肿瘤遗传学

第十六章肿瘤遗传学

复习题

一．名词解释

1.体细胞遗传病

2.肿瘤

3.癌基因

4.肿瘤抑制基因

5.转化

6.染色体不稳定综合征

7.双微体

二．填空题

1.肿瘤形成后，可在生长，也可并其他组织器官，而的

肿瘤恶性程度较高。

2.视网膜母细胞瘤的发生是由次独立而连续的引起的。对遗传

性病例来讲，第一次发生于，第二次则发生在。非遗传性病例的次突变都发生在。

3.所有恶性肿瘤都是的结果。

4.Bloom综合征患者分子遗传学基础是基因的突变，其编码产物是

家族中的一员。

5.肿瘤是起源，但肿瘤生长演进过程中会出现，演变为。

6.在一个恶性肿瘤细胞群体中，占主导地位的克隆称为。该克隆的肿瘤

细胞的染色体数目称为；占非主导地位的克隆称为。由于细胞内外条件变化，和地位可相互转变。

7.1960年Nowell在慢性粒细胞性白血病中发现，它是易位形成，

被约 %的慢性粒细胞性白血病细胞携有，该发现首次证明了一种

与一种之间的恒定关系，故被认为是肿瘤研究的里程碑。

8.神经母细胞瘤细胞的和可见N-myc基因扩增以及号染色

体相关的上皮生长因子受体（EGFR）基因过表达。

9.Wilms瘤细胞中通过微融合导入正常的号染色体可以抑制细胞的肿

瘤特性，因位于该染色体上。

10.人肿瘤DNA可改变培养的鼠细胞系的，使其形成单层后继续层叠生

长。

11.能够使细胞癌变的基因统称为，他们原是正常细胞中的一些基因，是

细胞生长发育所必需的，一旦这些基因在、、及等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。

12.肿瘤发生的遗传学说有、和 .

13.野生型P53蛋白是核内的一种化蛋白质，作为与特定的DNA

结合。一些外界的刺激因子如可引起P53蛋白水平升高，诱导G1

期、和细胞分化。

14.src家族编码的蛋白具有活性。

15.存在于病毒基因组中的癌基因称为，宿主序列中与其具有同源性的基

因称为或。

三、选择题

（一）A型题

1.目前资料显示下列哪种人最易患Bloom综合征

A.南非裔

B.华裔

C.犹太裔

D.意大利裔

E.日本裔

2.在人类肿瘤中，肿瘤细胞有DMS 或HSR的病例占

A.100%

B.50%

C.95%

D.30%

E.80%

3.Bloom综合征患者细胞遗传学特征呈现基因组不稳定，原因在于

A.DNA酶活性异常，导致染色体断裂

B.紫外线过量照射

C.BLM基因突变，不能修复DNA复制过程中出现的各种异常DNA结构

D.长期接触丝裂霉素C等DNA损伤性试剂

E.以上说法均正确

4.下列遗传病哪一种致死性最强

A.Bloom综合征

B.共济失调毛细血管扩张症

C.着色性干皮病

D.血友病

E.苯丙酮尿症

5.两个无关FA个体的培养细胞融合，发现在一种DNA交联剂的各种浓度下，两个细胞均存活；分开培养则两个细胞均停止生长并死亡，以上现象可被用来确定:

