原料药开发与制造

原料药开发和生产(化学实体和生物技术生物实体药物)

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 原料药开发和生产 （化学实体和生物技术/生物实体药物） Q11 ICH进程第四阶段 2012年5月1日 根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已提交给管理当局征询意见。在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管 理机构采纳。

Q11 文件历史 目前第四阶段版本

原料药开发和生产 （化学实体和生物技术/生物实体药物） ICH三方协调指导原则 2012年5月1日进入ICH进程第四阶段， 该指导原则被推荐给ICH三方管理机构采纳 目录 1. 简介 (5) 2. 范围 (5) 3. 生产工艺开发 (5) 3.1 总则 (6) 3.1.1 与药物制剂相关的原料药质量属性 (6) 3.1.2 工艺开发工具 (6) 3.1.3 开发方法 (6) 3.1.4 原料药的关键质量属性 (7) 3.1.5 物料属性和工艺参数与原料药CQAs的关联 (8) 3.1.6 设计空间 (9) 3.2 生产工艺开发信息的呈递 (9) 3.2.1 工艺开发方面的总结 (10) 3.2.2 原料药的CQAs (10) 3.2.3 生产工艺的历史 (10) 3.2.4 工艺开发研究 (11) 4. 生产工艺与过程控制的描述 (11) 5. 起始原料和源物质的选择 (11) 5.1 总则 (11) 5.1.1 化学合成原料药的起始原料选择 (11)

5.1.2 半合成原料药的起始原料选择 (12) 5.1.3 生物技术/生物原料药的源物质和起始原料选择 (13) 5.2 起始原料或源物质的信息呈递 (13) 5.2.1 合成原料药中起始原料的选择依据 (13) 5.2.2 半合成原料药起始原料的选择依据 (14) 5.2.3 生物技术/生物原料药中源物质和起始原料的条件认定 (14) 6. 控制策略 (14) 6.1 总则 (14) 6.1.1 控制策略的开发方法 (14) 6.1.2 开发控制策略方面的考虑 (15) 6.2 控制策略信息的呈递 (15) 7. 工艺验证/评价 (16) 7.1 总则 (16) 7.2 生物技术/生物原料药的特定原则 (16) 8. 采用通用技术文件（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递 (17) 8.1 质量风险管理与工艺开发 (17) 8.2 关键质量属性（CQAs） (17) 8.3 设计空间 (17) 8.4 控制策略 (18) 9. 生命周期管理 (18) 10. 案例分析 (19) 10.1 案例1：物料属性和工艺参数与原料药CQAs的关联-化学实体药物 (19) 10.2 案例2：采用质量风险管理来支持工艺参数的生命周期管理 (22) 10.3 案例3：生物技术原料药单元操作的设计空间体现 (23) 10.4 案例4：选择合适的起始原料 (24) 10.5 案例5：用于选择关键质量属性的控制因素的概述 (25) 11. 术语 (29)

原料药中有机杂质研究与控制

原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，

2020年创新原料药及制剂研发生产项目可行性研究报告

2020年创新原料药及制剂研发生产项目可行性研究报告 2020年12月

目录 一、项目概况 (4) 二、项目与公司目前主营业务、核心技术的关系 (4) 1、有助于公司扩大生产规模，抢占市场先机，提升市场占有率 (4) 2、有助于公司向下游制剂领域延伸，拓宽利润来源渠道 (5) 三、项目实施的可行性 (6) 1、项目是公司现有业务的拓展 (6) 2、项目是公司研发驱动战略的深化 (6) 3、项目与现有技术水平、财务状况和管理能力相适应 (6) （1）与现有生产经营规模的适应性 (6) （2）与现有技术水平的适应性 (7) （3）与现有财务状况的适应性 (7) （4）与现有管理能力的适应性 (8) 4、项目符合国家产业政策导向 (8) 四、项目市场前景及产能消化 (9) 1、医药行业的市场前景 (9) （1）全球及国内医药市场持续扩容 (9) （2）“专利悬崖”为特色原料药带来发展动力 (10) 2、项目达产后新增的产能和消化情况 (10) 五、项目建设方案 (11) 1、项目选址 (11) 2、项目建筑工程 (11) 六、项目主要设备配置 (11)

