抗充血性心力衰竭药

第二十一章抗慢性心功能不全药

【导学】

学习目的与要求：

1.掌握治疗充血性心力衰竭（CHF）药物的分类，强心苷类对心脏的作用、

作用机制、中毒机制、临床应用及不良反应，扩血管药治疗CHF的机制。

2.熟悉肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、β受体阻断药治疗

CHF的基本作用原理与应用。

3.了解非苷类正性肌力药的作用和应用，以及中医药理论关于慢性心功能

不全的治疗。

第一节概述

心功能不全（cardiac insufficiency）是心脏泵血功能降低，以致在静息或一般体力活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。临床上，根据发病急缓，可将其分为急性和慢性两型。其中，慢性心功能不全，常有显著的静脉血液淤积，故又称充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。心功能受几种生理因素的影响，如心收缩性，心率、前、后负荷及心肌氧耗量等。CHF时收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。CHF的病理生理学变化

CHF主要的病理生理基础是心排出量的不足。而心排出量不足除了心脏收缩性降低外，也可由心脏负荷加重引起。

(一）心肌功能变化

CHF是各种心脏疾病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能降碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，心肌收缩力减弱，心搏出量减少，射血分数下降明显，组织器官灌流不足；收缩性心力衰竭者对正性肌力药物反应良好。少数患者以舒张功能障碍为主，称舒张性心力衰竭，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心输出量减少，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，舒张性心力衰竭者射血分数下降不明显甚至可维持正常，用正性肌力药物疗效差。极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉瘘等所致

的心力衰竭，心搏出

量并不减少甚或增髙，表现为高搏出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的治疗心力衰竭的药物难于奏效。

心脏负荷加重分为：

（1）后负荷（收缩期负荷）加重，即心室收缩时所需克服的排血阻力增加，可见于主动脉瓣、肺动脉瓣狭窄，高血压病肺动脉高压等。

（2）前负荷（舒张期负荷）加重，即心室舒张时所承受的容量负荷增加，可见于主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液返流及全身性血容量增多（如甲状腺功能亢进、严重贫血、动静脉瘘等），使回心血量增加。

心脏具有丰富的储备力，能够及时调整功能强度以适应机体需要的变化。当心脏负荷增加时，机体可通过心脏的代偿性扩张、心率加快和心肌肥大等使心排出量恢复正常或接近正常，以维持组织代谢的需要，此即心功能的代偿期（compensatory stage）。当心排出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期（in compensatory stage）。如发生感染、过度劳累、心律失常、输血输液过多过快、冠状动脉供血不足等，都可加重心脏负荷或病变，导致代偿不全，表现出一系列临床症状。

CHF的临床症状可因其发病原因不同而有差异：

（1）高血压、二尖瓣关闭不全可致左心室负荷过重，首先出现左心衰竭，左心室输出量减少，左心瘀血。左心衰竭的临床表现主要为肺循环瘀血的症状和体征，如呼吸困难、咳嗽、肺水肿等。

（2）肺动脉高压可使右心室负荷过重，导致左心衰竭。右心衰竭的临床表现主要为体循环瘀血的症状和体征，如水肿、内脏瘀血肿大、颈静脉怒张、严重发绀等。最终导致全心衰竭而出现左、右心衰竭的症状和体征。

(二）心脏结构变化

CHF发病过程中，心肌处于长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2+超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（extracellular matrix, ECM）

堆积，胶原量增加，胶原网破坏，心肌组织纤维化等形态学改变称重构（remodeling），表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩及舒张功能障碍。

CHF时神经内分泌及β-肾上腺素受体信息转导系统的变化

近年发现CHF时既有心调节机制的变化，也有心β-肾上腺素受体信息转导系统的变化。表现如下：

1．交感神经系统激活这是CHF发病过程中早期的代偿机制，是一种快速调节。患者交感神经活性增高，血中去甲肾上腺素浓度升高，从而使心肌收缩性增高，心率加快，血管收缩以维持血压，这都起到代偿作用。久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环。

2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system RAAS）激活这一系统对循环的调节较为缓慢。CHF症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮(aldosterone)增多促进水肿，AngⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放，加重发病过程。

