系统性自身免疫病的发病机理(中文译版)

系统性自身免疫病的发病机理

Marie Wahren-Herlenius, Thomas D?rner

瑞典，斯德哥尔摩，卡罗林斯卡医学院，医学系，M Wahren-Herlenius教授；

德国，柏林，查尔特-柏林医科大学，DRFZ，CC12 医学系，T D?rner教授；

通讯作者: Thomas D?rner教授, 德国，查尔特-柏林医科大学, 柏林10117。

thomas.doerner@charite.de

这是一系列关于自身免疫性风湿症三篇论文中的第三篇。

《柳叶刀》2013；382:819-31

翻译by 刘伊凡环境刺激基因易感个体后，会引发系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征和皮肌炎等系统性自身免疫疾病。精确的细胞和分子机制导致自身免疫性疾病的发生，然而什么因素决定哪些器官参与其中尚不明确。最近，遗传易感性的相关研究表明，环境诱导通过与疾病相关多态性的细胞通路起作用。机体的耐受性被破坏后，包括树突细胞在内的固有组织会提供一个决定性的微环境，它影响免疫细胞的分化并进一步激活适应性免疫。由固有免疫细胞产生的干扰素-1激活B细胞和T细胞，在系统性自身免疫中起着核心作用。反过来，B细胞衍生的自身抗体刺激树突细胞并产生干扰素-1。这样就形成了一个由天然免疫和适应性免疫组成的正反馈循环。新的疗法能够实时准确地靶向几条重要的自身免疫途径。

1 概述

免疫系统进化而有抵抗入侵病原并辅助组织受损后修复的功能。系统性自身免疫病患者体内的调节病原识别和避免自我攻击的平衡机制被破坏。此外，炎症的控制缺失，在没有明显的感染时连续的免疫激活发生，并随着疾病的爆发与沉寂显示出不同的幅度。适应性免疫提供的免疫记忆仍然是关注的中心，然而固有免疫在系统性自身免疫病发病机理中的角色目前也在紧张研究中。相关研究表明遗传危险性位点在系统性自身免疫病中是共有的，因此发病机制可能相似。然而，依然检测到个体疾病的特异性位点，说明存在不同的免疫病致病通路。同卵双胞胎中20%--30%的一致性水平强调了与宿主基因作用的环境因素对我们认识自身免疫有重要作用。

目前有两种关于系统性自身免疫炎症的假说。第一种，固有和适应性免疫之

间的屏障控制可能受到干扰，通过正反馈调节加剧了持续的炎症反应，并与干扰素效应保持一致。第二种，由淋巴细胞再次自动激活反应记忆的适应性免疫活性受损，可能导致持续的炎症反应和耐受性位点的缺陷。这两个观点并不矛盾，固有和适应性免疫的机制在系统性自身免疫中似乎都是可行的。

系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎等系统性自身免疫病有共同的临床、免疫学和遗传学特征，同时也有疾病特异性的症状。系统性红斑狼疮患者的几乎任何器官都可能成为自身免疫炎症反应的靶点，然而干燥综合征大多仅限于攻击外分泌腺；皮肌炎主要影响近端肌肉和皮肤。这篇综述参照系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎，描述系统性免疫病发病机制目前的认知情况。

2 自身免疫概述

对多个家庭和普通人群的疾病发病率进行统计，我们发现人对系统性自身免疫增加或减少的威胁都有遗传倾向性。粗略统计免疫紊乱患者在普通人群的发病率为0.1%-1.0%，然而，患者一级亲属的发病率大约增加了5倍，患病的同卵双胞胎的个体间影响更大。尽管患病风险随着与患者基因相似性的增加明显提高，但是同卵双胞胎中大多数自身免疫病发病的一致性比例不超过20%-30%。这表明另外的一些因素（例如环境因素）对遗传倾向性个体的发病有重要作用。此外，系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎的女性患者占80%-90%，表明激素对于发病率也有影响，在分娩期系统性红斑狼疮高发病率证实了这一观点。

2.1 遗传易感性

以少数有多个系统性自身免疫病患者的家庭为实验组，散发病例作为对照组。研究表明，遗传变异更易导致系统性自身免疫病的发生。这些遗传变异可以分为三类：稀有的（<1%）基因多态性和拷贝数的变异，普通的（>1%）单核苷酸多态性（SNPs）和拷贝数的变异，以及表观遗传学修饰。几乎没有准确找到直接导致自身免疫病的遗传多态性和突变，大多数已鉴别的基因多态性充当着疾病相关特征的基因序列的标记。因此，与疾病相关的基因可以说是在基因信号的强度和基因功能的基础上，做出的一个最好的猜测。

