药物化学实验讲义教材
实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成
一、目的要求
1. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。
2. 掌握酯化反应的原理及基本操作。
3. 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。
4. 了解阿司匹林中杂质的来源及鉴别方法。
二、实验原理
早在1875年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道的刺激性较大。1898年德国Bayer 公司的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低，临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。
阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135~140°C ，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：
OH
COOH
OAc
COOH
Ac 2
O
85°C-95°
C
HOAc
三、实验方法
（一）化学试剂规格及用量
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 药用 10g 0.075 1 醋酐 CP 25mL 0.25 3.3 蒸馏水 适量 乙酸乙酯 CP 10-15mL 浓硫酸
CP
25滴
（二）实验操作
1. 酯化反应
于100mL的三口瓶中，放入水杨酸10.0 g，醋酐25.0 mL，然后用滴管加入浓硫酸，磁力搅拌使水杨酸溶解，油浴加热至85-95°C，维持温度10min。然后移去热源，使其冷却至室温。缓慢加入50mL蒸馏水以破环过量的醋酐，然后将其缓慢地倒入200mL蒸馏水中，并将该溶液放入冰浴中冷却。待冷却充分后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。
2. 纯化处理
阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液125 mL，搅拌到没有二氧化碳气体放出为止，滤除不溶的固体并用少量水洗涤。另取150 mL烧杯一只，放入浓盐酸17.5 mL和水50 mL，将得到的滤液慢慢地分几次到入烧杯中，边倒边搅拌。阿司匹林从溶液中析出。将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体并用冷水洗涤，抽紧压干固体，得到阿司匹林粗品。
3. 精制
将所得的阿司匹林放入50 mL锥形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯，在蒸气浴上缓缓的加热直至固体溶解，冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品。
（三）水杨酸限量检查
取两支干净试管，分别放入少量的水杨酸和阿司匹林精品。放入1 mL乙醇溶解后，分别在每支试管中加入几滴10%三氯化铁溶液，盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
四、思考题
1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？
2. 通过查阅文献列举出5种制备阿司匹林的催化剂。
3. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？
4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？
5. 药典中规定，成品阿司匹林中要检测水杨酸的量，为什么？本实验中采用什么方法测定水杨酸？原理如何？
实验二 苯乐来 (Benorylate) 的合成
一、目的要求
1. 掌握Schotten-Baumann 酯化反应的原理及基本操作。
2. 熟悉反应中产生有害气体的吸收方法，学习无水操作的技能。
3. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
二、实验原理
由于阿司匹林结构中有游离的羧基（pK a 3.49），在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血，为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能团羧基和邻位酚羟基进行结构修饰。扑炎痛为一种新型的解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛的功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178°C ，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：
O O
O O
H
N
O
COOH OCOCH 3
HO
NHCOCH
SOCl 2
COCl OCOCH 3
SO NaOH 2NaO
NHCOCH 3
COCl OCOCH 3
HO
NHCOCH 3
DMF
三、 实验方法
（一）化学试剂规格及用量
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
阿司匹林药用9g 0.05 1
氯化亚砜CP 7mL 0.05 1
二甲基甲酰胺CP 1滴
扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13
氢氧化钠CP 3.3g 0.078 1.55
丙酮AR 6mL
（二）实验操作
1. 乙酰水杨酰氯的制备
在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）的100 mL三口烧瓶中，加入沸石，阿司匹林9g，氯化亚砜7mL，滴加DMF1滴，置油浴上缓慢加热，约在50分钟左右升至75°C，于70-75°C继续搅拌3小时至无气体逸出。反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 mL，混匀密封备用。
2. 苯乐来的制备
另在有装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三口瓶中，加入扑热息痛8.6 g，水50 mL，搅拌并于10-15°C缓慢加入氢氧化钠液18 mL（3.3 g氢氧化钠加入到18 mL水中），降温至8-12°C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20分钟滴毕），调节pH 9-10，于20-25°C搅拌1.5-2小时。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。
3. 精制
取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入10倍量（W/V）95%乙醇重结晶，加热溶解。稍冷，加入活性炭脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热过滤。将滤液转移至烧瓶中，自然冷却，待结晶完全析出后抽滤，压干。计算收率。
（三）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
四、思考题
1. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？应注意哪些事项？
2.苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进
行酯化，而不直接酯化？
3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
实验三 硝苯地平的合成
一、目的要求
1. 通过硝苯地平的合成，进一步掌握二氢吡啶钙离子拮抗剂类药物的结构特 点及药学性质。
2. 学习环合反应的机理、特点及在二氢吡啶钙离子拮抗剂合成中的应用。
二、实验原理
硝苯地平于1969年由德国拜耳公司研制成功，是第一个二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，1975年用于治疗冠心病、心绞痛，并取得了令人满意的疗效，迄今仍是治疗心绞痛的主要药物之一。1980年开始用于治疗高血压以来，也取得了显著疗效，为钙离子拮抗剂作为基本降压药奠定了基础，也为研制新一代钙离子拮抗剂立下了汗马功劳。硝苯地平化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯，结构式如下：
N
H
NO 2
H 3COOC
COOCH 3CH 3
CH 3
本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.171-175℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。合成路线如下：
N H
NO 2
H 3COOC
COOCH 3CH 3
3CHO
CH COCH COOCH NH 4OH
2
三、实验方法
（一）化学试剂规格及用量