3．精氨酸加压素分泌增加 CHF轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF 晚期的发病过程。

4．血液及心肌组织中内皮素（endothelin, ET）增多 CHF时多种刺激因素如低氧、氧自由基、AngⅡ等都能使心内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生内皮素，产生强烈收缩血管作用和正性肌力作用。内皮素还有明显的促生长作用而引起心室重构。

5．其他内源性调节的变化心房利钠肽（atrial natriuretic peptide, ANF）有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻度、重度患者血中ANF

含量增多，可能有缓解病情的功效。前列腺素E

2、I

2

也是重要的内源性血管扩张

物质，在CHF患者血中其浓度增高，也起到缓解发病过程的作用。内皮依赖性松弛因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF），即一氧化氮（nitric oxide, NO），能明显扩张血管。实验性心衰犬体内EDRF减少。内皮素在CHF

患者体内含量增多，可能参与血管收缩过程，但二者确切的发病学意义，尚待研究。

6．心细胞β

1-受体的密度下降 CHF患者心肌细胞的β

1

-受体由占心肌肾

上腺素受体的70%～80%降为50%，即β

1

-受体下调，这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果，也是使心免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。CHF

时β

1-受体与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs量减少，抑制性G

i

量增多，同时腺苷酸

环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，但G蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究。

从上述多种调节机制和β

1

-受体信息转导系统的变化来看，现较重视CHF 发病中的神经内分泌因素。对于CHF的治疗，除了治疗原发病外，目前广为采用的是以改善心脏功能为主的综合治疗法。治疗药物主要为强心苷类，也包括非强心苷类正性肌力药及用于降低心脏负荷的药物。

正常：

心衰：

治疗CHF药物的分类：

根据药物的作用及作用机制，治疗CHF的药物可分为以下几类：

1.强心苷类药地高辛等。

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

①血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等。

②血管紧张素Ⅱ受体（AT

1

）拮抗药：氯沙坦等。

③醛固酮拮抗药：螺内酯。

3.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。

4. β-受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等。

5.扩血管药硝普钠、硝酸异山梨酯等。

6.非苷类正性肌力药米力农、维司力农等。

7.中药类生脉注射液、参附注射液等。

第二节强心苷

强心苷（cardiac glycosides）是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物，主要用于治疗慢性心功能不全。

【来源及化学】强心苷来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。其他植物还有康毗毒毛旋花、羊角拗、夹竹桃、铃兰、冰凉花等。动物药蟾酥中也含有强心苷。强心苷有一级苷、二级苷之分，前者天然存在于植物中，提取过程中经水解失去乙酰基和糖成为二级苷。常用的一级苷有毛花苷丙（lanatoside C），二级苷有地高辛地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin）。

强心苷由糖和苷元（配基）结合而成。苷元由甾核与一个不饱和内酯环构成，

糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。甾核上C

3、C

14

、C

17

位都有

重要取代基。C

3

位β构型的羟基是甾核与糖相结合的位点，脱糖后此羟基转为

α构型，苷元即失去作用；C

14必有一个β构型羟基，缺此则苷元失效；C

17

联结

β构型的不饱和内酯环，此环若是饱和或被打开，就会减弱或取消苷元作用。

强心苷加强心肌收缩性的作用来自苷元，苷元的结构特征对其活性的影响至关重要。糖则能增强苷元的水溶性，增强对心肌的亲和力，延长其作用，一般以三糖苷作用最强。

【药理作用】各种强心苷的药理作用基本相同，只是作用的强弱、起效的快慢、持续的时间长短有所不同。

1.加强心肌收缩力（正性肌力作用，positive inotropic effect）在治疗剂量下，强心苷能选择性地作用于心脏，加强心肌收缩性，表现为心肌收缩时张力的提高和心肌缩短速率的提高。这是对心肌的直接作用，因在离体乳头肌和体外培养的心肌细胞，强心苷也有作用。

心肌收缩增加，使每搏输出量增加；心肌缩短速率提高，使心动周期的收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。

