骨质疏松症的防治原则

骨质疏松症的防治原则

1994年世界卫生组织将骨质疏松症定义为一种全身性的代谢性骨病，以骨量减少、骨的微结构破坏为特征，导致骨脆性增加，容易发生骨折。2001年美国国立卫生院发表的关于骨质疏松预防、诊断和治疗的共识,认为本病的特征是骨强度的损害，骨折的危险性增加。骨强度主要反映骨密度和骨质量的整和。骨质量包含骨结构、骨转换、损伤的积累（如微骨折）、骨矿化和骨材料即胶原及矿盐的特性等。

骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一，也是发展中国家一个愈来愈突出的问题。我国已进入老龄化社会，老年病日益增多。骨质疏松症是老年病中的常见病，1996年起已被列入国家重点攻关课题，如何早期防治本病已开始被医学专业人员和广大群众关注，今后会越来越受重视。

骨质疏松症的防治原则

目前对骨质疏松症的骨小梁变细、变薄，可以使其改善、增粗和变厚，从而增加骨量，增强抗骨折的生物力学强度，但尚不能使已断裂的骨小梁再连接，一旦骨小梁明显纤细而断裂，就难以使其连接复原。因此对本病应及早预防，预防比治疗更为重要和实际。

骨质疏松症防治的最重要目的是防止骨折的发生，如何预防脆性骨折的发生，主要抓两个环节，一是争取获得满意的骨峰值（人体30岁左右骨的形成和分解基本达到了平衡，骨量达到一生中的最高水平，称之为骨峰值），二是预防和减少骨量的丢失。骨峰值决定于遗传因素（70-80%）和环境因素（20-30%），环境因素中已被证实足量钙的摄入和规则的负重锻炼利于建立理想的骨峰值。预防骨量的丢失，主要应及早识别和积极处理骨质疏松症的危险因素。

骨质疏松症的防治应采取一般措施和抗骨质疏松药物两方面的综合防治。

一、一般措施

（一）营养

1．钙：钙是骨骼的重要组成部分，人体99%的钙存在于骨和牙齿。骨骼的钙量在出生时约25克，成年时1500-2000克左右。成人骨的成分钙盐约2/3，骨基质为1/3。峰值骨量多数报道在20-40岁年龄段，其中90-95%在20岁以前形成，尤其在12-14岁间骨量增速最快。多项研究证实自幼足量钙摄入能获得满意的骨峰值。足量钙的摄入在成年期可维持骨量，绝经后和老年期可减少骨量的丢失，降低骨折发生的危险性。我国营养学会对钙的推荐量为每日800mg。应多进含钙量丰富的食品，牛奶和奶制品中钙含量多，且易被吸收。如果食品中钙量尚不足，可以补充钙剂。

2．蛋白质

蛋白质与氨基酸是骨有机质合成的重要原料，但高蛋白饮食使肾小管对钙的重吸收率降低，尿钙排出增多。蛋白质摄入量增加一倍，可使尿钙排出增加50％。多余蛋白质的摄入将增加负钙平衡（当人体内吸收钙小于排泄钙时，称之为负钙平衡状态。人进入老年期，由于体内组织器官功能减退以及骨钙丢失的加速，吸收的钙不能补偿排泄钙，体内容易处于负钙平衡状态。这时机体为保证生理功能的正常发挥，就要动用骨库的钙来维持体内的钙平衡。虽然每日动用的骨钙是微不足道的，可是缓慢持续地动用骨钙，终究会使骨钙亏空，发生骨质疏松、骨折等病理变化。）而长期蛋白质摄入缺乏，引起骨基质合成不足，新骨

形成落后，容易发生骨质疏松。因此应进适量蛋白质膳食。

3．钠的入量应控制

如进氯化钠食盐多，尿钠就排出多，由于尿钙和尿钠的排出机制是相同的，所以尿钙的排出亦会增多；肾脏每增加100mmol(2.3g)钠的排出，同时也有24－60mg钙的丢失，提倡进清淡低盐饮食。

4．维生素D

人的血维生素D3和D2分别约占90%和10%，前者主要由皮肤合成，后者由饮食获得。维生素D促进小肠和肾小管对钙的吸收，对骨有双重作用，即能促进骨形成，又能刺激骨吸收。绝经后妇女和老年人均有肠钙吸收减少，后者皮肤生成维生素D也减少，仅为年轻人的30%，因此必须有足够的光照，每天晒太阳20-30分钟，以保证人体合成维生素D，促进肠钙吸收，增强肌力，预防摔倒。