全基因组的相关研究表明，SNPs已经鉴定了导致自身免疫紊乱的共有和特异性的致病通路。在MHC位点中，发现了经典的（抗体参与）MHCⅠ型基因、MHCⅡ型基因和非经典的（无抗体参与）MHC Ⅲ型基因的紧密联系。由于基因

密度以及位点的高度不均衡性，信号的分离和准确识别依然有难度，与HLAⅡ型分子有关的HLA-DR3跟系统性红斑狼疮、干燥综合征和亚型皮肌炎紧密相关。系统性红斑狼疮中，HLA-DR3单体型与DNA抗体的产物有关，在皮肌炎中它与抗Jo1的产物有关，干燥综合征中HLA-DRB1*03与Ro的抗体产物有关，它是否会比HLA与疾病本身的联系更加密切呢？在MHC Ⅲ型区域中，包括那些编码补体因子4（C4A）和肿瘤坏死因子（TNF）的许多基因是相关的。系统性自身免疫病特定的自体抗体以及特异的MHC单体型之间的主要联系在抗原呈递中发挥作用。这表明抗原呈递细胞和淋巴细胞在非特异性免疫激活、特异性免疫反应以及建立免疫记忆过程中，都发挥着翻译信号的重要作用。

2.2 MHC位点与干扰素的产物有关

在系统性红斑狼疮的全基因组相关研究已经鉴别了一些MHC非敏感性的基因，特别是与B细胞和T细胞激活以及非特异性受体信号传导有关的通路。最有意义且稳固联系的基因有：IRF5，STAT4，PTPN22，C8Orf13-BLK，TNFSF4，TNFAIP3，PRDM1-ATG5以及ITGAM-ITGAX。干燥综合征和皮肌炎的全基因组的早期研究同样表明，对于两种疾病MHC位点的SNPs都十分复杂。干燥综合征中，IRF5，STAT4，BLK以及IL12A在全基因组中意义重大。尽管非MHC 多态性的次要等位基因频率和比值比一般比MHC位点的低一些，但他们对免疫细胞信号转导的量化阈值依然有作用。这个新型的概念又涉及到一个问题：几个单独作用很小的遗传因子如何结合起来增强系统性自身免疫的敏感性。例如，已有实验表明，IRF5和STAT4风险等位基因相互关联导致系统性红斑狼疮和干燥综合征的敏感性增强。系统免疫病中观察到MHC编码的基因与干扰素信号在功能上有联系。浆细胞样树突状细胞在系统性红斑狼疮、干燥综合征以及皮肌炎的抗原呈递过程中的作用以及这些细胞产生大量的1型干扰素反过来调节HLA的表达。这些互相的关系说明，自身免疫的特异性与1型干扰素的自身免疫力的起始跟增强紧密相关。

2.3通过基因多态性途径的环境触发行为

目前已发现一些诱发并促进系统性自身免疫的环境因素（图1）。这些因子通过疾病簇相关的基因多态性通路触发自身免疫。

化学物质（例如：芳香胺、有机磷酸酯）和药物（例如：利尿剂、降压药、

Ca2+通道阻断剂、质子泵抑制剂和α干扰素）能诱发可逆的类狼疮紊乱。α干扰素与（αβω）干扰素受体（IFNAR1和IFNAR2）结合，触发了下游的信号转导并调节一些基因：TYK2，IKZF1和STAT4在系统性红斑狼疮中的信号转导。（图1）

图1：基因-环境相互关系的机械途径

红色的分子系统性红斑狼疮的一个确定的全基因组位点编码（p<5*10-8）。

LPS：脂多糖A20：肿瘤坏死因子α诱导蛋白3型抗体（TNFAIP3）BCR：B细胞受体

LYP：PTPN22 MDA5：IFIH1 ROS：活性氧TLR：Toll样受体ssRNA：单链RNA

TRIF:含Toll样受体相关的干扰素活化子（TICAM-1）

紫外线使系统性红斑狼疮和皮肌炎患者的皮肤症状加剧。它可能通过免疫途径或细胞凋亡的诱导引发系统性自身免疫。细胞凋亡过程中自体抗原暴露，并在系统性红斑狼疮中缺陷性地摄入凋亡物质，导致自体抗原与特异性B细胞的持续性接触。B细胞受体的下游信号包括LYN，PTPN22(L YP)，BLK和BANK1分子运载系统性红斑狼疮的相关多态性。此外，细胞凋亡能产生自体抗原，如核酸可能激活胞内的Toll样受体。利用这些过程更高级的特异性，可以开发新的治疗方法。