七、项目物料及能源供应 (11) 1、原辅材料供应 (11) 2、能源供应 (12) 八、项目环境影响及设施 (12) 1、废气 (13) 2、废水 (13) 3、噪声 (13) 4、固体废物 (13) 九、项目组织方式和实施进度安排 (14) 十、项目投资估算及财务评价 (15) 1、投资估算 (15) 2、财务评价 (15)

一、项目概况 项目建成后达产年将形成年产原料药产品1,250吨的生产能力，主要产品包括硫酸氢氯吡格雷300吨、瑞巴派特300吨、胞磷胆碱钠200吨、苯磷硫胺200吨、碳酸镧200吨、来迪派韦、维帕他韦、帕拉米韦、奥贝胆酸、醋酸巴多昔芬、法莫替丁等其他原料药50吨。 创新原料药及制剂研发生产项目一期及二期总建设期4年，一期项目建设期约为24个月。一期及二期项目总投资为110,009.83万元，其中建设投资为98,773.15万元（其中技术设备投资48,000.00万元），铺底流动资金11,236.67万元；一期项目投资为77,006.88万元。 二、项目与公司目前主营业务、核心技术的关系 公司主营业务为化学原料药及医药中间体的研发、生产与销售，本次项目是对主营业务产能的扩大、主营产品结构的优化及主营产品业务链的延伸。 1、有助于公司扩大生产规模，抢占市场先机，提升市场占有率 随着世界经济的发展、科技水平的进步、人口总量的增长和社会老龄化程度的提高，全球对医药产品的需求和效用的要求不断增加。同时，大批专利药的到期为仿制药市场持续增长提供了动力，从而带动相关特色原料药和医药中间体的市场需求。2018年全球原料药市场规模1,657亿美元，预计到2024年，这一数字将上升到2,367亿美元，

中国原料药生产企业的现状与对策

近年中国原料药生产企业的现状与对策 近年，随着世界原料药生产的重心向亚洲转移，以中国和印度为代表的东南亚国家渐渐成了廉价医药原料和中间体的代名词。各国的药厂也逐渐将化工原料药和中间体采购的目标瞄准了东南亚这一区域。世界上的原料药种类大概有２０００余种，中国现在可以生产的种类有１５００种之多，而且我国某些类原料药的生产技术水平和质量方面已经基本与发达国家接轨。也正因为这些原因，我国近年来的原料药的总产值和出口额年年攀升，化学原料药的产量从２００２年的５６万吨增加到２００５年的１２４万吨，２００６年前４个月的产量接近４９万吨，年增长在２０％以上。２００６年中国医药原料药（不包括化工原料和农用药原料药）的进出口总额为１０３．４６亿美元。其中，出口总额为７４．８２亿美元，同比增长２２％；进口总额为２８．６４亿美元，同比增长５．５９％。毫无疑问，中国医药原料药中间体在国际市场上的成长、作用和重要性越来越显著。从这些数据看，我国医药原料药方面的贸易顺差确实可以让人为之欣喜，但是如果我们从整个医药的大行业来看，情况并不能如此乐观。 一、原料药发展的弊端 我国医药原料药虽然产能巨大，出口额也年年攀高，但是我们都知道，这些低端仿制的原料药的利润率是非常低的，我国化学原料药制造行业的平均利润率只有５．５％左右，即便出口额达到７５亿美元，我们的利润也不过４亿多美元。而仅罗氏去年在华销售额就达到２５亿元（包括香港），诺华公布该数字为２１．３亿元，而礼来也报告了逾１０亿元的成绩单，仅这三家国外医药巨头，去年在华的销售额就超过５５亿元人民币，按他们保守的平均利润率３０％来算，我国医药市场被他们攫取的纯利润就为２．１４亿美元。从整体来看，我国的医药产业每年被国外企业赚取的利润比我们出口赚取的多得多；从长远来看，原料药的需求和市场潜力根本无法与制剂同日而语，低端仿制原料药也根本无法与专利药物相抗衡，我国医药业势必很难与国外医药巨头竞争，甚至本土市场都有可能大量流失。我们不能为单纯的原料药进出口额表面数据而沾沾自喜，原料药产量的增高和出口量增加带来的并不是丰厚的利润，而是我们处于国际医药产业链中最底层的位置，带来的是盲目的市场竞争，压缩得不能再压缩的低利润，高的能源消耗以及大范围的环境污染等负面现象。在笔者看来这些负面现象带来的后果远比我们获得的要多得多。主要体现在以下几个方面：１．盲目市场竞争造成原料药国际市场价格迅速跌入谷底，大家均无利可图。中国的制药企业多而杂、低水

