脂质体递药系统的临床研究进展_陶涛

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脂质体递药系统的临床研究进展

陶涛(上海医药工业研究院制剂部,上海200040)

[摘要] 本文将脂质体递药系统按结构、组成和功能分成普通脂质体、多囊脂质体、长循环脂质体、热敏脂质体和免疫脂质体5类,分别介绍其应用和临床研究进展。[关键词] 脂质体;药物释放系统;临床研究;综述

[中图分类号] R 943.5 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838(2008)02-0084-05

Recent advances in clinical studies on liposomal drug delivery systems

T A O T ao (Depart ment o f Pharmaceutics,Shang hai Inst itute of Phar maceutical Indust ry,Shang hai 200040,China)

[ABSTRACT] In this paper ,liposomal drug deliver y systems ar e classified as conventio nal liposomes,multivesicula r lipo -somes,long -circulating lipo somes,ther mo -sensitive lipo so mes and immuno lipo so mes,and their r ecent advances in clinical stud -ies ar e rev iewed.

[KEY WORDS] liposomes;drug deliver y systems;clinical r esear ch;rev iew

[P har m Care &R es,2008,8(2):84-88]

[作者简介] 陶涛(1959-),女(汉族),博士,研究员,博士

生导师.E -ma il:taotao sipi@https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html,

脂质体递药系统是20世纪药物制剂技术领域最重要的创新成果之一。从1965年英国学者Bangham 和Standish 通过电镜发现磷脂在水中自然形成多层囊泡并将其命名为脂质体(liposome)至今,脂质体已从基础研究过渡到临床应用阶段,并已有多个产品成功问世,如多柔比星(阿霉素)脂质体)、柔红霉素脂质体、两性霉素B 脂质体、紫杉醇脂质体、阿糖胞苷脂质体、硫酸吗啡脂质体、甲肝疫苗脂质体和乙肝疫苗脂质体等。经过近40年的不断努力,脂质体递药系统也从最初的普通脂质体,发展为长循环脂质体、免疫脂质体和热敏脂质体等。所涉及的药物也从化学合成药,延伸到蛋白药、基因药、疫苗和中药。本文将脂质体按结构、组成和功能分成普通脂质体(conventional lipo som es)、多囊脂质体(m ultivesicular liposo mes)、长循环脂质体(long -circulating liposomes)、热敏脂质体(therm o -sensitiv e liposomes)和免疫脂质体(im munolipo -somes)5类,综述其作为化学药物递释系统的临床应用现状和临床研究进展。1 普通脂质体

普通脂质体用一般磷脂制备而成,按结构可细分为单层脂质体(unilam ellar vesicles,ULV,图1)和多层脂质体(multilamellar vesicles,M LV,图1)。普通脂质体主要被网状内皮系统吞噬,从而使所包载的药物在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。

1989年,第一个上市的脂质体递药系统是两性

图1 普通脂质体示意图

Fig 1 Schematic diagram of conventional liposomes

霉素B 脂质体AmBisome 。两性霉素B 是一种多烯类广谱抗真菌抗生素,是目前临床上治疗全身性隐球菌、曲霉菌等真菌感染的一种有效药物,但该药在治疗剂量下存在较严重的毒副作用,限制了它的临床应用。将两性霉素B 包封入脂质体中,不仅能保持其显著的体内外抗真菌(包括白念球菌、曲霉菌、隐球菌)活性及抗利什曼原虫活性,且毒性明显减少。迄今为止,已有3种两性霉素B 脂质体在欧美上市(商品名分别为Abelcet 、A mphocil 和AmB-i so me)。国产两性霉素B 脂质体于2003年上市,商品名为锋克松。

紫杉醇是临床应用最广泛的肿瘤化疗药物,但难溶于水,须将其溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的复合溶媒(50/50)中制成注射剂使用,临床上常引起中等程度以上的过敏反应。将难溶于水的紫杉醇

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包封于磷脂双分子层中制成脂质体,既能解决紫杉醇的溶解性问题,降低溶媒引发的过敏风险,又能减轻药物毒副反应,提高机体对紫杉醇的耐受性。因此,国内外多个团队开发紫杉醇脂质体

[1-3]

,2005年

国产紫杉醇脂质体力扑素率先问世。力扑素ó期临

床试验[2]显示,在相同抗过敏条件下,脂质体组与同剂量复合溶媒组治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的疗效相似,试验组与对照组比较,不良反应发生率有显著差异:紫杉醇脂质体治疗组在第2周期舒张压下降20%的例数显著少于紫杉醇溶液组(P <0.05),其他不良反应如胃肠道反应、皮疹和肌肉痛亦显著少于紫杉醇溶液组(P <0.05)。最近的临床研究报道[3]:39例恶性肿瘤患者应用紫杉醇脂质体化疗前不进行大剂量激素预处理,在联合使用力扑素和顺铂后,过敏反应的发生率(10.3%)明显低于文献报道中单药紫杉醇化疗后的发生率(34.7%),表明应用紫杉醇脂质体可使患者免除大剂量激素副作用,且方便临床应用。

多柔比星属蒽环类抗肿瘤药,抗肿瘤谱较广,但因其累积剂量对心脏的毒性作用,限制了它的临床应用。将多柔比星制成脂质体,可以降低其心脏毒性,提高用药剂量。2002年多柔比星普通脂质体My ocet 在欧洲被批准与环磷酰胺联用,作为转移性乳腺癌一线用药上市销售。柔红霉素是一种用于治疗急性粒细胞性白血病的抗生素,但毒性反应大,除有骨髓抑制、胃肠道反应及脱发外,还有心脏毒性。柔红霉素脂质体Dauno Xom e 已在美国等15个国家上市,用于治疗与艾滋病病毒相关的卡氏肉瘤。尚在进行临床研究的普通脂质体制剂有用于治疗白细胞降低症患者真菌感染的制霉菌素脂质体Nyotran [4];用于治疗支气管扩张的环丙沙星脂质体气雾剂ARD -3100[5];用于治疗耐多药结核病的阿米卡星脂质体M iKasome [6]

;用于治疗结肠癌的奥沙利铂类似物脂质体Aroplatin [7];用于治疗复发及难治性急性淋巴细胞白血病的硫酸长春新碱脂质体Marqibo [8]等。2 多囊脂质体

多囊脂质体[9]也由一般磷脂制成,但有别于单层和多层脂质体,它由许多非同心腔室构成,具有更大的粒径(5~50L m )和包封容积,是药物贮库型脂质体递药系统(图2),适合包封水溶性药物于鞘内、皮下、眼内、肌肉等部位注射给药,起缓释作用。第一个多囊脂质体产品阿糖胞苷脂质体