吸烟是另一个诱发系统性红斑狼疮，干燥综合征和皮肌炎的因素，并且通过多条途径促进疾病的发生（图1）。与风湿性关节炎相似的是，吸烟和自身免疫

肌炎中有助于自身抗体发展的HLA单体相关，这表明在已知的基因背景下，一个特定的风险因素将显著增加个体的患病风险。吸烟引起非特异性免疫应答，产生一些Toll样受体的刺激性混合物，如脂多糖TLR4，1分子的TLR4诱导物能直接激活TLR4的信号转导并触发多条炎症通路。信号通过与自身免疫相关的基因多态性分子进行传递，同时信号是基因与环境相互作用的纽带和基础。吸烟会增加呼吸道感染的风险，也可能引起促进炎症反应的Toll样受体途径。而且，吸烟会导致呼吸道中的自体吞噬反应，ATG蛋白在其中发挥着核心作用。ATG5的多态性与系统性红斑狼疮密切相关。最后，吸烟会通过活性氧引起肺的细胞凋亡，这也是引发和维持自身免疫应答的附加途径。

多数研究者认为致病原是系统性自身免疫病的致病风险因素。最初的许多假说集中于致病原蛋白与内源性抗原表位的交叉性的可能，这种观点也称为分子拟态。基于我们目前在系统性自身免疫的基因先决条件和1型干扰素核心作用的认知，研究焦点转移到致病原如何通过Toll样受体等模式识别受体的作用引发自身免疫。下游的信号转导从细胞表面或内体的Toll样受体（TLR7，TLR8和TLR9）开始，在系统性红斑狼疮中有许多的基因多态性，包括IRAK1，TNFAIP3（A20），TNIP1，IRF5和IRF7（图1）。

2.4 表型表现的时间

大量的研究表明，在临床症状发展和确诊长时间以前，系统性自身免疫病的自体抗体反应就已经发生了。在患者确诊的前几年，他体内的生物堆积组织样品中已经存在明显的抗Ro/SSA。这一结论在对先天性心脏病患儿母亲的研究中同样被证实。尽管一些母亲在胎儿患先天性心脏病时已经被诊断有系统性红斑狼疮或干燥综合征，但是她们没有出现症状且呈现Ro/SSA自身抗体阳性，对这些母亲进行跟踪调查显示，她们中大多数在后期表现出干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床症状。与此相似的是，在磷脂抗体呈阳性的女性发生复发性流产后的12-15年，血栓栓塞性并发症的风险增加。这些研究突出表明，即使对于基因易感群体，从启动自身免疫到临床疾病特征需要很多年。（图2）。

关于驱动疾病发生的刺激行为我们知之甚少：哪些行为，它们是否在一段特定的序列或以特定的频率出现，它们应答的自身免疫病的恶化途径等问题尚不明确。将疾病看作是一个过程和出现临床特征的时间概念，而不是一个特异的发病事件，从纵向角度来看系统性免疫病的发病机理可能更有价值。

图2：临床表现的时间

环境刺激使有基因差异的个体（A和B）与基因相同的个体（B1和B2）产生自身免疫并表现出系统性自身免疫病的临床症状。在没有发展自身免疫的阶段，没有自身免疫的遗传倾向的个体A与B接受相同的环境刺激。具有相同基因易感性的个体（B1和B2）受到环境刺激之后，可能发展（也可能不发展）为自身免疫和系统性自身免疫病。

3 系统性自身免疫的非特异性免疫系统

非特异性免疫系统由物理粘膜屏障，蛋白质和细胞（粒细胞，自然杀伤细胞，巨噬细胞和树突状细胞）组成，它是抵抗致病原和其他环境刺激的第一道防线。树突状细胞的体内平衡直接参与系统性自身免疫，同时树突状细胞是抗原提呈细胞，且主要合成1型干扰素。在人体中，不同类型的树突状细胞共同调节体液和细胞适应性免疫（图3）。体液免疫主要由CD14+树突状细胞合成的白介素12调控，同时也受到B细胞和滤泡B辅助T细胞的直接影响。皮肤中的细胞应答主要由朗格汉斯细胞产生的白介素15和辅助CD8+杀伤性T细胞的活性Th细胞调节。最后，CD141+树突状细胞不仅协助杀伤性T细胞，也通过白介素12的分泌，协助体液免疫应答。此外，树突状细胞直接激活B细胞可能增强体液免疫力。