A.基因多效性

B.拟表型

C.遗传异质性

D.延迟显性

E.不规则显性

6.在一肿瘤组织中发现85%的肿瘤细胞染色体数为52条，10%的肿瘤细胞染色体数为47条，其余5%为45条，该癌肿的染色体众数为

A.47

B.52

C.45

D.48

E.48.5

7.某种人类肿瘤细胞染色体数为72，称为

A.近三倍体

B.超三倍体

C.超二倍体

D.三倍体

E.亚三倍体

8.与Ph染色体形成的断裂点相关的癌基因是

A.jun

B.src

C.sis

D.myc

E.abl

9.Burkitt 淋巴瘤患者中常见的染色体重排涉及_______基因的异常激活和过量表达

A.erbB

B.c-myc

C.ras

D.src

E.raf

10.人类首次发现的肿瘤抑制基因是

A.P53

B.RB

C.WT1

D.APC

E.DCC

11.下列哪一种不是癌基因产物

A.生长因子类似物

B.跨膜生长因子受体

C.核内转录因子

D.化学致癌物质

E.结合GTP的蛋白质

12.sis家族编码产物的作用是

A.生长因子

B.生长因子受体

C.蛋白酪氨酸激酶

D.结合GTP

E.丝氨酸蛋白激酶

13.能编码具有GTP酶活性的癌基因是

A.myb

B.src

C.sis

D.ras

E.abl

14.目前已知的肿瘤抑制基因或癌基因中，在人类恶性肿瘤中变异率最高的是

A.src

B.myc

C.P53

D.sis

E.Rb

15.首次从病毒中分离到的癌基因是

A.src

B.fos

C.WT1

D.ras

E.Rb

（二）B型题

A.癌

B.肉瘤

C.淋巴瘤

D.白血病

E.遗传性恶性肿瘤

1.约85%的肿瘤是_________

2.约5%的肿瘤是_________

3.约3%的肿瘤是_________

4.约2%的肿瘤是_________

A.15q26

B.9q21

C.9p13

D.13q14

E.11p13

5.Bloom 综合征的编码基因定位在_________

6.Faconi 贫血互补组C基因定位在_________

7.视网膜母细胞瘤基因定位在_________

8.Wilms瘤候选基因定位在_________

A.<10

B.50～100之间

C.>100

D.10～20

E.20～50

9.正常细胞在含有5-溴尿嘧啶的培养基中单一细胞中期分裂相SCEs频数为_________

10.Bloom综合征患者单一细胞中期分裂相SCEs频数为_________

A.erbB

B.raf

C.myc

D.H-ras

E.src

11.GTP结合蛋白_________

12.DNA结合蛋白_________

13.跨膜生长因子受体_________

（三）X型题

1.Bloom综合征患者常见的临床表现包括

A.身材矮小

B.免疫功能缺陷，慢性感染

C.轻度颜面部畸形

D.多在30岁之后发生各种肿瘤和白血病

E.日光敏感性面部红斑

2.体外培养Bloom综合征患者的细胞进行细胞遗传学诊断时，常用的细胞类型是

A.T淋巴细胞

B.B淋巴细胞

C.骨髓细胞

D.中性粒细胞

E.咽上皮细胞

3.共济失调毛细血管扩张症基因（AT）具有下列哪些功能

A.抑制细胞凋亡

B.控制免疫细胞对抗原的反应

C.介导细胞对胰岛素的反应

D.阻止基因重排

E.与DNA损伤修复有关

4.可以在胞核内起作用的细胞癌基因有

A.myb

B.fos

C.sis

D.src

E.abl

5.肿瘤的单克隆起源假说认为

A.同一肿瘤所有细胞都起源于一个前体细胞

B.同一肿瘤所有细胞的基因突变是相同的

C.肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群

D.同一肿瘤所有细胞的染色体异常是相同的

E.不同个体的同一类肿瘤都有相同的基因突变

6.下列有关特异性标记染色体说法正确的是

A.同一肿瘤中所有肿瘤细胞都具有相同的特异性标记染色体

B.特异性标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传

C.特异性标记染色体与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关

D.Ph染色体作为CML的特异性标记染色体，所有CML患者的肿瘤细胞都携带

E.特异性标记染色体的形成是非随机事件

7.染色体数目或结构改变可能导致哪些分子事件发生，使受累细胞克隆瘤性增殖

A.原癌基因转录调节异常

B.肿瘤抑制基因大片段缺失

C.原癌基因扩增

D.原癌基因突变

E.凋亡基因失活

8.对于引起肿瘤的逆转录病毒说法正确的是

A.缺陷型逆转录病毒基因组内部有与野生型病毒基因序列不同的插入部分

B.野生型逆转录病毒基因组可插入到宿主细胞基因组中控制细胞增殖的位点

而诱导肿瘤产生

C.逆转录病毒是RNA病毒，故其基因组不可以整合到宿主细胞的基因组中

D.缺陷型逆转录病毒插入片段编码的蛋白质在宿主细胞中成为肿瘤诱导剂

E.细胞癌基因均可在逆转录病毒基因组中找到与之具有同源性的序列

9.野生型P53基因

A.是癌基因

B.是抑癌基因

C.是细胞癌基因

D.产物能活化P21基因转录

E.一定情况下，产物能启动程序性死亡过程

