病毒性肝炎

病毒性肝炎

定义：是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。

各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常为主。

甲型和戊型主要表现为急性感染，经粪口途径传播；乙型、丙型、丁型多呈慢性感染，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。

【病原学】

【一】甲型肝炎病毒 HAV。嗜肝RNA病毒，有实心和空心两种颗粒，实心颗粒为完整的HAV，有传染性；空心颗粒为未成熟的不含RNA的颗粒，具有抗原性但无传染性。

【二】乙型肝炎病毒。HBV是一种嗜肝DNA病毒。HBV感染者血清中存在三宗颗粒①大球形颗粒，为完整的HBV颗粒，又名Dane颗粒，内含HBsAg和环状双股DNA及核心抗原，是病毒复制的主体②小球形颗粒③管型颗粒。后两种颗粒由HBsAg组成，不含核酸无感染性。一般情况下，血清中小球形颗粒最多，Dane颗粒最少。HBV基因组中4个开放阅读框（ORF）均位于长链，分别是S区，C区、P区、X区。S区又分为前S1，前S2及S三个编码区，分别编码前S1蛋白，前S2蛋白及HBsAg。C区由前C基因和C基因组成，编码HBeAg和HBcAg。P区是最长的读码框，编码多种功能蛋白，参与HBV复制。X基因编码X蛋白，其具有反之激活的作用。HBsAg阳性表示现症感染，阴性表示无HBV感染；抗HBs是一种保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗HBc IgM

（6-18month）阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作（急性感染标志物），IgG出现较迟，但可保持多年。HBeAg持续存在预示趋向慢性，其为复制活跃和传染性的标记，HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换；抗HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低

乙肝两对半及意义（P25）: ①、HBsAg即乙肝表面抗原：感染后最早出现，只有抗原性，无传染性；②、HBsAb即乙肝表面抗体：表面对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后；③、HBeAg即乙肝e抗原：一般仅见于HBsAg阳性血清。如果HBeAg 持续存在提示急性HBV感染趋向慢性，在慢性HBV感染时其存在提示患者处于高感染低应答期；④、HBeAb即乙肝e抗体:发生血清转换时出现，提示机体由免疫耐受转为免疫激活，此时常有病变活动的激化。HBeAb转阳后，病毒复制多处于静止状态，传染性低。部分病人仍有病毒复制，肝炎活动，称为HBeAg阴性慢性肝炎；⑤、HBcAb即乙肝核心抗体：HBV 感染者都可以检查出HBcAb，HBcAb阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作；

【注】大三阳指HBsAg（+）HBeAg（+）HBcAb（+），提示病毒在体内大量复制，有很强的传染性；小三阳指HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+），提示急性或慢性乙型肝炎，体内病毒复制，为乙型肝炎病毒复制状态，通常由大三阳转变而来，是人体对E抗原产生一定程度的免疫力。

【三】丙型肝炎病毒。属RNA病毒，其基因组中5'非编码区最保守，在设计用于诊断HCV 感染的PCR引物时，此区段是首选部位。HCV RNA阳性时病毒感染和复制的直接标志。【四】丁型肝炎病毒，为缺陷病毒，但其核内的RNA无需HBV的辅助能自行复制，大部分情况是在HBV基础上引起重叠感染。抗HDV不是保护性抗体。