树突状细胞独特的免疫增强机制与组织特异性可能导致了病人个体间器官表现和免疫的异质性。这种共性普遍存在，产生的α干扰素促进了免疫激活（图4），然而它也可能增加基本的免疫学差异。

3.1 自身免疫中的浆细胞样树突状细胞（pDC）和1型干扰素

1型干扰素在系统性红斑狼疮，干燥综合征和皮肌炎中起着核心作用。药用α干扰素治疗癌症与肝炎后，系统性红斑狼疮类疾病有类似报道。而且，系统性

红斑狼疮患者体内的α干扰素水平显著升高，同时疾病的活性与严重程度也有相应变化。一些症状（例如，皮疹、发热和白细胞减少）以及免疫活性的标记和血清中的α干扰素水平保持一致。使活性狼疮患者的外周血单核细胞中的干扰素诱导基因增强，这种所谓的干扰素信号（图4）与发病程度也有关系。这些干扰素调节基因的相似表达可由健康血细胞和系统性红斑狼疮的血浆样品的共培养诱导。多于90%的基因表达抑制剂可由α干扰素抗体获得，但从β干扰素和γ干扰素的抗体中无法得到，这表明α干扰素是主要驱动系统性免疫病的1型干扰素。对系统性红斑狼疮患者大剂量使用静脉类固醇能使临床症状得到缓解，也能解除外周血单核细胞的干扰素信号。干燥综合征患者的外周血单核细胞与幼年的唾液腺表达干扰素信号的基因，皮肌炎患者的诱导干扰素基因在感染肌肉中表达。

图3 局部环境对系统性自身免疫病感染器官的影响

器官的微环境决定了树突状细胞发育成熟形成免疫原性、炎性或者耐受原性树突状细胞，并且受到各种因素例如可溶性微生物分子，细胞因子以及配体的相互作用。多种树突状细胞共同支持特异的多条Th 细胞-分化途径。细胞所处的对Th细胞亚群的可塑性也有影响，T细胞亚群之间的分化转移取决于细胞因子环境。由1型干扰素激活的树突状细胞能直接与初次和记忆B细胞接触，导致浆细胞的分化和lgG、lgA 的产生。

IL=白介素RA=视黄酸TGFβ=转变生长因子βTh=辅助T细胞Treg=调节性T细胞Ig=免疫球蛋白大多数细胞能够被激活成为抗病毒防御机制的一部分，并产生α干扰素。但是浆细胞样树突状细胞组成型地表达α干扰素并且数量比其他细胞高1000倍。

这种浆细胞样树突状细胞高分度的存在于系统性自身免疫的感染器官中，使这些细胞备受关注。可在系统性红斑狼疮患者的受感染皮肤中检测到浆细胞样树突状细胞，pDC也可侵入干燥综合征患者的唾液腺，在皮肌炎患者的感染肌肉中也存在pDC。

图4 不同细胞中1型干扰素激活的基因表达的影响

系统性自身免疫的免疫激活导致1型干扰素的产生，从而继续激活大约400个基因—称之为干扰素信号。不同的细胞类型1型干扰素激活基因的效应不同。

BAFF：B细胞激活因子（TNFSF13B）

3.2 系统性自身免疫中1型干扰素的感应现象

产生的1型干扰素一般作为病毒感染的应答物，然而在系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎患者中发现，pDC也通过Toll样受体由内生的核酸感应合成干扰素。Toll样受体也可因自身抗体与核酸相关自体抗原（组蛋白，核糖核蛋白，Ro/La）的结合并形成免疫复合物而被激活。这种有干扰素遗传因子的免疫复合物，能够通过FcγRIIa在pDC中表达，刺激相关Toll样受体并激活后续转录因子表达α干扰素。被增强的嗜中性粒细胞外包含DNA的位点已经鉴别出是pDC 中干扰素产生的附加促进剂但可能不是狼疮感应的唯一先决条件。

已有报道在1型干扰素的产生与信号转导途径中发挥重要作用的基因与系统性红斑狼疮以及干燥综合征的联系。IRF5的多态性与SLE，干燥综合征以及

皮肌炎的感应有关。SLE与IRF7、TYK2的关系也十分显著。转录因子IRF5在pDC中进行组成型表达从而使1型干扰素基因激活，然而Janus激酶TYK2与1型干扰素受体IFNAR结合，这一过程需要它的信号转导（图一）。通过1型干扰素转导信号的转录因子--STAT4的多样性与SLE、皮肤干燥症也有关。