5．维生素C

是参与骨组织中蛋白质、骨胶原、氨基多糖等代谢的重要物质之一，且对酶系统有促进催化作用，有利于钙的吸收和向骨骼中沉积。缺乏维生素C将影响骨组织、毛细血管等代谢，骨基质、骨胶原合成减少，影响骨骼的正常发育，导致骨质疏松、骨脆弱、骨折。多吃新鲜蔬菜、水果（包括可食的野菜、野果），合理加工烹制，可以防治维生素C的缺乏。

6．维生素K

维生素K是谷氨酸γ羧化酶的辅酶，可参与骨钙素中谷氨酸的γ位羧基化，从而促进骨矿盐沉积，促进骨形成。 Feskanic等（1999年）对美国72327名护士（年龄38-63岁）进行饮食问卷调查，分析饮食中维生素K摄入与髋部骨折的关系，结果显示随访10年中共发生髋部骨折270例，维生素K摄入量超过109μg/d的护士经年龄校整后发生髋部骨折相对危险度下降30%，有显著意义。近期美国医学会已将饮食中维生素K摄入量参考值标准提高了50%，即19岁以后女性为90μg/d，男性为120μg/d。

综上所述，提倡进富含钙和维生素、低盐及适量蛋白质的膳食，有助于防治骨质疏松。

（二）运动

适量规则运动，尤其是负重运动，可以增加骨峰值和减少及延缓骨量丢失。青春期和青春期前是骨发育的关键时期，提倡加强负重运动。2002年Petit等报告跳跃运动（每周3次，每次10分钟，共7月）对9-12岁在读女孩骨结构影响的一项研究发现，试验组与对照组比较，股骨颈和大转子间的骨密度明显增加，股骨颈部位的截面模量、横截面面积及皮质骨厚度均增加，表明运动不仅增加骨密度，也改善青春期初期女孩的骨结构和骨强度。运动可以提高睾丸酮和雌激素水平，使钙的利用和吸收增加，还可适当增加骨皮质血流量。肌肉对骨组织是一种机械力的影响，肌肉发达则骨骼粗壮、骨密度高。运动可使肌肉发达，增强肌力。

以上营养和运动应贯穿于人的一生，儿童—青年—成年—老年。

（三）纠正不良生活习惯

1．嗜烟

青少年和成人吸烟者常易患有低骨量，有吸烟习惯的妇女，绝经期的骨密度（BMD）低于不吸烟者5

－10％，老年时髋部骨折率也增加。嗜烟的妇女体形较瘦，而且易于早绝经。嗜烟（日至少20支）的男

女肠钙吸收常明显降低。

2．酗酒

过量酒精会损害肝脏，减少25羟维生素D和1，25双羟维生素D的生成，影响肠道对脂肪、维生素D 和钙剂的吸收。过量酒精还直接作用于成骨细胞，抑制骨形成。有报告酗酒者睾丸酮水平降低，皮质醇分泌过多。以上均可导致骨质疏松。

3．过量咖啡因

咖啡、茶、可口可乐中含咖啡因，摄入过量咖啡因增加尿钙的排出，还能轻度减弱肠钙吸收。如长期饮用咖啡，每日2杯以上，应同时注意补充钙剂，保证足够的钙摄入。

（四）避免应用诱发骨质疏松的药物的抑制作用使成骨细胞的增殖，骨胶原的合成都减少。主张应用激素3月就应检查骨密度，监测骨质疏松的发生。

1．糖皮质激素：为最易引起骨质疏松的药物，近期研究认为不仅治疗量会造成骨质疏松，强的松日7.5mg的生理量也会引起骨质疏松，使用药物一年之内骨量丢失最多，尤其是6个月之内，严重者伴有骨折，多见于松质骨丰富的椎体和肋骨。诱发骨质疏松症主要是糖皮质激素对成骨细胞有直接抑制作用，又能刺激破骨细胞，使骨吸收增加，还能使肠钙吸收减少，肾小管对钙回吸收减少和PTH（甲状旁腺激素）增加，近期研究证实对前列腺素E、类胰岛素生长因子和转化生长因子

2．抗癫痫药：肝脏微粒体酶（细胞色素P450酶）系统介导药物氧化反应和类固醇激素在肝脏的转换，苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等抗癫痫药诱导其活性，使维生素D及其活性代谢产物的灭活和排泄加速，有报道8-70%的人出现血25（OH）D3水平下降，也有肠道对钙吸收减少。长期服药可诱发骨质疏松或骨软化。抗癫痫药应尽量使用最小剂量并注意监测发生骨质疏松的可能。

3．长期甲状腺素替代治疗：可促进骨吸收，骨丢失增加，骨密度降低。

4．肝素：长期和大量使用可诱发骨质疏松，接受肝素每日15，000-30，000单位6个月以上者，有自发性椎体或肋骨骨折发生的报道，其机制尚未完全阐明，与骨形成降低和骨吸收增加有关。低分子肝素引起骨质疏松者甚少。