化药原料药CTD S

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发

特性鉴定 结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求

基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所

用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：

2015版化学药品原料药制造行业发展研究报告

2015版化学药品原料药制造行业发展研究报告

目录 1. 2009-2014年化学药品原料药制造行业分析 (1) 1.1.化学药品原料药制造行业定义 (1) 1.2.2009-2014年化学药品原料药制造行业产值占GDP比重 (1) 1.3.2009-2014年化学药品原料药制造行业企业规模分析 (2) 2. 2009-2014年化学药品原料药制造行业资产、负债分析 (4) 2.1.2009-2014年化学药品原料药制造行业资产分析 (4) 2.1.1. 2009-2014年化学药品原料药制造行业流动资产分析 (5) 2.2.2009-2014年化学药品原料药制造行业负债分析 (6) 3. 2009-2014年化学药品原料药制造行业利润分析 (8) 3.1.2009-2014年化学药品原料药制造行业利润总额分析 (8) 3.2.2009-2014年化学药品原料药制造行业主营业务利润分析 (9) 4. 2009-2014年化学药品原料药制造行业成本分析 (11) 4.1.2014年化学药品原料药制造行业总成本构成情况 (11) 4.2.2009-2014年化学药品原料药制造行业成本费用分项分析 (12) 4.2.1. 2009-2014年化学药品原料药制造行业产品销售成本分析 (12) 4.2.2. 2009-2014年化学药品原料药制造行业产品销售成本率分析 (13) 4.2.3. 2009-2014年化学药品原料药制造行业产品销售费用分析 (14) 4.2.4. 2009-2014年化学药品原料药制造行业产品销售费用率分析 (16) 4.2.5. 2009-2014年化学药品原料药制造行业管理费用分析 (17) 4.2.6. 2009-2014年化学药品原料药制造行业管理费用率分析 (18)

CDE关于原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题 一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药 品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反 映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须 考虑其他方面的情况。 结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。