3.3 α干扰素的自身免疫相关效应

α干扰素在系统性自身免疫中有广泛的生物学效应（图4）。通常情况下，未成熟的髓样树突状细胞能捕获凋亡的机体并在没有和自身反应淋巴细胞的共刺激分子（被删除或无应答）的作用下表现出它们的自体抗原。1型干扰素能进一步诱导树突状细胞的成熟与激活并大量表达MHCⅠ型分子和MHCⅡ型分子，共刺激分子，趋化因子和趋化因子受体，B细胞激活因子（TNFSF13B）和增殖诱导配体（TNFSF13）的产生。激活的树突状细胞随后呈现出抗原包括自体抗原来驱动免疫应答。因此，由1型干扰素诱导的树突状细胞的不衰退性激活促进了自身反应T细胞的扩张。系统性红斑狼疮患者的树突状细胞特征显著—它在有机体中能促进CD8+ T淋巴细胞分化为杀伤性T淋巴细胞，并能导致细胞溶解、核糖体的产生和颗粒酶B依赖性的自体抗原。终端分化效应器CD8+杀伤性T细胞的含量在SLE病人的血液中增加。这种增加与疾病的活性有关，可能直接导致组织损伤。

激活的树突状细胞也能呈现出B细胞的自体抗原，通过分泌白介素6、BAFF （TNFSF13B）和干扰素，从而促进B细胞的成熟和分化成血浆细胞。α干扰素能进一步刺激CD4+ Th细胞增强抗原特异性B细胞应答。激活的髓样树突状细胞和自体反应Th细胞将共同促进自体反应血浆细胞分泌自体抗体。自身抗体能产生包含核酸的免疫复合物。SLE中，可由血浆细胞标记和特定B细胞受体的个体基因型表达量分析得来B细胞在血液中分区的改变以及B细胞耐性检查点的改变。血浆细胞中HLA-DR的高表达量标志着它们刚刚发生激活，然而在B 细胞中VH4-34基因的重排能高频编码自身反应个体基因型9G4。9G4是一种耐性破坏的替代标记。在健康个体中，9G4在外周生发中心反应的早期被排除，这代表第二个B细胞耐性检查点，SLE的9G4表达细胞通过这个检查点参与到外周生发中心反应中，并在前生发中心免疫球蛋白G的记忆和血浆细胞分区中扩张。

图5 系统性自身免疫中固有免疫与适应性免疫间的正反馈循环

固有免疫的因素激活并促进适应性组分，在固有途径中反馈并引起免疫激活。固有免疫的核心组分（包括1型干扰素和其他细胞因子，MHCⅡ和凋亡碎片）补充了适应性免疫系统。促进固有应答的适应性免疫系统的重要因子包括促炎细胞因子，自体抗体和免疫复合物。

BAFF：B细胞激活因子（TNFSF13B）IFNα：干扰素αIL：白介素LTα：α淋巴毒素

TGFβ：转录生长因子βTNFα：α肿瘤坏死因子

在许多有免疫与适应性免疫系统的分区中发现了遗传多态性，它们在系统性自身免疫病患者体内的信号传导与效应途径异常。信号转导的阈值下降，并形成维持炎症反应与疾病的正反馈循环（图5）。树突状细胞被激活，自身免疫的自我放大效应导致产生更多的干扰素，促进并维持自体反应应答，使激活的T细胞和B细胞进入恶性循环，产生自体抗体。此外，衰退的负调控（例如来自FcγRIIB）促使系统性自身免疫负反馈循环的持续进行。除了能产生1型干扰素的非造血细胞，相关类型的树突状细胞有重要作用。

4 适应性免疫细胞

4.1 细胞因子在T细胞分化中的引导作用

在自身免疫中检测到T细胞异常，但是这些失常是初级偏差还是反映了由受损免疫系统产生的细胞因子的外生影响应答尚不明确。初始的CD4+ T细胞在激活和共刺激后分化成多种效应辅助T细胞，这一过程由特异的细胞因子控制（图3）。1型辅助T细胞的分化可由白介素12和γ干扰素促进，2型辅助T细胞依赖于白介素4，转录的β生长因子在调控T细胞发展中十分关键。然而，转录β生长因子在白介素6存在时将分化为高度促炎的辅助T细胞17，这一过程也需