（五）防止摔倒

摔倒常为发生骨折的直接诱因。老年人肌力软弱，反应和平衡能力降低，容易发生摔倒，应加强防范，如穿舒适防滑的鞋，走路时应注意地面障碍物，下雨下雪天避免外出，夜间忌在照明条件不好的地方步行，家中地面要平整，谨防地毯不平、卷曲，卧室至卫生间的通道要通畅，卫生间装节能灯，夜间有照明。服可能引起体位性低血压药物者，当改变体位时，动作要缓慢，服安眠药者切莫过量，当完全清醒后再迈步行走，有视力障碍或帕金森氏病者活动时应有人在旁照顾。

骨质疏松的防治药物

骨质疏松症防治药物有两大类，即抑制骨吸收和促进骨形成的药物。前者有双膦酸盐（羟乙膦酸钠、帕米膦酸钠、阿伦膦酸钠和利塞膦酸钠）、降钙素（鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物）、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、活性维生素D和钙剂；后者有甲状旁腺激素、氟化物、活性维生素D和合成类固醇等。本文介绍钙剂补充、甲状旁腺激素和氟化物三种药物。其它骨形成促进剂如1，25(OH)2D3活性维生素D

将在另文介绍。

（一）钙剂

1979年Matkovic报道了南斯拉夫摄钙不同的两个地区居民骨密度及骨折的调查，高钙地区人群平均每日摄钙940mg，低钙地区人群平均每日摄钙445mg，高钙区居民掌骨骨密度高于低钙区，而股骨骨折率低于低钙摄入区人群，表明高钙摄入者骨密度较高，而骨折率有降低。Heaney等综合了1988-1992年间28项关于绝经后妇女晚期给予钙剂的影响的研究，其中23 项研究结果显示，摄入钙剂对增加骨量、预防骨丢失或骨折均有作用。成年妇女的雌激素促进小肠对钙的吸收，并促进肾小管对钙的重吸收。绝经后雌激素减少和老龄均出现钙吸收减少和尿钙排量增加，骨吸收有所增强，故应较成年期及时补充更多的钙剂，以预防或延缓骨量的丢失。

近期研究结果2001年澳大利亚Cleghorn等报道一项开放、钙加强奶预防早期绝经后妇女骨丢失的交叉试验。绝经５年之内的115名妇女，钙摄入≤1250mg/日，分为两组：第一组于第1年口服钙强化奶，每周3升，第2年停服钙强化奶；第二组于第1年不服钙强化奶，第2年服钙强化奶，每周3升，两组均观察2年。每例进行自身对照，服钙强化奶与不服钙强化奶时比较，发现腰椎骨密度升高(P=0.006)。马来西亚的中国绝经后妇女进钙量较低，200例年龄在55-65岁，绝经年限超过5年的妇女，服高钙奶粉（含元素钙1200mg/日）2年。与对照组比较，全身、腰椎、股骨颈和全髋的骨密度均有显著增高。美国Peacock 等人进行了一项双盲、安慰剂、对照研究，入选绝经后妇女316例，平均年龄73.7岁，男性122例，平均年龄75.9岁，参加试验时钙进量是546mg/日，血25(OH)D3水平为59nmmol/L。钙补充组每日服元素钙750mg，共观察4年。与安慰剂组比较，钙补充组的全髋BMD值明显升高，表明钙补充能够预防全髋骨量的丢失。研究同时发现血PTH和反映骨转换（旧的骨组织被破骨细胞破坏，在原位由成骨细胞形成新的骨组织。这种过程叫做骨的重塑，也叫骨转换。）的指标下降。另外有学者指出年龄大于70岁、体重指数（BMI）≤21Kg/m2的妇女每日补充钙剂1000mg和维生素D 800IU１年即能预防髋部骨量的丢失，并降低骨吸收指标血I型胶原羧基末端肽（CTX）水平。2002年瑞典一项1080例绝经后妇女补充钙剂和维生素Ｄ的3年临床试验显示，髋部骨折的危险性下降27%。综上所述，足量的钙摄入可以降低血PTH水平和过高的骨转换，预防骨量丢失，减少骨折发生的危险性。我国预防医学科学院二十世纪九十年代对全国9万余人的调查结果，日进钙量仅405mg，赵氏、胡氏对北京中年和老年钙进量的调查分别为360mg和320mg，表明我国人群钙进量是相当低的，加之半数以上的人群存在乳糖不耐受，不能有效地从奶制品中吸收钙等营养物质，因此，当从食物中摄取钙量不足时，应补充钙剂。老年人和骨质疏松症病人钙的摄入量应当