中国原料药生产企业的现状与对策：企业品牌建设的现状和对策

中国原料药生产企业的现状与对策|企业品牌建设 的现状和对策 近年，随着世界原料药生产的重心向亚洲转移，以中国和印度为代表的东南亚国家渐渐成了廉价医药原料和中间体的代名词。各国的药厂也逐渐将化工原料药和中间体采购的目标瞄准了东南亚这一区域。世界上的原料药种类大概有２０００余种，中国现在可以生产的种类有１５００种之多，而且我国某些类原料药的生产技术水平和质量方面已经基本与发达国家接轨。也正因为这些原因，我国近年来的原料药的总产值和出口额年年攀升，化学原料药的产量从２００２年的５６万吨增加到２００５年的１２４万吨，２００６年前 的增高和出口量增加带来的并不是丰厚的利润，而是我们处于国际医药产 ４个月的产量接近４９万吨，年增长在 （不２０％以上。２００６年中国医药原料药包括化工原料和农用药原料药）的进出口总额为１０３．４６亿美元。其中，出口总额为７４．８２亿美元，同比增长２２％；进口总额为２８．６４亿美元，同比增长毫无疑问，中国医药原料药中５．５９％。 间体在国际市场上的成长、作用和重要性越来越显著。 从这些数据看，我国医药原料药方面的贸易顺差确实可以让人为之欣喜，但是如果我们从整个医药的大行业来看，情况并不能如此乐观。 一、原料药发展的弊端 我国医药原料药虽然产能巨大，出口额也年年攀高，但是我们都知道，这些低端仿制的原料药的利润率是非常低的，我国化学原料药制造行业的平均利润率只有５．５％左右，即便出口额达到７５亿美元，我们的利润也不过而仅罗氏去年在华销售额４亿多美元。

就达到２５亿元（包括香港），诺华公布该数字为２１．３亿元，而礼来也报告了逾１０亿元的成绩单，仅这三家国外医药巨头，去 年在华的销售额就超过５５亿元人民币，按他们保守的平均利润率 ３０％来算，我国医药市场被他们攫取的纯利润就为２．１４亿美元。从整体来看，我国的医药产业每年被国外企 业链中最底层的位置，带来的是盲目的市场竞争，压缩得不能再压缩的低利润，高的能源消耗以及大范围的环境污染等负面现象。 在笔者看来这些负面现象带来的后果远比我们获得的要多得多。主 要体现在以下几个方面： １．盲目市场竞争造成原料药国际市 场价格迅速跌入谷底，大家均无利可图。中国的制药企业多而杂、低水平重复已经是不争的事实。药品生产混乱，几乎所有品种的原 料药都有几家企业在同时生产，一些常用的药品如“利弗沙星”甚 至有几十家企业、“环丙沙星” 业赚取的利润比我们出口赚取的多得多；从长远来看，原料药的需求和市场潜力根本无法与制剂同日而语，低端仿制原料药也根本 无法与专利药物相抗衡，我国医药业势必很难与国外医药巨头竞争，甚至本土市场都有可能大量流失。 我们不能为单纯的原料药进出口额表面数据而沾沾自喜，原料药产量 在生产，价格成了这些企业市场竞争的唯一手段。在目前通过ＧＭＰ认证的 ４０００多家企业中，约６５％的企业生产 线开工不足，约５０％的企业在为新品种四处奔波，化学原料药行业状况也差不多是如此。生产领域的这种产能过剩、品种缺乏、 竞争过度的局面无可避免地波及外贸领域，扰乱和破坏了进出口经 营秩序，导致了低价竞销行为的发生，最终导致利润率节节下滑的 局面。 ２．正因为原料药市场的激烈竞争，

原料药工艺流程图和质量控制要点(1)

原料药工艺流程图和质量控制要点(1) ******片工艺规程 分发单位

目录 主题内容 (3) 适用范畴 (3) 引用标准 (3) 职责 (3) 产品概述 (3) 工艺流程图 (5) 处方和依据 (6) 原药材的整理炮制 (6) 操作过程及工艺条件 (8)

工艺卫生 (12) 质量监控 (13) 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 物料平稳 (26) 技术经济指标的运算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 技术安全及劳动爱护 (27) 设备 (28) 17. 综合利用和环境爱护 (29) 18. 有关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)

1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境爱护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范畴 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督治理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量治理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术治理人员 汇审：生产部、质量部及其他有关部门负责人 执行：各级生产质量治理人员及操作人员 监督治理：QA、生产质量治理人员 5 产品概述 5.1 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 5.2 产品特点 5.2.1 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 5.2.2 规格 每片重0.55g。 5.2.3 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 5.2.4 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 5.2.5 贮藏 密闭，防潮。 5.2.6 有效期