要白介素21和白介素23。尽管起初认为分化是一个终端过程，数据表明不同种类的辅助T细胞具有可塑性并能发生转移分化，这些过程依赖于细胞因子的内环境（图3），靶组织在炎症反应中也很关键。

4.1.1 系统性自身免疫的辅助T细胞17

SLE患者体内白介素17的水平升高，并出现高分度的产生白介素17的T 细胞，已发现这与疾病的活性关系显著。在SLE患者的主要靶器官（如：皮肤、肾脏和肺）中检测到产生白介素17的T细胞。这表明白介素17在局部炎症反应和组织损伤中起重要作用。此外，干燥综合征患者的血浆中白介素17、白介素21和白介素23均有显著表达，并呈现出浓度上升。在自身免疫皮肌炎患者的肌肉样本中也发现了白介素17的增强表达，并伴有γ干扰素和MHCⅠ型分子产量的增加。

SLE和干燥综合征的一些遗传风险因素与辅助T细胞17的形成与维持有关。IRF5是白介素6和白介素23细胞因子p40亚基的转录因子，它在1型干扰素通路和辅助T细胞17应答相关基因的表达中发挥重要作用。SLE和干燥综合征患者中白介素60与p40的水平升高支持了这些遗传联系的潜在功能性效应，并且与在SLE患者体内1期试验阻断白介素6受体导致疾病活性下降的数据一致。

鉴定出充当辅助T细胞17分化抑制剂的IRF8是SLE的风险位点。而且，IL21和IL21R的基因多态性和IL17F的多拷贝差异性与SLE密切相关。大量证据表明辅助T细胞17在自身免疫病发病机理中有重要作用。关于在SLE中白介素17阻断的研究仍在进行中。

4.2T调节性细胞的数目偏差与活性抑制

T调节细胞数目、功能的异常以及效应T细胞的持续抑制，这支持了畸变T 细胞有助于自体免疫的观点。与风湿性关节炎相反，少有证实缺陷的调节T细胞，组分，大量研究发现SLE的CD4+ CD25高调节性T细胞数量与出现频率减少（表1）。

这些调节性T细胞是一种独特的Th细胞，能够控制激活的效应淋巴细胞并维持T细胞和B细胞的耐性。不同表型的调节性T细胞（固有与适应）在诱导途径、稳定性及持续性上据表现出不同，但呈现出相同的抑制能力。一些研究表明，在SLE中，调节性T细胞与疾病活性呈现负相关，但少有研究证实调节性T细胞的数量增加与其显著相关。调节性T细胞对效应T细胞增殖和γ干扰素产

量的活性抑制缺陷已经表现出不同。抑制的缺陷通常与疾病活性显著相关。效应T细胞似乎也能抵抗调节T细胞介导的抑制作用，但少有一直的报道。SLE患者调节性T细胞和Th17细胞的平衡比关注细胞的种类更有意义。干燥综合征中的数据出现矛盾：调节性T细胞水平的上升与下降均在外周血中发现。Foxp3+淋巴细胞在血液中的循环与在浸润的唾液腺中循环呈现负相关。在相对温和的唾液腺中少有发现浸润调节T细胞，这表明在炎症反应环境中，T细胞的分化可能从缺陷的调节T细胞转变为Th细胞17的分化通路。皮肌炎中调节T细胞的粗放型研究同样有必要，囊泡的辅助T细胞是一种重要的CD4类群，这对全生发中心的形成和B细胞、血浆细胞的成熟有关键作用。因此囊泡的辅助T细胞常被当作治疗靶点。它们在系统性自身免疫的作用有待进一步研究。

4.3自身免疫病中的B细胞

表2呈现出系统性自身免疫中B细胞的干扰性，高丙种球蛋白血症和自身抗体是疾病的显著特征。尽管抗双链DNA、抗Ro/SSA和La/SSB以及抗心磷脂具有致病关联，其他抗体（例如，抗Sm,抗RNP）的免疫致病作用依然有争论。研究阐明了自体反应克隆如何形成与持续以及B细胞分化和激活的阈值如何被打乱，从而导致了B细胞群和免疫球蛋白产量的偏差（表2）。

4.4控制自体反应B细胞的机制

关于自体反应B细胞如何形成，目前主要有两种说法比较盛行。第一种，中心检查点的紊乱使免疫前自体反应B细胞水平上升。第二种，在T细胞依赖性应答起始之后外围屏障崩溃。自体反应B细胞的中心选择缺陷已经表明，因为SLE病人无法移除初始B细胞表达的自体反应B细胞受体，未成熟B细胞与