DepoCy t 1999年获FDA 批准鞘内注射治疗淋巴瘤

图2 多囊脂质体示意图

Fig 2 Schematic diagram of multivesicular liposomes

脑膜炎。大部分患者脑室或鞘内给予50mg DepoCyt 后,脑室和脑脊液中阿糖胞苷的有效浓度可维持14d

[10]

。DepoCyt 的?期和ò期临床研

究[11,12]表明,在最大耐受剂量75m g 时,脑室-脑脊液中游离阿糖胞苷的峰浓度(c max )为66L g/m L,清除半衰期(t 1/2B )为141h,而普通阿糖胞苷注射剂的t 1/2B 仅为3.4h

[13]

。每2周1次鞘内给予Depo Cy t

50mg 与每周2次鞘内注射阿糖胞苷注射剂的对照研究[14]显示,DepoCyt 可明显提高治疗淋巴瘤脑膜炎的疗效:Depo Cy t 组有效率为71%,而对照组仅为15%;患者存活时间Depo Cy t 组为99.5d,对照组为63d 。

2004年,FDA 批准了第二个多囊脂质体产品硫酸吗啡脂质体Depo Dur,硬膜外注射用于全膝关节置换术、子宫切除术、剖宫产、深度腹部手术等术后疼痛治疗。DepoDur 单次硬膜外注射后的止痛周期为48h,无需多次注射或硬膜外导管给药,从而提高患者的用药安全性和依从性,有利于术后恢复。临床研究显示:DepoDur 单次硬膜外注射的止痛周期和效果明显优于硫酸吗啡注射剂,而其不良反应与常规阿片类药物类似

[9]

。

盐酸布比卡因是临床应用最广泛的局部麻醉药之一,开发其长效制剂,有望规避阿片类药物的副作用,且与常规布比卡因相比可减少住院时间,有显著药物经济学优势。盐酸布比卡因多囊脂质体DepoBupiv acaine 的?期临床试验

[9]

已证实其长效

局部麻醉作用,一些志愿者局部麻醉长达72h 。术前注射、术中伤口局部浸润或术后大神经旁注射DepoBupiv acaine 行外周神经阻滞的有效止痛时间可达48h,无需使用其他麻醉剂。3 长循环脂质体

长循环脂质体又称隐形脂质体(stealth lipo -so mes),由甲氧基聚乙二醇修饰的磷脂组成(见图3)。尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效,降低

85#药学服务与研究 Pharm Care &Res 2008Apr;8(2)陶涛.脂质体递药系统的临床研究进展

图3长循环脂质体Doxil示意图

Fig3Schem atic diagram of long-circulating

liposomes Doxil

药物不良反应,但是它们在体内很容易被免疫系统识别和吞噬,因此脂质体可能还没有到达靶区,就已经被机体清除掉了。长循环脂质体因表面覆盖了聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),形成空间位阻和亲水保护层,故能阻止巨噬细胞对脂质体的识别和摄取,从而延长脂质体的血循环时间。大多数实体瘤的血管生长迅速,外膜细胞缺乏,基底膜变形,导致肿瘤血管渗透性增加,进而产生增强穿透性和延长保留时间的效应(enhanced permeability and retention effect,EPR效应),即大分子药物、药物载体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织,并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积在肿瘤组织中。长循环脂质体可以在循环系统中长期滞留而不被网状内皮系统捕获,因此有可能借助EPR效应富集到肿瘤组织中,最终实现肿瘤的被动靶向。

多柔比星脂质体Dox il[15][除美国外,商品名为Caelyx(楷莱)]是FDA批准的第一个有长循环特性的脂质体,1995年上市。与多柔比星注射液相比, Dox il体内分布体积降低至原来的1/200,清除速率降低至原来的1/1400,半衰期延长了约100倍,心脏毒性降低。Dox il适应证由上市之初治疗化疗后晚期的艾滋病相关的卡氏肉瘤和联合化疗不能耐受的卡氏肉瘤,增加了治疗恶化或经顺铂化疗无效的卵巢癌。Dox il用于治疗晚期胃癌[16]、晚期血液系统恶性肿瘤[17]、已接受过大剂量化疗药物治疗的卵巢上皮癌[18]、晚期软组织肉瘤[19]、晚期实体瘤[20]、晚期乳腺癌[21]等一系列临床试验还在进行中。

顺铂是临床常用的高效、广谱抗肿瘤药,其毒副反应主要有胃肠道反应、肾毒性和骨髓抑制等。顺铂长循环脂质体Lipoplatin的?期临床试验[22]显示,其体内清除半衰期为120h,而常规注射剂约为48h。?、ò期临床试验以100mg/m2的剂量给药,无肾、耳、心、肝、神经毒性和脱发,仅在用125m g/m2剂量时有骨髓抑制和恶心毒副反应,表明其有良好的耐受性。4名患者(1名肝细胞腺癌,2名胃癌和1名结肠癌)静脉滴注Lipo platin20h后外科切除肿瘤,肿瘤组织中铂浓度平均值为相邻正常组织的10~50倍,结肠癌组织中铂浓度为正常结肠的200倍,胃癌组织中铂浓度高达260L g/g,表明顺铂长循环脂质体有良好的肿瘤原发灶和转移灶靶向性。Lipo platin现已成功完成两项用于一线治疗非小细胞肺癌的ó期临床试验,并被欧洲药品管理局认定为治疗胰腺癌的罕见病用药[23]。

奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药,对晚期结、直肠癌疗效显著,其主要副作用为神经毒性、血液学毒性和胃肠道毒性。奥沙利铂长循环脂质体Lipox al 现已完成?期临床试验,正处于治疗胃癌和胰腺癌ò期临床试验阶段[24]。伊立替康是半合成的喜树碱衍生物,用于成人晚期/转移性结直肠癌的治疗,其长循环脂质体IH L-305也在开展治疗晚期实体瘤的?期临床研究[25]。

4热敏脂质体

热敏脂质体[26]由相转变温度略高于37e的磷脂组成。一旦脂质体到达肿瘤部位,当升高肿瘤部位的温度后,磷脂双层就会由胶晶态转变为液晶态,导致被包裹药物的释放(图4)。热敏脂质体可以克服传统脂质体所遇到的一些问题,如药物在肿瘤区释放太慢,达不到有效浓度,可能导致肿瘤的耐药性等。