四.问答题

1.Bloom综合征患者的染色体不稳定性主要表现在哪几个方面？

2.简述细胞原癌基因激活的机理。

3.野生型P53抑癌机制。

4.按癌基因表达物质在细胞信号转导系统中不同的位置，叙述其分类及作用。

5.P53基因功能失活机制。

6.什么是染色体不稳定综合征？举例说明与肿瘤发生的关系。

7.癌基因与抑癌基因如何相互作用而致癌？

8.简述肿瘤发生的多步骤损伤学说。

9.简述肿瘤发生的二次突变学说。

参考答案

一．名词解释：

1.在体细胞内遗传物质突变基础上引起的疾病称为体细胞遗传病。

2.泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。

3.能够使细胞癌变，即体外引起细胞转化、体内诱导肿瘤的基因统称为癌基

因。

4.一类抑制细胞过度生长、繁殖从而遏制肿瘤形成的负调节基因。

5.培养的正常细胞获得肿瘤细胞特性称为转化。

6.人类一些以体细胞染色体断裂为共同表现的综合征，统称为染色体不稳定

综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。

7.染色体区域重复复制形成许多DNA片段脱离染色体主体而独立存在，在DNA

染色后，这些多余的染色体DNA成分形成连在一起的双点样形状称双微体（DMs）。DMs是一对环状、约1Mb长的DNA片段。

二．填空题

1．原位、转移、进入、侵袭到其它部位

2．两、基因突变、突变、生殖细胞、体细胞、两、体细胞

3．基因突变

4．BLM、 RecQ DNA解链酶

5．单克隆、异质性、多克隆

6．肿瘤干系、众数、肿瘤旁系、干系、旁系

7．一条比G组染色体还小的异常染色体、 t(9;22)、 95、染色体畸变、特异性肿瘤、细胞遗传学

8．均质染色区、双微体、 7

9．11、抑癌基因WT1

10．贴壁依赖性

11．癌基因、表达时间、表达部位、表达数量、表达产物

12．单克隆起源假说、体细胞二次突变假说、多步骤遗传损伤学说

13．磷酸化、转录因子、 DNA损伤、应激、阻断、细胞凋亡

14．酪氨酸蛋白激酶

15．病毒癌基因、原癌基因、细胞癌基因

三．选择题：

（一）A型题

1.C

2.C

3.C

4.C

5.C

6.B

7.B

8.E

9.B 10.B 11.D 12.A 13.D 14.C 15.A

（二）B型题

1.A

2.C

3.D

4.B

5.A

6.C

7.D

8.E

9.A 10.B 11.D 12.C 13.A

（三）X型题

1. A、 B、 C、 E

2. A、 B、 C

3. A、 B、 C、 D、 E

4. A、 B

5. A、 C

6. B、 C、 E

7. A、 B、 C、 D、 E 8. A、 B、 D

9. B、 D、 E

四．问答题

1．Bloom综合征患者的染色体不稳定性主要表现在：

1)体外培养的Bloom综合征细胞株的染色体易发生断裂并易形成结构畸变；

体内Bloom综合征细胞如颊黏膜细胞在分裂间期常可见细胞内出现多个微核结构。

2)Bloom综合征细胞的染色体断裂易发生在染色体的同源序列之间，从而出

现频发的姐妹染色单体交换现象。

3)不但在编码序列之间，而且在非编码序列之间也存在Bloom综合征体细胞

的断裂性突变。

4)培养的Bloom综合征细胞中常见四射体结构，尤其常见于短期培养的Bloom

综合征淋巴细胞中。

2.不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为4类：

1)点突变：细胞癌基因中由于单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能，或

使基因激活并出现功能变异。

2)病毒诱导与启动子插入：细胞癌基因附近一旦插入一个强大的启动子，如

逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）,可被激活。

3)基因扩增：细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致

细胞恶性转化。这些重复的DNA片段以HSR或DMs的形式存在。在人类肿瘤中，95%的病例有HSR或DMs。

4)染色体断裂与重排：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的

位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近，或由于易位改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成融合基因，进而细胞癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。

3.野生型P53编码的p53蛋白可以：

野生型p53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白质，作为转录因子可与特异的DNA 序列结合。一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期C1期阻断、细胞凋亡和细胞分化，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。