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则 化学药物(原料药和制剂)稳定性研究 技术指导原则 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素 (如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/ 有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请 ( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )，其他如创新药( NCE ，New Chemical Entity )的临床申请(IND，Investigational New Drug Application )、上市后变更( Variation Application )申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术

指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 (一)稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/ 有效期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。

原料药工艺流程图和质量控制要点

******片工艺规程 分发单位

目录 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.引用标准 (3) 4.职责 (3) 5.产品概述 (3) 6.工艺流程图 (5) 7.处方和依据 (6) 8.原药材的整理炮制 (6) 9.操作过程及工艺条件 (8) 10.工艺卫生 (12) 11.质量监控 (13) 12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 13.物料平衡 (26) 14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 15.技术安全及劳动保护 (27) 16.设备 (28) 17. 综合利用和环境保护 (29) 18. 相关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)

1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范围 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量管理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术管理人员 汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人 审核：生产部经理、质量部经理 批准：分管总助 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：QA、生产质量管理人员 5 产品概述 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 产品特点 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 规格 每片重。 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 贮藏 密闭，防潮。

世界原料药市场规模和生产格局

世界原料药市场规模和生产格局 －－国内外原料药市场概况与竞争战略浅析（一） 新华社信息北京６月７日电化学原料药行业是制药产业的重要基础，据中国化学制药工业协会提供的信息，全球生产的原料药品达２０００余种，市场规模已由１９９６年的近１００亿美元扩展到２０００年的１３０亿美元，每年以７％左右的速度递增。而国外药品制剂生产商所需的化学原料药及中间体的６０％系外购与合同生产。绝大多数的产品年交易量在百吨以下，单品种销售额未超过１００万美元的品种居多。 世界上主要有四个原料药生产区域：西欧、北美、日本、中印。其中西欧是原料药的纯出口地区，占总量的５０％，北美是原料药的主要进口地区，其生产量仅占总量的１８％。日本的原料药基本处于自给自足的境地。全球化学原料药市场的终端客户如下： ───────────────────────────────────终端客户需求量(金额) 年增长率 ───────────────────────────────────商标名处方药生产商 11% 3%-4% 非处方药(OTC)生产商 22% 5%-6% 通用名药品生产商(美国,西欧,日本) 33.5 8%-10% 其它通用名药品生产商 33.5 >10% ───────────────────────────────────终端客户备注 ───────────────────────────────────商标名处方药生产商品种广泛,集中在西欧日本 非处方药(OTC)生产商需求量较大的少数产品 通用名药品生产商(美国,西欧,日本) 品种广泛,主要在美国 其它通用名药品生产商主要是半自产自用,有贸易壁垒的市场───────────────────────────────────

80号文件化学药品新注册分类申报资料要求(试行)

附件 化学药品新注册分类申报资料要求（试行） 第一部分 注册分类1、2、3、5.1类申报资料要求（试行） 一、申报资料项目 （一）概要 1.药品名称。 2.证明性文件。 2.1注册分类1、2、3类证明性文件 2.2注册分类5.1类证明性文件 3.立题目的与依据。 4.自评估报告。 5.上市许可人信息。 6.原研药品信息。 7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 8. 包装、标签设计样稿。 （二）主要研究信息汇总表

9. 药学研究信息汇总表。 10. 非临床研究信息汇总表。 11. 临床研究信息汇总表。 （三）药学研究资料 12. （3.2.S）原料药（注:括号内为CTD格式的编号，以下同）。 12.1（3.2.S.1）基本信息 12.2（3.2.S.2 ）生产信息 12.3（3.2.S.3 ）特性鉴定 12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制 12.5（3.2.S.5）对照品 12.6（3.2.S.6）包装材料和容器 12.7（3.2.S.7）稳定性 13. （3.2.P）制剂。 13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成 13.2（3.2.P.2）产品开发 13.3（3.2.P.3）生产 13.4（3.2.P.4）原辅料的控制 13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制 13.6（3.2.P.6）对照品 13.7（3.2.P.7）稳定性 （四）非临床研究资料 14.非临床研究资料综述。