【五】戊型肝炎病毒，RNA病毒，抗HEV IgM阳性时近期HEV感染的标志。

【流行病学】一、甲肝无病毒携带状态，吃出来的肝炎，感染后可获得持久免疫。

二、乙肝传播途径有母婴传播、血液和体液传播等，易感人群为抗HBs阴性者。

三、丙型主要通过肠道外传播：输血及血制品、注射针刺器官移植骨髓移植和血液透析、生活密切接触、性传播和母婴传播。人群对其普遍易感。

四、丁型肝炎，人群普遍易感。

五、戊型肝炎。暴发流行均由于粪便污染水源所致，隐形感染多见。

【发病机制】1、甲型肝炎。早期细胞免疫发挥重要作用，感染后期体液免疫也可能通过免疫复合物机制使肝细胞受损。

2、乙型肝炎。慢性HBV感染的自然过程一般分三段：第一阶段为免疫耐受阶段，这一阶段HBV复制活跃，患者临川表现无症状可维持数十年。第二阶段为免疫清除阶段，这一阶段免疫活跃，肝细胞炎症坏死。第三阶段为非活动或低（非）复制阶段，这一阶段HBeAg阴性，又称为非活动性HBsAg携带状态。感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答：当机体处于免疫耐受状态，多为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎；当机体免疫功能低下时，可导致慢性肝炎；当机体处于超敏反应时，则会导致重症肝炎。乙型肝炎病毒的复制启动和激发了机体的免疫反应，导致了肝细胞的损伤。初次感染HBV的年龄越小，慢性携带率越高。

【临床表现】（一）急性肝炎。分为急性黄疸型肝炎和急性急性无黄疸型肝炎。①急性黄疸型肝炎可分为三期：黄疸前期→起病较急，可有低热、乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。尿色逐渐加深，平均5～7日。黄疸期→自觉症状好转，发热减退，但尿色继续加深，巩膜、皮肤出现黄染，约于1～2周内达高峰。可有梗阻性黄疸表现，肝肿大，有充实感，压痛叩击痛。部分病例轻度脾肿大，持续2～6周。恢复期→黄疸和症状逐渐消失，肝脾回缩，肝功能恢复正常。②急性无黄疸型肝炎，除无黄疸外，其他表现与黄疸型相似。

（二）慢性肝炎，病期超过半年，分轻、中、重三度。轻度：起病隐匿，症状多轻微，一般无黄疸，可有肝脾肿大，血清转氨酶可波动。中度：介于轻、重之间。重度：症状明显，肝肿大，可有蜘蛛痣、肝掌或肝病面容，进行性或持续性脾肿大，肝功能持续异常。白蛋白降低，免疫球蛋白可升高。

（三）重型肝炎或称肝衰，表现为一系列肝衰竭的表现：极度乏力、严重消化道症状、神经精神症状（嗜睡、性格改变、烦照不安、昏迷），有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度（PTA）<40%.黄疸进行性加深，血总胆红素每天上升>=17.1μmol/L或大于正常10倍。可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合症等，可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小。胆酶分离，血氨升高等。①急性重型肝炎，发病2周内出现以II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症状②亚急性肝衰竭，发病15天-26周内出现肝衰竭的症状③

慢加急性肝衰竭，在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿④慢性肝衰，在肝硬化基础上，以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的慢性肝功能。

（四）淤胆型肝炎，主要表现为肝内淤胆，梗阻性黄疸表现：如皮肤瘙痒、粪便颜色变浅。（五）肝炎性肝硬化，可分为两型。①活动性肝硬化：乏力和消化道症状明显，ALT高，黄疸，白蛋白下降。PLT低，腹壁、食管静脉曲张，腹水、肝缩小质地变硬，脾进行性增大，门、脾静脉增宽

②静止性肝硬化：无或轻肝炎表现。根据病理和临床表现又分为：1.代偿性肝硬化（早期肝硬化）：Child-Pugh A 级。TBIL<35umol/L, ALB>35g/L，PTA>60%，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血。2.失代偿性肝硬化（中、晚期肝硬化）：Child-Pugh B、C级。TBIL>35umol/L, ALB<35g/L，PTA<60%，但有腹水、肝性脑病或上消化道大出血。