多柔比星热敏脂质体T hermo Dox设计在高于39.5b C时释放所包封的药物,在肿瘤局部行射频消融术,使到达肿瘤部位的热敏脂质体释放药物,可实现病灶局部的靶向给药,降低全身毒性,提高治疗指数。ThermoDox已进行了?期临床研究,以观察其安全性[24]。24名原发性和继发性肝癌患者(入选标准:病灶数[4,直径<7cm)分5个剂量组,每组3~6人,分别以20、30、40、50和60m g/m2的递增剂量单剂量静脉滴注ThermoDox。患者在接受30m in静脉滴注ThermoDox后的15min,经皮或开腹行射频消融术。在试验1~3个月内评估受试者安全性、药动学参数和病灶直径。试验观察到的3/4级毒性反应为可逆性中性粒细胞减少,且呈剂量依赖性。T herm oDox对乳腺癌患者的?期临床试验也在进行。ThermoDox的ó期临床试验计划在全球招募600名患者参加,将T herm oDo x与射频消融术结合使用,治疗无法切除的肝肿瘤。

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IS SN1671-2838Pharm Care&Res药学服务与研究2008Apr;8(2)

w w https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html, E-mail PharmCR@https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html, Phn/Fax86-21-65519829

图4 热敏脂质体Therm oDox 示意图Fig 4 Schem atic diagram of thermo -sensitive

liposome ThermoDox

5 免疫脂质体

免疫脂质体(见图5)由单克隆抗体或配体与载药脂质体的膜磷脂共价结合而成,借助抗体与靶细胞表面抗原或受体的特异性结合进入细胞内,释放出包载的药物,杀伤靶细胞,从而达到主动靶向给药的治疗目的。为使免疫脂质体能在血中滞留较长时间,以利于向靶组织聚集,脂质体表面既需要PEG 修饰,又要避免PEG 链对抗体靶位识别的干扰。 MCC -465是率先进入临床研究的多柔比星免疫脂质体[27,28],系在普通多柔比星脂质体表面分别以硫醚键共价结合PEG 和人单克隆GAH 抗体的F(ab c )2片段制成。人单克隆GAH 抗体对>90%的不同胃癌细胞和组织呈阳性反应,而对正常细胞呈阴性,因此表面修饰PEG 和GAH 抗体F(ab c )2片段的MCC -465应有体内长循环和胃肿瘤主

动靶

图5 免疫脂质体MC C -465示意图

Fig 5 Schematic diagram of imm unoliposome MCC -465

向性。对23名转移或复发性胃癌患者分6.5、1310、21.0、32.5和45.5mg/m 2

5个剂量组进行的?期临床研究结果表明,M CC -465有良好耐受性,45.5mg/m 2剂量组有剂量限制性毒性,为骨髓抑制和食欲不振。其他剂量毒性温和,未观察到手足综合征和心脏毒性。MCC -465药动学参数与Dox il 相似,表明其在血循环系统稳定,键合GAH 抗体F(ab c )2片段后仍保持PEG 化脂质体的长循环特性。

回顾脂质体递药系统近20年的临床研究历程,有3点启示:(1)开发周期长。如制霉菌素脂质体Ny otran 在1999年完成ó期临床试验,但至今仍未上市。(2)临床研究风险大。曾成功开发多柔比星

长循环脂质体Dox il 的A lza 公司,其顺铂长循环脂质体SPI -077?、ò期临床试验对头颈部鳞癌无效

[29]

。维A 酸脂质体Atragen 静注治疗急性早幼

粒细胞白血病虽已完成临床研究,但FDA 未批准

其上市,理由是难以确认哪些患者不能口服维A 酸而必须静脉给药[30]。(3)临床应用中可能出现与脂质体相关的新毒性。脂质体可使其组织分布发生明显变化,如Do xil 在骨髓组织药物浓度增加,临床应用中应关注其骨髓毒性。由于肿瘤临床治疗常增加给药剂量以提高疗效,还可能会引发药物原有的剂量限制性毒性。2004年10月27日FDA 修改了Do xil 的安全性标识,警告当多柔比星的总累积剂量达到550m g/m 2

时,患者可能会出现引起充血性心力衰竭的心肌损害。此警告基于一项有250例转移性乳腺癌和肿瘤患者参加的临床试验结果:当多柔比星累积剂量达到450~550m g/m 2时,与11%的心脏毒性风险相关。[参考文献]

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[收稿日期]2007-12-14[修回日期]2008-03-10 [本文编辑]阳凌燕姚春芳

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肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展