15.主要药效学试验资料及文献资料。 16.安全药理学的试验资料及文献资料。 17.单次给药毒性试验资料及文献资料。 18.重复给药毒性试验资料及文献资料。 19.遗传毒性试验资料及文献资料。 20.生殖毒性试验资料及文献资料。 21.致癌试验资料及文献资料。 22.依赖性试验资料及文献资料。 23.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。 24.其他安全性试验资料及文献资料。 25.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 26.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 （五）临床试验资料 27.临床试验综述资料。 28.临床试验计划及研究方案。 29. 数据管理计划、统计分析计划。 30.临床研究者手册。 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件；科学委员会审查报告。 32.临床试验报告。 33.临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及

原料药仿制研发具体流程

原料药仿制研发具体流 程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8

一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总

1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场剂型设计是否新颖有吸引力 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型标准是何标准标准是否已经转正若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!

原料药化学工艺

原料药化学工艺 药物制剂生产的重要前提之一是原料药,它在是医药产业链各环节中扮演着制药工业原料加工制造的重要角色。但多数为外包生产，所谓药品外包工艺服务是指制药公司委托其它医药机构进行原料外包工艺研发与生产。其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动)物提取等。 当前外包已经成为全球医药中间体和原料市场的重要购销模式，而且中国已经成为世界上原料药最大的供应市场,国外制剂厂商所需要的原料药及中间体大多是在我国采购的 。其大多数制剂产品的药品外包工艺,原料药生产工艺要复杂得多，流程长，管线多,操作杂，而且原料药多数不稳定，如环境参数的温度、湿度、光照等要求高,相关的原材料也多为易燃易爆。 和制剂产品工艺不一样的是,原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理,如产品的溶解脱色、萃取吸附等。因为原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制,如光照、温度、压力等。 按照来源原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得原料药；按产品的微生物水平和目标剂型,原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。 常规原料药生产工艺如下： 1、化学合成原料药生产工艺 在化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品,再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各类指标，化学药物开发服务，从处方前研究,药物分析、药物稳定性研究、制剂研发。CMC服务在内的一站式服务。 原料药生产的主要方式是化学合成药物,其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定步骤的化学反应得到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原;然后再经过一步或几步的精制，例如脱色、重结晶等，最终的原料药产品。中间体和粗品的生产多数是在无洁净级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行。化学合成原料药车间的设计效果对原料药厂家的生产至关重要。车间布置是工艺设计中的重要部分,合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。 2、发酵类原料药生产工艺 生产工艺发酵,尤其是抗生素类原料药，例如青霉素类、头孢类等，通常是通过化学合成结合的半合成和发酵得到的。首先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青霉素特定的3-内酰胺结构,然后再进行结构修饰,得到最终的目标化合物；最后经过精制重结晶，得到最终的原料药产品。发酵过程一般需要经过培养基的制备、消罐处理、接种、发酵、破壁、过滤、沉淀、离心、干燥等过程。 3、无菌原料药生产工艺 与无菌制剂相同,无菌原料药也分为最终灭菌的无菌原料药和非最终灭菌的无菌原料药,但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用最终灭菌的无菌原料药很少。目前非最终灭菌的无菌原料药通常是将产品最后一步的精制或成盐与除菌工艺相结合,采用预过滤加两级0.22 um 的除菌过滤实现最终产品无菌的。经过除菌过滤后的料液通常釆用结晶、冻干或喷雾干燥的方式得到最终的无菌原料药产品。 传统的无菌原料药生产中,粗品的溶解、脱色是在C级洁净区进行，除菌过滤、结品、离心/过滤、干燥、分装是在B 级背景下的局部A 级环境中进行的。目前，无菌原料药越来越多地