【实验室检查】①血常规：急慢性肝炎可正常。肝炎肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象。

②尿常规：急慢性无黄疸性肝炎可正常；尿胆原升高为主：溶血性黄疸。尿胆红素升高为主：梗阻性黄疸。两者阳性：肝细胞性黄疸。

③肝功能检查，ALT和AST表示肝细胞破坏情况，升高2倍以上时有诊断价值，重症肝炎患呈胆酶分离现象。

④TB，肝细胞损伤严重程度的重要指标。

⑤PT、PTA，PTA<40%是诊断重型肝炎最敏感指标。

⑥r-GT，胆管炎、阻塞时可明显升高。酒精性肝炎时特异性升高。

⑦ALP，肝内和肝外胆汁排泄受阻时可生高。儿童发育时期均升高。

⑧血糖，肝衰竭时血糖常降低。

⑨血浆胆固醇，60%-80%的血浆胆固醇来自肝脏。血浆胆固醇下降越明显，预后越差。

⑩HBV DNA是病毒复制和传染性的直接标志。

?肝组织病理检查，衡量炎症活动度、纤维化程度的金标准，抗病毒疗效评估重要指标。实验室检查1、血常规：重型肝炎白细胞可升高。

2、尿常规

3、肝功能检查 1）、血清酶测定 ALT：最常用的指标，特异性高；急性肝炎时明显升高，AST/ALT<1；慢性肝炎肝硬化ALT轻-中度升高，AST/ALT>1。 AST：升高提示线粒体损伤，病情持久且严重。 LDH：显著升高，肌病时亦升高。γ-GT CHE：其活性越低提示病情越重 ALP 2）、血清蛋白由A、α1、α2 、β及γ球蛋白组成；急性肝炎时可处于正常范围慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时，白蛋白（A）下降。 3）、胆红素 4）、PTA 5）、血氨：升高见于重肝、肝性脑病 6)、血糖：降低见于重肝 7)、血浆胆固醇 8)、补体9)、TBA：肝炎活动时升高

4、AFP: 肝炎活动、肝细胞修复时可升高

5、肝纤维化指标

6、病原学检查 1）、甲型肝炎：抗HAV IgM 新近感染抗HAV IgG 保护性抗体 2）、乙型肝炎：HBsAg与抗HBs HBeAg与抗HBe HBcAg与抗HBc HBV DNA 组织中HBV标志物的检测 3）、丙型肝炎：抗HCV IgM和抗HCV IgG HCV RNA HCV基因分型组织中HCV标志物的检测 4）、丁型肝炎：HDVAg、抗HDV IgM和抗HCV IgG；HDV RNA 5）、戊型肝炎：抗HEV IgM和抗HEV IgG HEV RNA

7、影像学检查

8、肝组织病理检查

【治疗】无可靠的特效抗病毒治疗。足够的休息、营养为主。护肝，避免饮洒、肝损害药物。活动性肝炎抗病毒治疗。干扰素治疗乙肝适应症：ALT在正常上限值2 ～ 10倍；乙肝“大、小三阳”；HBV DNA阳性；肝活检病理：G2S2以上；排除其它免疫性疾病：甲亢等。

治疗原则：充足休息、营养为主、适当药物、戒酒、避免过度劳累、避免使用肝损药物。（一）急性肝炎：一般治疗及对症支持治疗，急性期应隔离

一般不抗病毒治疗，急性丙型肝炎例外

（二）慢性肝炎：1、一般治疗：适当休息、合理饮食、心理辅导

2、药物治疗：1)、改善和恢复肝功能:（1）非特异性护肝药（2）降酶药（3）退黄药物2)、免疫调节3)、抗肝纤维化4)、抗病毒治疗

（1）适应症：A、HBV DNA≥105copy/ml（HBeAg阴性者≥104copy/ml ）

B、ALT≥2×ULN；如用干扰素，ALT应≤10×ULN，血TBil< 2×ULN

C、如ALT<2×ULN，但肝组织学HAI≥4，或≥G2炎症坏死，或≥S2纤维化病变

D、丙型肝炎HCV RNA阳性（2）疗效判断：完全应答：HBV DNA或HCV RNA阴转，ALT正常，HBeAg血清转换；

部分应答无应答

IFN-α

A、治疗慢性乙型肝炎：

使用：每次3MU~5MU，每周3次，疗程1年，可延长1年；PEG IFN，每周1次，疗程1年。

不宜用：（1）TBil> 2×ULN；（2）失代偿期肝硬化；（3）自身免疫性疾病；（4）重要器官病变不良反应：（1）类流感综合征；（2）骨髓抑制；（3）神经精神症状；