强心苷在心功能不全患者和正常人心脏都具有正性肌力作用，但只增加前者的心输出量，而不增加后者的心输出量。因为在心功能不全的患者，心肌收缩力减弱，心输出量降低，导致交感神经张力增强，外周阻力增高。强心苷增强心肌收缩力的作用反射性降低交感神经张力，外周阻力下降，加上舒张期延长，回心血量增加，终致心输出量增加。但在正常人，强心苷有收缩血管提高外周阻力的作用，限制心输出量的增加，且无更多的回心血提供来增加心输出量。

2.减慢心率（负性频率作用，negative chronotropic effect）强心苷减慢心率的作用主要表现在心功能不全而频率加快的病人中。心功能不全时，心搏出量减少，通过压力感受器反射性提高交感神经功能，兴奋窦房结，引起心率加快。这是一种代偿性反应。但心率加快超过一定限度时，则舒张期过短，回心血量减少，反而限制心输出量的增加。强心苷加强心肌收缩力，增加心输出量，前述反射减弱或消失，交感神经张力降低，从而减慢心率。强心苷减慢心率的作用对心功能不全的病人是有利的，因心率减慢可延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，也可使心脏得到更充分的休息和冠脉供血。

3.对心肌电生理特性的影响强心苷对心肌电生理的影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态等情况不同而异。

治疗量强心苷增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，减慢房室结的传导速度，此作用能被阿托品所取消。中毒量强心苷能明显抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果，而减慢房室结传导，此作用不被阿托品所取消。

治疗量强心苷通过迷走神经的作用降低窦房结和心房的自律性。迷走神经兴奋能促进K+外流，使膜最大舒张电位负值加大，远离阈电位，因而自律性降低。中毒量强心苷能直接抑制浦氏纤维细胞膜Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+而多

Na+，减少最大舒张电位负值，致自律性升高。此外，最大舒张电位负值的减少易使快钠通道失活而慢钙通道激活，钙离子内流触发迟后除极，亦引起自律性增高。

强心苷通过迷走神经家看看心房肌细胞K+外流，使复极加速，有效不应期缩短。

4.对心电图的影响治疗量强心苷最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随后还见P-R间期延长，反映房室传导减慢，Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。中毒量强心苷会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。

5.对其他系统的作用①对血管的作用：强心苷能直接收缩血管平滑肌，使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及心输出量的变化无关，但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。已证明强心苷能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少。②对肾脏的作用：CHF患者用强心苷后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的再呼吸的结果。③对神经系统和内分泌系统的作用：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中毒量强心苷还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程。强心苷还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素II及醛同酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生拮抗作用。

【正性肌力作用机制】三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。已证明强心苷对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，并认为这是强心苷正性肌力作用的基本机制。

从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心苷只与细胞膜上Na+-K+-ATP

酶相结合并抑制之。已认为Na+-K+-ATP酶就是强心苷的受体，它是一个二聚体，由α和β亚单位组成。α亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量112000D，约含1021个氨基酸残基。β亚单位是一糖蛋白，分子量约35 000D，可能与α亚单位的稳定性有关。

现知α亚单位有8个疏水性跨膜α-螺旋段，H

1～H

8

，分属于N端和C端1/3，

所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位501位赖氨酸，ATP水解成的磷酸则结合于369位天冬氨酸。

强心苷与酶的结合位点，曾认为在N端H

1-H

2

间的胞外袢上，但未能最后确

定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。

在多种条件下，强心苷的正性肌力与Na+-K+-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na+增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K+增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K+使两种作用都能延长；另见强心苷对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。

中毒量强心苷严重抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+、Ca2+大量增加，也使细胞内K+量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。

【体内过程】常用的地高辛和洋地黄毒苷的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地黄毒苷仅在C

14

位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C

12、C

14

位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。

1．吸收洋地黄毒苷口服吸收稳定完全，其生物利用度高达100%，地高辛生物利用度约60%～80%，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20%～80%之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一小时的溶出度不得低于65%。强心苷口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒苷肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。

2．分布强心苷进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地黄毒苷结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7：5.4：2.9：1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。

3．代谢转化泮地黄毒苷脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P450

氧化脱糖成甙元，再在C

3位转为α构型而失效；部分在C

12

位被羟基化转化成地

高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8%；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。