医学信息2010年06月第23卷第6期Medical Information.Jun.2010.Vol.23.No.6临床医学肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展罗智琳,李娟 (中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009) 摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述，并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。关键词：纳米粒；肿瘤；靶向；药物递送 !!!!!!广义的纳米递药系统包括纳米囊、纳米球、脂质体、固体脂质纳米粒和聚合物胶束。纳米囊是一种囊泡系统，该系统将药物限制在聚合物膜包裹的空腔中。纳米球是一种基质系统，该系统将药物物理地均匀地分散。纳米粒是由大分子物质组成的固态胶粒，粒径为10~1000nm[1]。但是，粒径大于200nm的纳米粒适用性不高，因此纳米药物一般需小于200nm。一般而言，药物被溶解、嵌入、吸附、结合或包裹于纳米基质。通过改变纳米粒的制备方法，可以得到具有不同性质和释放特性的纳米粒，以筛选出最佳递送药物或包封药物的纳米粒[2,3,4]。纳米载体在改善药物的治疗指数方面很有潜力，它们能够增强药物疗效，降低药物毒性，延长药物处于稳态治疗水平的时间。纳米载体还能改善药物水溶性和稳定性，使得更多潜在有效的新化学实体得以开发。此外，纳米载体还能促进靶向递药系统的发展[5,6]。肿瘤的多血管状态具有很高的异质性，它从血管坏死区域至血管稠密区域均有分布，以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。肿瘤血管与正常血管相比有几处异常，包括有变体的上皮细胞的高比例增育，血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。肿瘤微血管的通透性增强，该过程由以下异常分泌作用参与调节：脉管内皮组织生长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。这些大分子穿透肿瘤微脉管系统的转运，依赖于内皮结点或跨内皮通道的打开。研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm，体内脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400 nm。通常，粒子的穿透性与其粒径成反比，较小的粒子(<200nm)更易于穿透肿瘤微脉管系统。这些微脉管系统的易于透过性和淋巴系统的缺乏，导致增强的渗透和滞留效应（EPR效应），通过纳米载体在肿瘤组织的高浓度累积实现对肿瘤的被动靶向。这些纳米载体可以进一步修饰以达到肿瘤主动靶向，通过对纳米载体表面进行配基修饰，如抗体、适体、肽或其它能识别肿瘤特异性或肿瘤连接抗原的小分子。纳米技术于肿瘤靶向递药系统中的应用是振奋人心的、很有前景的研究领域。 1纳米粒作为药物递送载体的优势纳米粒作为药物递送载体的优势主要基于其两个基本性质：粒径小和生物可降解材料的使用。由于纳米粒的粒径小，它们可以从炎症部位的内皮组织、上皮组织（如肠道或肝脏）或肿瘤中渗透或穿透毛细管。通常，这些粒子的纳米级粒径使其能被多种类型的细胞和药物特异性聚集的靶部位有效摄取。许多研究表明纳米粒与微粒(>1μm)相比具有更多作为药物递药系统的优势。纳米粒与大一些的微粒相比有另外一个优点，即它们更适于静脉注射。人体最小的毛细血管直径为5～6μm。于血流中分布的粒子必须显著小于5μm，并且不能形成聚集物，以确保离子不会形成血栓。生物可降解材料制得的纳米粒可以使其于靶部位长达数天甚至数星期持续释放药物。2肿瘤靶向递药系统中的纳米技术 2.1生物可降解聚合物纳米粒聚合物纳米粒是肿瘤化疗中最有效的纳米载体。可以通过对这些纳米粒的表面进行功能性修饰，以特异性靶向肿瘤细胞的目的，并且延长体循环半衰期时间以增强药物的治疗效果。这些纳米粒表面通常具有空间稳定性，这是通过接枝、共价结合、或在其表面吸附亲水性聚合物（如PEG）达到的。聚合物纳米粒易于按配方制造成亲水性或疏水性小分子药物的递送载体，不仅如此，聚合物系统也已发展成为大分子的递送载体，如蛋白质和核酸。 Farokhzad等研制了包载多烯紫杉醇的PLA和PLGA聚合物靶向纳米粒，该纳米粒可以靶向位于前列腺癌细胞表面的前列腺特异性膜抗原(PSMA)，并且该纳米粒能被有效表达PSMA蛋白的细胞特异性吞食，实验表明该纳米粒在体内外均表现出良好的靶向性。Farokhzad等证明了这些粒子的瘤内注射可以根除5/7大鼠的肿瘤，另外两只大鼠的肿瘤体积与对照组相比小很多。这些靶向纳米粒将药物直接释放进入肿瘤细胞中，使得药效增强和全身毒性减少。 2.2胶束和脂质体胶束是两亲性共聚物的球状分子集合。胶束的核心能包载疏水性药物。胶束具有是像冠冕一样的亲水性的外壳，这使得胶束为水溶性，因此胶束能递送水难溶性物质。喜树碱(CPT)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，CPT对肿瘤有较好的疗效，但是CPT却因其水难溶性、不稳定性和毒性而在临床应用中受到限制。将生物相容性的、靶向的空间稳定胶束(SSM)作为CPT的纳米载体(CPT-SSM)，SSM增溶CPT虽然很昂贵，但是可以重复利用，并且还能避免药物聚集体的形成。此外，由PEG衍生磷脂组成的SSM是CPT递送的绝佳载体，由于其粒径为14nm，并且能穿过肿瘤和炎症组织中有漏隙的微脉管系统。这种被动靶向使得药物在肿瘤组织高浓度聚集，并且减少了药物对正常组织的毒性。脂质体由天然的或合成的类脂形成的两亲性单层或多层膜结构的纳]。类脂具有亲水性头部和疏水性尾部。脂质体通过疏水作用形成脂质双分子层，它能同时包载亲水性和疏水性分子。尽管脂质体的临床应用比较成功，但是这些纳米载体依然受到了稳定性欠佳和药物体内释放曲线欠佳的局限。因此，更深入的研究聚焦在了研制稳定的和pH敏感性脂质体上，使得这种脂质体能在酸性环境下释放药物。 2.3水凝胶纳米粒水凝胶纳米粒是一种使用疏水性多糖包载和递送药物、治疗蛋白或疫苗抗原的粒子。一种使用胆固醇芽霉菌糖的新的递药系统展示了很好的应用前景。在这个系统中，四种胆固醇分子自聚集形成子疏水性核，外层为芽霉菌糖，胆固醇纳米粒稳定地陷入蛋白质中，形成了杂种复合体。该粒子能刺激免疫系统，并且易于被树突状细胞吸收。而粒径较大的水凝胶能包载和释放单克隆抗体。姜黄素是从一种烹调调味品姜黄根中提取出来的物质，很早以前人们就发现它具有抗癌作用。然而，姜黄素于的临床应用确受限于其水难溶性和极微小的全身生物利用度。这个问题通过将姜黄素包载于水凝胶纳米粒中得到解决，因而创造了“纳米姜黄素”。 2.4树枝状分子树枝状大分子是一种球状大分子，分为核心、支链单元和表面基团三个部分。采用优选的合成方法，可以合成出用作治收稿日期：2010-03-20 1705

pH敏感型脂质体的研究进展

pH敏感型脂质体的研究进展 10072855 王剑磊高材075 摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。这就是脂质体的被动靶向性。脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。 1．pH敏感型脂质体(pH—sensitive Liposomes ) pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。基于肿瘤间质液pH比正常组织低，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。此外，PH敏脂质体在基因治疗中也得到了应用。Dzau VJ等利用病毒细胞融合脂质体的特点，将日本血细胞凝集病毒( HVJ )与脱氧寡核苷酸或质粒DNA脂质体复合，能诱导DNA直接进入细胞浆。pH敏感型脂质体的开发为大分子药物人工基因片段的胞内投递提供了手段。随着脂质体生产工艺研究的深入和不断完善，pH敏脂质体将成为临床治疗中的一种重要手段。pH敏感型脂质体在酸性环境中不稳定，而在细胞内吞过程中，在核内体始降低，所以设计合适的pH敏感型可以使其到达溶酶体前将内容物释放中，从而保证药物的活性。此外，炎染区域，某些肿瘤组织或局部缺血时异常酸化现象，所以在pH7 .4 ～6 .5范围内的pH敏感型脂质体对于药物的传递释很大的临床应用价值。 2．pH敏感型类脂组成的系统