FDA对原料药检查的流程

FDA对原料药的检查流程 、概述 "FDA是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医 疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。 FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产 商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的 相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三 类：一是批准前的现场检查(Pre —approval Inspection) ，即我们通常说的"FDA检查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查( Biennial ),对批准后的药品进 行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进 行专门的检查或监督。 FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA FDCA或FD&C ,该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA监督监管食品安全、 药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款 ⑻(2) (b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code Of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA 就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要 求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH : InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMF指指南：Guida nee for In dustry Q7A- Good Manu facturi ng Practice Guida nee for Active Pharmaceutical In gredie nts) ，即Q7A GMP此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMF统一标准，并以此对原料 药厂进行符合性检查。 二.FDA检查流程 FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 4 —5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检 查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工

原料药生产及控制要点

合成原料药生产过程及控制 1. 合成原料药的生产特点 1.1品种多，更新快； 1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系 列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序 1.3需要原辅材料繁多； 1.4产量一般不太大； 1.5产品质量要求严格； 1.6基本采用间歇生产方式； 1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8三废较多。 理想的药物合成工艺： ①化学合成途径简易； ②原辅材料易得； ③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作； ④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥三废少并且易于治理； ⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 2.合成原料药生产的关键控制点 合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 2.1.1 反应物浓度 ?反应物浓度增加，一般反应速率增加。 ?反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果 不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的 问题。 ?一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、 可操作性及可控性。 2.1.2 物料配比 ?有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来 投料。 ?一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。 ?不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不 同倍数的另一种原料发生反应的情况。 2.1.3 投料顺序 ?不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互 反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。

排污许可证申请表(化学药品原料药制造)

排污许可证申请表（试行） （首次申请） 单位名称： 注册地址： 行业类别：化学药品原料药制造 生产经营场所地址： 统一社会信用代码： 法定代表人（主要负责人）： 技术负责人： 固定电话： 移动电话： 企业盖章： 申请日期：年月日

一、排污单位基本情况 表1 排污单位基本信息表

（2）2015年1月1日起，正在建设过程中，或者已建成但尚未投产的，选“否”；已经建成投产并产生排污行为的，选“是”。 （3）指已投运的排污单位正式投产运行的时间，对于分期投运的排污单位，以先期投运时间为准。 （4）、（5）指生产经营场所中心经纬度坐标，可通过排污许可管理信息平台中的GIS 系统点选后自动生成经纬度。 （6）“大气重点控制区”指生态环境部关于大气污染特别排放限值的执行范围。 （7）总磷、总氮控制区是指《国务院关于印发“十三五”生态环境保护规划的通知》（国发〔2016〕65号）以及生态环境部相关文件中确定的需要对总磷、总氮进行总量控制的区域。 （8）是指各省根据《土壤污染防治行动计划》确定重金属污染排放限值的矿产资源开发活动集中的区域。 （9）是指各级人民政府设立的工业园区、工业集聚区等。 （10）是指环境影响评价报告书、报告表的审批文件号，或者是环境影响评价登记表的备案编号。 （11）对于按照《国务院关于化解产能严重过剩矛盾的指导意见》（国发〔2013〕41号）和《国务院办公厅关于加强环境监管执法的通知》（国办发〔2014〕56号）要求，经地方政府依法处理、整顿规范并符合要求的项目，须列出证明符合要求的相关文件名和文号。 （12）指首次申请排污许可证时，存在未批先建或不具备达标排放能力的，且受到生态环境部门处罚的排污单位，应选择“是”，其他选“否”。 （13）排污单位属于《固定污染源排污许可分类管理名录》中排污许可重点管理的，应选择“重点”，简化管理的选择“简化”。 （14）对于有主要污染物总量控制指标计划的排污单位，须列出相关文件文号（或者其他能够证明排污单位污染物排放总量控制指标的文件和法律文书），并列出上一年主要污染物总量指标；对于总量指标中包括自备电厂的排污单位，应当在备注栏对自备电厂进行单独说明。