（4）失眠、轻度皮疹、脱发；（5）诱发自身免疫性疾病

B、治疗慢性丙型肝炎：HCV RNA阳性伴ALT升高均应治疗，联合利巴韦林可提高疗效；疗程4~6个月，无效者停药；有效者可继续治疗至12个月。干扰素治疗的监测与随访

1、治疗前应检查：（1）生化学指标；（2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规（3）病毒学指标；（4）中年以上者，作心电图和测血压；（5）排除自身免疫疾病

2、治疗过程中应检查：（1）第1个月，每1~2周查1次血常规，以后每月1次；（2）生化学指标：每月1次，连续3次，以后每3月1次；（3）病毒学标志：每3月检查1次；（4）其他：每3月检查甲状腺功能、血糖、尿常规（5）定期评估精神状态核苷类药物 HBeAg阳性慢性乙肝患者HBeAg血清转换继续用药1年以上； HBeAg阴性慢性乙肝患者至少2年以上；肝硬化患者长期服用

1、拉米夫定有下列情况停止治疗（1）治疗无效者（2）发生严重不良反应（3）依从性差 1~5年耐受率分别为14%、38%、49%、67%、69%。

2、阿德福韦酯：对拉米夫定变异的代偿期和失代偿期肝硬化均有效；有一定肾毒性。

3、恩替卡韦：每日口服0.5mg，发生YMDD变异提高至1mg。

4、替比夫定：不受进食影响，肾功能不全者减量；妊娠安全性分类的B级药物。

5、其他核苷类药物耐药突变及处理基因耐药病毒性反跳肝炎发作，定期密切监测可把握耐药治疗最佳时机。阿德福韦酯和恩替卡韦均可治疗拉米夫定耐药。阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药应先联合拉米夫定1~3月，待HBV DNA下降后，再次单药治疗。阿德福韦酯耐药可改用拉米夫定或恩替卡韦。

6、核苷类药物的监测与随访 1、治疗前检查：（1）生化学指标；（2）病毒学指标；（3）根据需要，查血常规、CK-MB、Cr等；（4）有条件时，治疗前后肝穿检查。 2、治疗过程中监测;（1）生化学指标：每月1次×3，以后每3月1次；（2）病毒学标志：每3月1次；（3）根据需要，查血常规、CK-MB、Cr等。 3、治疗后：论有无应答，每3月查1次生化学指标和病毒学标志，以后每3~6月1次，至少随访12个月；治疗1年时HBV DNA 仍可检到，或HBV DNA下降2个log 值以内者，应改用其他抗病毒药。特殊情况核苷（酸）类似物使用应用化疗和免疫抑制剂治疗肝移植患者其他抗病毒药

（三）重型肝炎 1、一般和支持治疗

2、促进肝细胞再生：（1）G-I疗法；（2）HGF；（3）PGE1

3、并发症的防治：（1）肝性脑病（2）上消化道出血（3）继发感染（4）肝肾综合征

4、重型肝炎的抗病毒治疗：应尽早进行；以核苷类药物为主；对近期病情改善不明显，对长期治疗及预后有重要意义。

5、人工肝支持系统 1）、适应症：（1）肝衰竭早、中期，PTA在20%~40%间和血小板>50×109/L为宜；晚期肝衰竭者也可治疗。（2）肝移植术前、术后等。 2）、相对禁忌症：（1）严重活动性出血或DIC者（2）血制品过敏（3）循环衰竭（4）心脑梗死非稳定期（5）妊娠晚期

6、肝移植 1）、适应症：（1）中晚期肝衰竭，内科治疗无效；（2）终末期肝硬化 2）、禁忌症：（1）绝对禁忌症；（2）相对禁忌症

7、肝细胞及肝干细胞或干细胞移植。