2019年执业药师药学专业知识一：药物递送系统(DDS)与临床应用

2019年执业药师药学专业知识一：药物递送系统（DDS）与临床应用学习要点 1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂 2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片 3.经皮贴剂剂型特点 4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊第一节快速释放制剂 1.口服速释片剂（分散片、口崩片） 2.滴丸 3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术 4.吸入制剂二、滴丸剂 1.发展了多种新剂型 2.圆整度、溶散时限 3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性 4.基质水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠（冷凝液：液状石蜡）

脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡三、固体制剂速释技术 3.固体分散体的速释原理药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。吸入制剂质量要求 ①气溶胶粒径需控制 ②多剂量：释药剂量均一性检查 ③气雾剂：泄漏检查

④定量：总揿/吸次每揿/吸主药含量临床最小推荐剂量的揿/吸数抑菌剂随堂练习 A：适用于呼吸道给药的速效剂型是 A.注射剂 B.滴丸 C.气雾剂 D.舌下片 E.栓剂『正确答案』C 『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。 A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是 A.分子状态 B.胶态 C.分子复合物 D.微晶态 E.无定形『正确答案』D 『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。 A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是 A.增大药物的溶解度 B.提高药物的稳定性 C.使液态药物粉末化 D.使药物具靶向性 E.提高药物的生物利用度『正确答案』D 『答案解析』包合物没有靶向性。

脂质体与当前国内外脂质体研究进展

摘要脂质体作为药物载体具有很多优点, 但是其主动靶向性和稳定性较差, 为了克服上述缺点,近年来国内外研制出许多新型脂质体。通过检索近 20 年来国内外有关新型脂质体的相关文献, 对其进行综合分析和总结，提出脂质体在制剂中应用研究中存在的问题与建议，对新型脂质体如长循环脂质体、pH敏感脂质体、温度敏感脂质体、前体脂质体、磁性脂质体、免疫脂质体、膜融合脂质体、柔性脂质体等的研究及应用做一综述, 并展望了新型脂质体的发展前景。脂质体在制剂中应用是新剂型和新技术的现代化重要标志，也是国际化的需要，作为一种新型药物载体，研制出稳定的脂质体是脂质体作为药物载体走向实用的前提，因此具有十分重要的意义。关键词：脂质体，药物载体，临床研究，综述

Abstract Liposome as drug delivery system has many advantages, but its less active targeting and stability, in order to overcome these shortcomings, both at home and abroad in recent years we have developed many novel liposome. By retrieved near 20 years to both at home and abroad about new fat mass body of related literature, on its for integrated analysis and summary, made fat mass body in preparations in the application research in the exists of problem and recommendations, on new fat mass body as long cycle fat mass body, and pH sensitive fat mass body, and temperature sensitive fat mass body, and Qian body fat mass body, and magnetic fat mass body, and immune fat mass body, and film fusion fat mass body, and flexible fat mass body, of research and the application do a summary of, and prospect has new fat mass body of development prospects. Application in liposome preparation are important signs of modernization of new dosage forms and technologies, as well as international needs, as a novel drug delivery system, developed stable liposomes is towards practical premise of liposome as drug carriers, it has a very important significance. Keywords：Liposome ,Drug carrier ,Clinical research ,Overview

脂质体—神奇药物递送系统汇总

Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2016, 4(3), 19-24 Published Online August 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html,/journal/hjmce https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html,/10.12677/hjmce.2016.43003 文章引用: 王继波, 刘继民, 袁红梅. 脂质体—神奇的药物递送系统[J]. 药物化学, 2016, 4(3): 19-24. Liposome—A Novel Drug Delivery System Jibo Wang 1, Jimin Liu 2, Hongmei Yuan 3 1 School of Pharmacy, Medical Department of Qingdao University, Qingdao Shandong 2Division of Microbiology, Medical Department of Qingdao University, Qingdao Shandong 3Pharmacy Department, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong Received: Oct. 27th , 2016; accepted: Nov. 12th , 2016; published: Nov. 15th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/3b8347012.html,/licenses/by/4.0/ Abstract The study of liposome has become a focus in physical pharmacy recently and showed the prospec-tive value of application in many ways. The summarization of origin, basic concept, types, prepa-ration, in vivo characteristics, quality control and application of liposome was made. The stability and target design of liposome are the fundamentality of its application. The future development of liposome was viewed. Keywords Liposome, Drug Delivery System, Stability, Lipid Bilayer, Target 脂质体—神奇的药物递送系统王继波1，刘继民2，袁红梅3 1 青岛大学医学部药学院，山东青岛 2青岛大学医学部微生物教研室，山东青岛 3青岛市立医院药剂科，山东青岛收稿日期：2016年10月27日；录用日期：2016年11月12日；发布日期：2016年11月15日摘要近年来，脂质体已成为物理药学领域研究的热点，并且已经在许多方面显示出其潜在的应用价值。本文Open Access