4. 其分类及作用如下：

1)细胞外的生长因子，如sis的编码产物，可通过相应受体而促进间质和胶

质细胞的生长。

2)跨膜生长因子受体，如erbB的编码产物，可接受细胞外信号并将其传入胞

内。

3)细胞内信号系统，如src编码的膜结合的酪氨酸蛋白激酶，ras编码的GTP

结合蛋白等产物，能将生长信号传至胞内或核内。

4)核内转录因子，如myc的编码产物，与靶基因调控元件结合，调节转录活

性。

5.P53基因功能失活机制有以下几种：

1)P53基因自身突变，导致p53蛋白丧失与DNA结合的能力，这是P53基因

失活的最重要机制。

2)MDM2癌基因的负调节。MDM2是p53蛋白的靶基因，p53蛋白刺激MDM2基

因的表达，而mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能，同时mdm2蛋白可催化p53蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节p53蛋白的活性。

3)p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另一个重要原因。DNA

肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原可和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。

6.人类一些以体细胞染色体断裂为特征的综合征多具有常染色体隐性、常染色体

显性和X连锁隐性特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。例如Fanconi贫血患者的染色体自发断裂率明显的增高，多为染色单体型断裂，也常见双着丝粒染色体、内复制等畸变。此病患者白血病的发病率高于一般人群20倍。Bloom综合征患者的外周血培养的细胞可见到4%~70%细胞存在各种类型的染色体畸变，此病患者易患白血病和某些肿瘤。这类疾病染色体稳定性降低，由此所形成的染色体畸变，改变了细胞中遗传物质的平衡，从而导致细胞的生长和分化失去正常的协调作用，而使细胞癌变。

7.肿瘤的发生发展是一个多步骤过程，包括启动、发展以及转移扩散阶段。不同

阶段的转变反应了遗传物质的不同改变。一般情况下，维持细胞的恶性表型需

要两个或多个癌基因间的相互作用，一类促使细胞形态学出现恶性特征，一类促使细胞永生，两类致癌基因协同作用，才能诱导原代细胞转化。

人类肿瘤发生发展往往不仅涉及癌基因，而且还涉及抑癌基因、凋亡相关基因等。一般讲，主要是癌基因的异常激活和抑癌基因的失活导致对生长调控平衡失调而发生肿瘤。

一种肿瘤会有多种基因的变化，而同一种基因的改变也会在不同种类肿瘤的发生中起作用，大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和／或肿瘤抑制基因的失活有关。

8.目前的研究证明肿瘤的发生是多步骤的，涉及多种相关基因包括癌基因和抑癌

基因的变异。每一个基因的改变只完成其中的一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程。细胞癌变往往要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。在恶性肿瘤的起始阶段，原癌基因激活的方式主要表现为逆转录病毒的插入和原癌基因点突变，而染色体重排、基因重组和基因扩增等激活方式的出现则意味着恶性肿瘤进入演进阶段。

不同肿瘤发生中的癌基因活化途径并不相同，但其变化的形式可概括为两方面：一是转录水平的改变，通常是表现为活性增高；二是转录产物的结构变化，产生结构异常的癌蛋白或者摆脱了调控基因的控制。总而言之，正是由于各种原癌基因发生了量变和质变，导致表达异常，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞，这就是多步骤致癌学说的基本观点。

多步骤致癌原因除包括原癌基因的激活外，还包括病毒癌基因的整合、肿瘤抑制基因的突变或缺失等，这些都是多步骤致癌过程的重要环节。

9.该学说由Knudson提出以解释遗传性视网膜母细胞瘤的发病机理。他假设视网

膜细胞瘤是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次突变事件引起的。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。而非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变。因此前者具有发病年龄早，双侧发病，有家族史等特点，而后者则相反。这一学说能最简单地解释肿瘤的显性遗传特征，

还可以解释在其他情况下，肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活。这一学说除了被用于分析视网膜母细胞瘤外，还被用于解释肾胚胎细胞癌等儿童肿瘤的发病原因和规律，而后被广泛应用于分析各种肿瘤的发生。但该学说对于肿瘤发生中的各种遗传因素和环境因素的影响解释粗糙，不能具体分析，这是该学说的弱点。