成熟B细胞的筛选出现缺陷。然而，免疫前B细胞受体起始合成于V H(D)J H复合物，这一过程与调控中的过程相似。尽管这可能得出结论：SLE包括抗自身免疫检查点的缺陷，但这些屏障依然具有功能性而被慢性多克隆B细胞的激活所击穿。有现象证明了以上观点：SLE患者的自体干细胞移植表明SLE在再次被初始的外周淋巴细胞入侵的个体中有长期的缓解效应。这一结果清楚地表明SLE 的自体反应依赖于抗原刺激、分化和记忆淋巴细胞筛选之后的获得性异常，而与初始指令系统内的平衡关系较小。

SLE外周记忆B细胞控制系统扩张的特征有：增大的高频变异率与广泛激活（非特异性或通过自体抗原）之后的受体编辑增多。一种观点是自身免疫可由表现为囊泡的树突状细胞的凋亡物质的筛选和使用来驱动，从而通过受损筛选形成致病性自身抗体。因此，生发中心的形成可能不必要，凋亡物质附着于囊泡树突状细胞表面可能只是对自体反应B细胞的阳性选择，这一过程由非自体反应B 细胞前体引起，并造成高频变异。共刺激阻断（阿贝西普）的适当效应与抗CD20治疗（利妥昔单抗）后的疾病复发支持了这一观点：单独靶定适应性免疫无法完全控制SLE。

4.5B细胞的分化与失衡

SLE患者体内B细胞数量的偏差包括免疫前B细胞、记忆B细胞和血浆细胞的水平升高（表2）。免疫前B细胞中检测到过渡性细胞、初始细胞前体以及初始细胞的水平均上升。这些类型的细胞与外周B细胞淋巴球减少症有关，表明SLE患者体内的免疫前B细胞分区向更多未成熟的B细胞转移，这一过程与疾病的活性无关。

SLE外周血B细胞的表型呈现出抗原经验性开关记忆B细胞的持续增长，这些细胞对免疫抑制治疗易感性小并由于FcγRIIb降低的表达量而使这些细胞

易于被激活。这些记忆细胞不依赖于抗原和T细胞，通过与Toll样受体兴奋因子、TNFSF13或TNFSF13B结合或者通过例如白介素21和TNFSF13B细胞因子的结合后，被迅速激活。干燥综合征患者体内有大量的初始B细胞但在青少年皮肌炎患者中少有发现异常。老鼠实验表明TNFSF13B的三种受体（BCMA，BR3和TACI）可能有不同的作用，因为它们的阻断并不影响SLE的产生。然而BCMA的阻断可能导致SLE加剧。

SLE的另一异常表现在CD27成浆细胞的水平显著升高，这与疾病活性密切相关。编码对于浆细胞分化至关重要的转录因子（BLIMP1）的PRDM1的基因多态性与SLE有关。SLE患者体内的浆细胞增多是免疫系统超激活的信号，在成功治疗后浆细胞水平会降低。

4.6扰乱的B细胞信号转导

SLE的一些候补基因在B细胞相关信号转导途径中有重要作用（图1、图6）。这些作用包括B细胞受体信号转导复合物的下游分子，例如LYN和LYP（由PTPN22编码），它们与BANK1和BLK一起在B细胞受体应答修饰中发挥作用。已证明与SLE相关的基因多态性存在于NFκB依赖性激活途径中，例如，TNFAIP3（A20），TNIP1和PDRM1，其中CD40、核内体Toll样受体与B细胞受体的信号转导协同作用，导致B细胞增殖、产生细胞因子、浆细胞分化、同型转换和分泌抗体。因此，既依赖也独立于B细胞受体的激活过程可能由于基因的多样性而被扰乱，甚至胞内酶活性微小的变化可能使容忍性打破或导致B 细胞的超活性。

SLE体内的B细胞可能也由树突状细胞激活（图3）。初始B细胞与记忆B 细胞直接且大量刺激形成浆细胞，在1型干扰素的帮助下，这些浆细胞产生的免疫球蛋白G和免疫球蛋白A得以维持。因此，树突状细胞和受细胞因子影响的B细胞能驱动自身免疫，树突状细胞有重要作用。

5 靶组织在自身免疫病发展中的角色

靶器官、组织与免疫系统的联系在形成自体反应的程度上十分重要。器官作为自身免疫的直接目标并为异常免疫应答的诱导与维持提供了微环境，从而进一步扩大组织损伤并导致功能紊乱。