脂质体的研究进展学

新型药物载体免疫脂质体的研究进展 08药剂3班乔宇 20080702067 免疫脂质体(immunoliposomes)是单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb，简称“单抗”)或其片段修饰的脂质体的简称，这种新型药物载体对靶细胞具有分子水平上的识别能力，具有很多优势，包括对肿瘤靶细胞呈现明显的选择性杀伤作用，且杀伤活性比游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等更强；在荷瘤动物体内呈特异性分布，肿瘤病灶药物浓度升高，药物毒副作用较小；体内循环半衰期长及运载药物量大等。免疫脂质体发展至今经历了数代：第一代是抗体或抗体片断直接与脂质体的脂膜相连，但由于巨噬细胞的吞噬很快被血液清除；第二代在第一代的表面引入了聚乙二醇(PEG)等亲水性大分子，延长了在血液中的循环时间，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低；第三代将抗体连接在PEG或其衍生物的末端，制成空问稳定性免疫脂质体(sterically stabilized immunoliposomes，SIL)，延长了包含药物的脂质体的血液循环时问，且单抗伸展至脂质体外部发挥寻靶作用。本文就免疫脂质体的分类、抗体连接脂质体的方法、临床应用及其发展现状进行综述。 1 免疫脂质体的分类根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类。 1．1 抗体介导的免疫脂质体抗体介导的免疫脂质体是利用抗原一抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。抗体有单克隆抗体和多克隆抗体之分，单抗因其专一性在抗体应用中占主导地位。现今，全世界已有超过1 50种单抗应用于临床或正处于临床研究阶段，且也已从原先的纯鼠单抗发展为人鼠嵌合抗体及人源化抗体，如已上市的人源化单抗Daclizumab、Palivizumab、Trastuzumab等；临床应用中，单抗从最初治疗器官移植排斥反应、降凝血发展到治疗癌症、HIV感染等疑难性疾病[2】。 1．1．1 两种抗体修饰的双靶向免疫脂质体靶向物用两种不同的抗体修饰脂质体，可增加其结合特异性和细胞摄取率，并且抗体在靶向细胞时能产生协同作用【3】。Laginha等【4]假设脂质体通过抗体靶向到两种或多种受体时，由于受体密度增加，靶向效果会更好，并用荧光测定分析法验证了这一假设的正确性。这项实验中，分别制备了连接相同密度抗体的aCD19靶向脂质体、etCD20靶向脂质体、两种脂质体混合物(混合比例为1：1)及双靶向脂质体，证实了双靶向脂质体和混合脂质体较单个抗体修饰的脂质体和受体有更大的结合率和摄取率，且出现加和性；细胞毒性实验中，装载有阿霉素的双靶向脂质体较这两种脂质体混合物有更高的细胞毒性。Saul等【5]以阿霉素为模型药物，用叶酸和抗表皮生长因子的单抗修饰脂质体，同时靶向两种受体，使药物更多地聚集于肿瘤靶位，降低了对正常组织的毒性。 1．1．2 抗体片段修饰的免疫脂质体虽然抗体对靶点具有高选择性，但持续给药时，患者往往会出现免疫反应，特别是应用外源性抗体f如鼠)时免疫反应加剧。而抗体片段Fab。(55kDa)、单链抗体可变区基因片段scFv(35kDa)产生的免疫原性比整个单抗低，且更易控制其性质

脂质体透皮给药研究

脂质体透皮给药研究摘要：经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型，是药剂学研究的重点和难点领域，众多学者致力于这方面的研究，以达到治疗水平上的经皮和黏膜透过量。本文查阅国内外文献，笔者综述脂质体的制备方法,脂质体经皮给药的渗透促进作用机制、透皮影响因素、最近脂质体用于经皮给药的研究进展关键词：脂质体；透皮给药系统；透皮吸收引言：经皮给药系统指在皮肤或粘膜表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层或粘膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂1.经皮给药系统有以下优势：保持血药浓度稳定在治疗窗范围；避免药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮传递比口服给药更稳定地直接进入血液；改善患者顺应性，不必频繁给药；提高安全性，如发现不良反应，可立即移去，减少口服或注射给药的危险性。脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中,由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。脂质体以其低毒性、相对易制备,可避免药物的降解和可实现靶向性给药等优点,而被广泛作为药物载体使用。脂质体作为经皮给药的载体,应用于动物实验和临床观察,结果显示具有显著的促渗透效果。脂质体药物经皮传递中具有更好的性能2,如：①可使用的赋形剂广泛，无需使用高浓度表面活性剂；②较高载药量；③提高药物稳定性，避免药物降解或泄漏，并减少药物对皮肤的刺激性；④可使药物突释或缓释，药物突释可提高药物对皮肤的通透性；由于药物存在于固体基质中，也可缓释，使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高药物浓度；⑤纳米粒尺寸较小，能够与角质层紧密接触，而且其较高的表面积，大大地增加药物与角质层的接触时间和面积，有利于药物经皮吸收；⑥能够在皮肤表面成膜，起到包封作用，减少表皮水分流失，有利于药物对皮肤经皮通透。固体脂质纳米粒应用于经皮给药具有较大潜力，其具有良好的粘附性，在皮肤表面形成闭塞效应膜，增加角质层水合作用，增加皮肤角质层流动性，提高经皮给药效率3。 1.脂质体的制备方法脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发法、乙醚注入法、pH 梯度法、散法、冻融法、超声分散法、冷冻干燥法4等。近几年又产生几种新的方法。 1.1 超临界二氧化碳法超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全，且包封率较高。文震5等利用超临界CO2 技术先将膜材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度[当温度低于323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果较差；当温度高于323 K，包封率、载药量随温度增加而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体平均包封率为87.2%，平均载药量为5.9%，平均粒径448nm。 1.2 微乳法用微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O 乳液；再加入大量的水中 1 2 3 4

药物递送系统

第五章药物递送系统（DDS）与临床应用学习要点 1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂 2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片 3.经皮贴剂剂型特点 4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊第一节快速释放制剂 1.口服速释片剂（分散片、口崩片） 2.滴丸 3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术 4.吸入制剂二、滴丸剂 1.发展了多种新剂型 2.圆整度、溶散时限 3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性 4.基质水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠（冷凝液：液状石蜡）

脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡三、固体制剂速释技术 3.固体分散体的速释原理药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。吸入制剂质量要求 ①气溶胶粒径需控制 ②多剂量：释药剂量均一性检查

③气雾剂：泄漏检查 ④定量：总揿/吸次每揿/吸主药含量临床最小推荐剂量的揿/吸数抑菌剂随堂练习 A：适用于呼吸道给药的速效剂型是 A.注射剂 B.滴丸 C.气雾剂 D.舌下片 E.栓剂『正确答案』C 『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。 A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是 A.分子状态 B.胶态 C.分子复合物 D.微晶态 E.无定形『正确答案』D 『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。 A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是 A.增大药物的溶解度 B.提高药物的稳定性 C.使液态药物粉末化