4．排泄洋地黄毒苷排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。

5．影响药代动力学的因素强心苷的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.015～0.02mg/kg，2岁以上为0.01～0.015mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20%～30%为宜。地高辛维持量为0.125～0.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。

两种强心苷的药代动力学参数与用量

洋地黄毒苷地高辛洋地黄毒苷地高辛口服吸收%90～10060～85给药法口服口服

蛋白结合%9725作用开始（h）21～2

肝肠循环%267达峰浓度（h）8～124～8

原形肾排泄%1060～90毒性消失（d）3～71～2

代谢转化%7020作用完全消失2～3周3～6天

分布容积（L/kg）0.6 5.1～8.1全效量（mg）0.8～1.2

0.75～

1.25

消除半衰期5～7天36h维持量（mg）0.05～0.30.125～0.5

治疗血浆浓度

（ng/ml）

10～350.5～2.0

肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地黄毒苷的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心苷增多反多被代谢。

肾疾病时，地高辛排泄减少，其用量应根据肌酐清除率计算。洋地黄毒苷的消除则与肾功能无明显关系。

毒毛花苷K（strophantin K）含较多羟基，极性高，口服吸收仅5%，作静脉注射用。几无代谢，以原形经肾排泄。半衰期约19h，是短效药，现已少用。

【临床应用】

1.慢性心功能不全在过去几十年对心力衰竭的治疗中，强心苷加利尿药几乎用于每一位心力衰竭的病人，但随着对心力衰竭病理生理认识的不断加深及对ACE抑制药、β受体阻断药临床疗效的肯定，强心苷现多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳者。强心苷由于增强心肌收缩性，使心输出量增加，从而改善动脉系统供血症状；由于心排空完全，舒张期延长，使回心血量增多，静脉压下降，从而解除静脉系统瘀血症状。强心苷对不同原因引起的心功能不全都有一定疗效，但疗效可因情况不同而异。

（1）对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的心力衰竭效果良好，对伴有心房颤动或心室率过快者疗效更好。

（2）对继发于甲状腺功能亢进、重症贫血及维生素B

缺乏等疾病的心功

1

能不全，疗效较差，因心肌能量代谢障碍。

（3）对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎（如风湿活动期）等，疗效不佳。因此时心肌缺氧，能量产生障碍，且缺氧又使血中儿茶酚胺增多和细胞进一步缺钾，这些因素都易引起强心苷中毒。

（4）对伴有机械性阻塞的心功能不全，如狭窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等疗效不佳或无效，因心室舒张和充盈受阻。

（5）对急性心力衰竭或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙静脉注射。待病情稳定后改用口服强心苷维持。

（6）但对扩张性心肌病，心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不应选用强心苷，而应首选β受体阻断药、ACE抑制药。

2．强心苷对CHF的治疗价值近年有大规模、随机、对照、双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状，改善血流动力学变化，提高运动耐力，加强左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。

对窦性节律的中、轻度CHF患者，现已肯定地高辛能增加射血分数，改善左心室功能，防止病情恶化。

现认为对有症状的心室收缩功能不全的CHF患者，地高辛疗效明确，仍是常用药物。地高辛合用利尿药是CHF的基础用药。

与其他治疗CHF的药物相比，强心苷有以下优点：它应用方便，每日口服一次即可；长期久用疗效不减；一般有效剂量毒副反应并不严重。强心苷的主要缺点是没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。

3.某些心律失常

（1）心房纤颤：即心房肌发生细弱而不规则纤维颤动，每分钟可达400-600次。其主要危险在于心房过多的冲动传到心室，引起心室率过快，妨碍心室泵血功能，导致严重循环障碍。强心苷减慢房室传导的作用，阻止过多冲动传到心室，从而减慢心室率，改善心室泵血功能，但对多数病人并不能消除房颤。

（2）心房扑动：系快速而规则的心房异位节律，每分钟250~300次。频率虽比房颤少，但较易传入心室，引起难控制的心室率加快。强心苷能缩短心房不应期，使扑动变为颤动。强心苷在心房颤动者较易控制心室率。