5.1 异常的淋巴滤泡

淋巴细胞性浸润发生于系统性自身免疫病的感染器官中。它在疾病临床表现

上的确切角色尚未成立，由于浸润物的程度并不一定与症状的应答严重程度对应。然而，浸润物可能促使组织损伤和功能缺失。在干燥综合征患者中发现，自身免疫的唾液腺组织可能在炎症反应中自我激活并在腺内血管中大量表达附着分子（对于淋巴细胞的补充十分关键）。此外，腺体上皮细胞表达淋巴趋化因子，MHCⅡ型分子以及共刺激分子，参与淋巴细胞的诱导与激活。

图6 疾病相关的免疫事件与相关的多态性

（A）系统性自身免疫病的自体反应通常指向核酸（DNA，RNA）或相关蛋白。噬菌细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）对凋亡细胞碎片的产生和缺陷性摄取可能加剧这些自体反应的特异性。

（B）由于抗原呈递过程与IFNα的释放增多，浆细胞样树突状细胞的激活使MHCⅡ型分子的产量增加，从而导致（C）T细胞的激活。

（D）B细胞分化为产生抗体的浆细胞。系统性自身免疫的多态性可能降低激活与成熟进行的细胞阈值，尽管系统性自身免疫的多态性能够在许多过程和细胞中运作，它在图中的不同步骤中以橙色格子标出。

在靶器官的浸润物中，可形成紧密组装淋巴器官与生发中心的结构。这些结构中有在与囊泡树突状细胞网络临近的增殖B细胞与T细胞的聚集物。白介素17与Th17细胞对于形成异常生发中心结构有核心作用，尤其与靶组织中异常生发中心结构的初始合成有关。尽管由于LTA存在于MHC位点上，与HLA信号的不同依然成立，但淋巴毒素LTA多态性对于生发中心的形成同样重要，它与干燥综合征也有关系。疾病相关自身抗体（Ro/SSA，La/SSB）能在淋巴浸润物

中产生，异常生发中心的形成与自身抗体的水平升高有关。已在SLE患者的肾脏中发现淋巴再生的信号，免疫球蛋白类型的转换以及亲和性成熟，这表明这一过程普遍存在于自身免疫紊乱中。

6 潜在性自体抗原的缺陷性清除

慢性扁桃体发炎患者与正常的生发中心相比，体内异常生发中心的微环境与结构的不同。这些差异性可能导致分选过程紊乱和自体反应克隆的形成。在靶器官中通过不同的过程产生自体抗原。组织中特异性抗原（凋亡与坏死过程的细胞碎片）的直接应答与阻断、控制这些应答能力的正常免疫稳态保持恒定。SLE中的稳态被打破，细胞碎片的缺陷性清除可能对自体免疫的诱导十分关键（图6）。越来越多的证据表明嗜中性粒细胞参与了组织毁坏过程。SLE患者的血液微阵列分析揭示了嗜中性粒细胞特异性转录的显著信号。它的表达与疾病的活性以及肾炎和血管炎的出现有关。嗜中性粒细胞可能在刺激免疫复合物之后，能通过释放蛋白酶导致终末器官的损伤。未成熟的嗜中性粒细胞能在固有的微环境之外死亡，并成为核内自体抗原的主要来源，SLE中由缺陷性清除进一步增加的自体抗原负荷。

7治疗手段的发展与未来的方向

炎症反应起始的上游调节性检查点中的中心靶分子在所有下游通路之前已经被激活。它是治疗系统性自身免疫病的潜在有效方法。然而，靶定治疗的效率难以预测。尽管α肿瘤坏死因子不是调节炎症反应的主要因素，但是它是自身免疫病相关节点改善的目标。当在SLE和皮肌炎患者中试用α肿瘤坏死因子抑制剂时，和干燥综合征中的结果一样，有些令人失望。但是，上下游的共靶定对调节性和效应机制都有干扰作用。靶位点依然未明确。

这篇文章中，我们突出说明了一些关于系统性自身免疫的形成假说。然而，我们仍能从干扰慢性疾病的免疫治疗中得知重要的信息。SLE，干燥综合征以及皮肌炎的异质性意味着一些靶点和基本因素十分重要。一种代替物是1型干扰素，由不同种类树突状细胞调节的处于安全抑制状态的免疫网络也很重要。然而，形成针对特定细胞或分子的生物药物，这将有助于打破刺激器官损伤的恶性循环。尽管如此，在能够真正重建免疫稳态并开始开发疾病的治疗之前，我们对免疫致病机理的深入认识和研究依然十分必要。