺血性疾病的风险。

Ⅲ期随机临床试验中索拉非尼和安慰剂组常见的不良反应包括:腹泻(38%vs9%)、皮疹/脱屑(28%vs9%),脱屑(7%vs2%)、疲乏(37%vs 28%)、手足综合征(19%vs3%)、高血压(17% vs2%)、恶心和食欲不振(14.1%vs10.7%),感觉神经病变(10.2%vs3.6%),脱发(22.09%vs 3.1%),瘙痒(16.9%vs4.4%),低磷血症(13% vs3%),脂肪酶升高(12%vs7%),白细胞减少(3%vs1%),淋巴细胞减少(13%vs7%),中性粒细胞减少(5%vs2%)。索拉非尼组1%的患者出现CTCAEⅢ或Ⅳ级淀粉酶升高,安慰剂组为3%。索拉非尼组有2例发生胰腺炎(CTCAE4级),而安慰剂组1例发生(CTCAEⅡ级)。

Str umber g等比较了4个剂量递增的Ⅰ期临床试验中不良反应与疗效之间的关系。共179例经过多程治疗的晚期实体瘤患者接受了索拉非尼100～800mg每日两次治疗。其中12%的病人病情稳定6个月以上, 6%的病人稳定≥12个月。在推荐的400mg每日两次剂量组,出现皮疹和腹泻毒性≥Ⅱ度的病人肿瘤稳定时间明显长于<Ⅱ度者。但在其他的剂量组未观察到上述相关性[9]。

7　小结和展望

肿瘤发生发展过程中有很多基因和激酶参与。靶向治疗已经成为当前最热门的研究领域之一。如上所述,索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用,是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药。索拉非尼在临床的成功应用为肿瘤的生物靶向治疗翻开了新的篇章。从作用机制和临床研究结果看,索拉非尼与化疗药物不同,其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长,而非细胞毒效应。中医向来有“同病异治”和“异病同治”的原则,只要有共同的病理生理机制,都可以用同一治则调理。因此,索拉非尼具有潜在广谱的抗肿瘤作用,目前的临床研究结果已证实索拉非尼对晚期肾细胞癌的二线治疗有明显延长TTP的作用,但其作为一线治疗和术后辅助治疗的疗效有待进一步的研究。索拉非尼对其他肿瘤的疗效还需要观察;如何进一步提高这类药物的疗效(如与化疗药物联合)无疑也是目前临床试验正在研究的问题。

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