pH敏感药物传递系统的研究进展

pH敏感药物传递系统的研究进展发表时间：2016-08-03T13:56:01.367Z 来源：《医药前沿》2016年7月第21期作者：王鹏[导读] 各种不同的酸敏感基团的使用，人们可以根据需要来获取不同pH响应行为的聚合物分子，进而在不同的体系中加以应用。王鹏（国药控股天津有限公司天津 300040）【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0376-02 人们已经认识到，在许多治疗方案中，药物比如抗癌药等要想发挥高效作用。药物运载系统要想将药物运载到靶向部位，需要克服重重困难，总体概括为细胞外与细胞内。在细胞外，运载体在血液中的稳定性，血液中的循环时间，靶向组织部位的累积情况等等。在细胞内，运载体如何高效进入细胞，内含体逃逸问题，药物可控释放等等。下面简单介绍几种具有酸敏感的聚合物分子的合成以及特点。首先是在主链上引入酸敏感基团。在主链上引入酸敏感基团，设计合成的聚合物分子在中性条件（pH=7.4）具有稳定的结构，而在酸性条件（pH=5.0-6.0）下会发生降解为小分子的行为。缩醛结构在pH敏感药物运载体中得到了广泛的研究，这是由于其在酸性条件下比较快速的水解反应，而且其水解产物为可生物降解的醇与醛。Jin-Ki Kim等合成出一种新颖的pH敏感的基于缩醛结构的两亲性嵌段聚合物的药物运载分子PEG–PEtG–PEG，同时使用水溶性极差的药物分子紫杉醇PTX作为药物控制释放实验。经实验得知，该嵌段聚合物由于具有缩醛结构，所以在酸性条件可酸催化水解[1]。在不同的pH条件下，经过24h，考察释药环境的pH对载药体释药的影响。通过实验结果可以看出，pH很大程度上影响着药物分子的释放行为。在PEtG–PEG500聚合物胶束中，在pH=5.0时，1h内的PTX释药量达到了50%，而对于pH=7.4，在1h内的PTX释药量仅仅为20%。在释药6h后，对应pH=7.4，6.5以及5.0的条件下，PTX的累积释放百分率分别为49.3%，71.7%以及94.1%。对于聚合物胶束PEtG–PEG750而言，其释药行为也有类似的趋势。在释药6h后，对应不同的pH=7.4，6.5以及5.0，其PTX释药率分别为54.4%，68.3%以及89.1%。总的实验结果证明，具有缩醛结构的聚合物胶束搭载药物后的释药行为是收到释药体系的pH条件控制的。在弱酸条件下，聚合物胶束中的酸敏感基团的水解速率较快，导致药物分子的释放速率大为增加。另外，与缩醛结构类似，缩酮结构也常常被用于聚合物结构中，赋予聚合物分子酸敏感功能。Dongwon Lee等人合成出具有pH敏感的两亲性聚合物分子聚缩酮己二酸-co-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG）[2]。在该聚合物的疏水骨架中，具有酸敏感的缩酮键结构。该两亲性聚合物分子可以自组织成核/壳层结构，利用其疏水内腔可以搭载疏水性药物分子。搭载药物后，在酸性条件下，药物运载体结构破坏，从而将药物分子释放，即在弱酸性条件下具有可控药物释放功能。该嵌段共聚物（PKA-PEG）的结构示意图如下，作为对比，作者又合成出没有酸敏感基团的聚合物胶束聚环己基己二酸-co-聚乙二醇（PCA-PEG），结构示意图1如下。 * 图1 PKA-PEG与PCA-PEG示意图两聚合物胶束均可经自组织形成壳层结构，都可在疏水内腔搭载药物分子。为了研究其对pH的响应性，作者采用模型分子尼罗红Nile Red来研究其释放行为。Nile Red是一种疏水性荧光探针，在水溶液中其荧光强度很低，然而在疏水性环境中，其荧光强度变得很高[3]。据此，研究聚合物胶束在中性条件以及弱酸性条件下的结构变化。下图为聚合物胶束PKA-PEG与Nile Red复合物的荧光强度随pH变化情况。从图2中可以看出，对于pH=7.4，在观察18h后，体系的荧光强度没有明显变化，然而对于pH=5.4而言，荧光强度有着显著的下降。这说明，在弱酸性条件（pH=5.4）条件下，聚合物胶束中的缩酮结构水解从而胶束结构被破坏，导致疏水性荧光分子从胶束中转移到水溶液中，从而降低了荧光强度。这说明两亲性嵌段共聚物由于具有缩酮结构从而对酸敏感，可以根据体系的pH来控制药物分子的释放行为。 *

脂质体的研究现状及主要应用

脂质体及其医药应用化学01 马高建2010012222 摘要：脂质体是一种天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的囊泡，目前可由人工合成的磷脂化合物来制备。它作为一种高效的载体，近年来在医药、化妆品和基因工程领域等都有广泛应用，国内外在这方面进行了大量的研究，并取得了一些进展。本文将对脂质体的研究现状和其在医药方面的应用做一下概括，并对脂质体的发展前景做一下展望。关键词：脂质体、制备、医药、应用脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4 nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。 1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。 1 脂质体及其分类脂质体（或称类脂小球、液晶微囊），是一种类似微型胶囊的新剂型，是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型，其内部为水相的闭合囊泡。由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜。脂质体主要有双分子层组成，磷脂（卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂）和胆固醇是形成双分子层的基础物质，再加入其他附加剂制备而成。 1.1 结构脂质体可以是单层的封闭双层结构，也可以是多层的封闭双层结构。在显微镜下，脂质体的外形除了常见的球形、橄榄形外，还有长管状结构，直径可以从几百A到零点几毫米（mm），而且各种大小和形状的结构可以共存。 1.2 性质 1.2.1 相变温度T c在加热情况下，脂质体的磷脂分子两条碳氢链从有序的凝胶

脂质体药物载体的研究进展

脂质体药物载体的研究进展摘要当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，称为脂质体。脂质体的直径为25-1000nm不等，因为其与细胞膜有良好的融合性，所以可以利用脂质体将药物送入细胞内。脂质体作为药物载体已有很长时间，本文首先描述了脂质体作为药物载体研究的最新进展，如免疫脂质体、长循环脂质体、长循环免疫脂质体；然后本文对脂质体作为药物载体的靶向作用进行了介绍，有抗体介导靶向，叶酸介导靶向，转铁蛋白介导靶向等；最后总结了各种有药物控释作用的脂质体，主要有pH敏感型，温度敏感型，光敏感型和磁敏感型。关键词：脂质体，靶向，控释，免疫，长循环。

1 脂质体给药的最新进展过去30多年脂质体作为药物载体引起了人们的极大关注1。最近，脂质体作为药物载体又有了新的发展。脂质体作为药物载体存在的严重缺点是脂质体很容易被淋巴和网状内皮系统从血液中清除，致使能达到病灶的药物很少。针对这个缺点，科学家们研发了几种新的脂质体。 1．1 免疫脂质体在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，可形成免疫脂质体。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点2。免疫脂质体的发展经历了三个阶段，如图1。第一代免疫脂质体，是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性，但由于巨噬细胞的吞噬会很快被血液清除。第二代免疫脂质体，此技术包括PEG含有的长循环脂质体，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低。第三代免疫脂质体，为了增加长效脂质体的靶向性，将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物（如PEG)链的末端上，从而避免了PEG链对靶位识别的干扰，得到一种新型脂质体。免疫脂质体具有制备工艺简便，无毒、无免疫原性及可被生物膜利用的特点，它携带、保护及释放药物的能力高于Mab（单克隆抗体），是现阶段抗体靶向治疗的研究热点。图1 三代免疫脂质体根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类3。抗体介导的免疫脂质体是利用抗原-抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。Audrey Roth4等研究了抗体介导的免疫脂质体anti-CD166 scFv（H3）在前列腺癌细胞的药物输送，用anti-CD166 scFv包覆topotecan, vinorelbine和doxorubicin三种抗癌药物作用于三种前列腺癌细胞Du-145, PC3, LNCaP。结果显示脂质体包覆的药物的细胞毒性远大于未包覆的药物，如图2。受体介导的脂质体是利用受体与配体结合的专一性，针对体内某些组织和器官中存在的特殊受体能选择性识别配体，将脂质体与配体共价结合3。张小文5等人研究了整合素受体

脂质体在药剂领域的研究进展

脂质体在药剂领域的研究进展摘要：目的：本文对脂质体特点、制备方法、最新进展及其在药剂领域的应用进行概述，总结分析脂质体在药剂领域的发展方向和前景。方法：查阅中国知网、Science direct、Web of Science等主流数据库的文献，并总结归纳。结果：发现脂质体在药剂领域（中药、化学药、生物制品等）应用广泛，近年来取得很大进展，部分药物已用于临床。结论：脂质体作为一种新型药物载体，不断发展与完善在药剂领域具有十分广阔的应用前景。关键词：脂质体、药物递送、靶向、研究进展 Research Progress of Liposomes in Pharmaceutical Field Dan Zhao, school of pharmacy, Pharmaceutics 1302, 3131602034 Abstract: Objective: this article summarizes the characteristics of liposomes, preparation methods, latest developments and their applications in pharmacy field, and to conclude the development direction and prospects of liposomes in pharmaceutical field. Methods: The literatures of mainstream databases such as China Knowledge Network, Sciencedirect and Web of Science were reviewed and summarized. Results: Liposomes have been widely used in pharmaceutical field (traditional Chinese medicine, chemical medicine, biological products, etc.) and have made great progress in recent years. Some drugs have been used in clinic. Conclusions: As a new drug carrier, liposomes have very wide application prospects in pharmaceutical field. Keywords: liposomes, drug delivery, targeting, research progress 脂质体是指由磷脂等类脂质构成的双分子层球状囊泡，它将药物包封于双分子层内而形成微型载药系统。除常见的类脂质双分子层外，它也可以是多层同心脂质双分子层。上个世纪60年代中期，脂质体技术应用于化妆品领域, 但直到 20世纪 70年代才将脂质体应用于药物载体, 并引起广泛关注1。因为脂质体具有诸多优良的特性，例如可通过修饰进行靶向给药、毒性及免疫反应小2等等，其后被广泛用于生命科学及工程领域。 1.脂质体及脂质体药物制剂的特点脂质体具有以下特点3： 1)脂质体本质上是一种囊泡； 2)脂质体很小一般在 1 μm 以下(1 000 μm =1 mm)； 3)脂质体的囊泡壁一般是由两层磷脂分子构成,也可以是多层同心脂质双分子层； 4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体 ,并非把磷脂放在水中就产生脂质体 ,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒； 5)脂质体可以包裹其他物质（如药物）形成不同内容物脂质体，通过电、超声、热、光等致孔可以使药物从脂质体释放，并且所形成孔的大小和分布会影响释药速度4。脂质体药物制剂具有以下特点5： 1）体内可降解； 2）低免疫原性； 3）保护药物活性基团； 4）可制备靶向制剂； 5）延长药物半衰期。理想的脂质体载药系统应具备以下特点:包封率高，药物不易渗漏、粒径分布范围窄、稳定性好，氧化降解速度缓慢3。虽然近年来脂质体药物的研究取得了很大的进步,如多柔

新型给药系统进展综述

新型给药系统(DDS)的发展综述摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生

素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。

第05章药物递送系统(DDS)与临床应用

第5章药物递送系统（DDS）与临床应用一、最佳选择题 1、属于主动靶向制剂的是 A、糖基修饰脂质体 B、聚乳酸微球 C、静脉注射用乳剂 D、氰基丙烯酸烷酯纳米囊 E、pH敏感的口服结肠定位给药系统 2、将微粒表面加以修饰作为“导弹”载体，使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂称为 A、被动靶向制剂 B、主动靶向制剂 C、物理靶向制剂 D、化学靶向制剂 E、物理化学靶向制剂 3、药物透皮吸收是指 A、药物通过表皮到达深层组织 B、药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内 C、药物通过表皮在用药部位发挥作用 D、药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 E、药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 4、口服缓控释制剂的特点不包括 A、可减少给药次数 B、可提高患者的服药顺应性 C、可避免或减少血药浓度的峰谷现象 D、有利于降低肝首过效应 E、有利于降低药物的不良反应 5、控制颗粒的大小，其缓控释制剂释药所利用的原理是 A、扩散原理 B、溶出原理 C、渗透泵原理 D、溶蚀与扩散相结合原理 E、离子交换作用原理 6、微囊的特点不包括 A、防止药物在胃肠道内失活 B、可使某些药物迅速达到作用部位 C、可使液态药物固态化 D、可使某些药物具有靶向作用 E、可使药物具有缓控释的功能 7、关于微囊技术的说法错误的是 A、将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解 B、利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放 C、挥发油药物不适宜制成微囊 D、PLA 是可生物降解的高分子囊材 E、将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化

8、滴丸的脂溶性基质是 A、明胶 B、硬脂酸 C、泊洛沙姆 D、聚乙二醇4000 E、聚乙二醇6000 二、多项选择题 1、脂质体的基本结构脂质双分子层的常用材料有 A、胆固醇 B、硬脂醇 C、甘油脂肪酸酯 D、磷脂 E、纤维素类 2、下列制剂具有靶向性的是 A、前体药物 B、纳米粒 C、微球 D、全身作用栓剂 E、脂质体 3、经皮给药制剂的优点为 A、减少给药次数 B、无肝首过效应 C、有皮肤贮库现象 D、药物种类多 E、使用方便，适合于婴儿、老人和不宜口服的病人 4、以减少溶出速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有 A、制成溶解度小的酯或盐 B、控制粒子的大小 C、制成微囊 D、将药物包藏于溶蚀性骨架中 E、将药物包藏于亲水性高分子材料中 5、影响微囊中药物释放速率的因素有 A、制备工艺条件 B、溶出介质离子强度 C、PH值的影响 D、附加剂 E、药物的性质答案部分