≥1000mg/日。元素钙在碳酸钙、枸橼酸钙、氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙中含量分别为40%、27%、21%、13%、9.3%。服钙剂的时间，对胃酸缺少者，主张在进餐后立即服钙剂，该时胃酸分泌多，钙剂易被吸收。也有主张晚间睡前服钙剂，以减少后半夜骨钙的丢失。我国营养学会制定可耐受的最高摄入量为2000mg/日，是指不会对某一人群中97-98%的个体造成健康危害的每日营养素摄入上限。美国国立卫生院报告补钙日1500mg连续4年，泌尿系结石的发生低于摄钙不足的人群。另一项9万多护士随访12年的健康数据证明，饮食摄入足量钙，症状性泌尿系结石病的发生率较低。主要是钙与肠道中草酸结合增加，导致草酸吸收和排泄减少，尿中草酸的减少抵消了高尿钙对形成草酸钙结石的作用。

（二）甲状旁腺激素

甲状旁腺激素（PTH）是调节钙和骨代谢的主要肽类激素之一，它能精细调节骨骼的合成代谢及分解代谢过程。早在1929年至1937年间北美的不同实验室就报道甲状旁腺激素有明显地促进年轻大鼠的骨骼合成代谢作用，此后证实其有增加骨量，改善骨的微结构和生物力学性能的作用。皮下注射PTH，绝对生物利用度95%，随剂量增加，血PTH水平呈线形上升。20ug皮下注射后，30分钟达血PTH峰值。静脉注射和皮下注射的半衰期分别为5分钟和1小时。

在骨质疏松病人行PTH治疗前后，人骨组织计量学和三维结构检测显示对皮质骨有合成作用，未见皮质多孔性增加，松质骨的微结构有改善。

不良反应，截止到2003年12月未见应用PTH后产生严重的不良反应。血钙浓度的改变各家报道不一，多数报道轻度升高，仍在正常范围，有短暂轻度高钙血症的报道，也有血钙下降的报道。迄今最大样本组（1637例）PTH20ug和40ug出现一过性高钙血症分别为11%和28%，一旦发生高钙血症，钙剂补充减量，如仍血钙水平高，PTH改为注射半量，停药者在两组分别为1例和9例。有恶心（5.3-8%）、头痛（5.3-8%）、小腿抽筋（0.7-3%）、头晕（9%），由于不良反应停药者占6-9.3%。

（三）氟化物

氟为骨形成的刺激剂，它的作用机理：1.氟能替代羟磷灰石中的羟基，形成氟磷灰石晶体，更能抵抗对骨的吸收；2.在机械外力作用下，氟磷灰石晶体能产生强大的电流，刺激成骨细胞，沿机械外力作用线方向的活动；3.氟化物可以抑制成骨细胞特异性磷酸-酪氨酸蛋白酶的合成,使成骨细胞内磷酸-酪氨酸蛋白的含量增加，是刺激成骨细胞有丝分裂的促进剂。

美国Mayo Clinic和Henry Ford两医院于1990和1991年首先报道日氟化物75mg和钙1500mg与安慰剂和钙1500mg两组的双盲对照试验观察4年，发现尽管椎体骨密度明显增加（9%/年），但椎体骨折并未降低，四肢骨量有所减少。而法国一组日氟化物50mg+钙1000mg治疗2年，椎体骨折发生有降低，认为其效果与氟化物剂量有关。随后氟化物日37.5mg和钙剂也证实椎体骨折发生有降低，表明低剂量氟化物可刺激骨形成，不干扰骨矿化，因而增加骨的强度，降低骨折发生。一氟磷酸谷酰胺（特乐定）+钙每次咀嚼后吞服1片，日3次（即每日摄入氟离子15mg，元素钙450mg），3年见腰椎骨密度较单服钙剂组明显上升。国内协和医院和解放军总医院观察绝经后妇女服特乐定6月，腰椎骨密度平均上升2.5%，而服钙剂组有下降，两组有显著差别。

不良反应：1.主要有胃肠道症状：上腹痛、恶心、呕吐，用氟化物时25%的病人有上述不适。服一氟磷酸谷酰胺（特乐定）不良反应少。2.下肢疼痛综合症：最常累及跟骨，约10%-40%，与剂量有关，氟用量〈20mg/日时很少发生。周期性用药时发生率低，减量或停药后症状消失。出现疼痛可能的原因是①骨小梁的微骨折；②局部的成骨反应，可能伴随局部缺钙。3.矿化障碍，剂量大易致矿化障碍，必须严格控制用量，并同时服钙剂（日元素钙1000mg）和维生素D（400-1000IU）。

（四）绝经期妇女女性激素替代治疗

绝经后骨质疏松症多发生于绝经后5～10年之间，随年龄增长，合并增龄性的骨骼变化，于70岁后

即成为退行性骨质疏松症(增龄性骨质疏松症)。不论绝经后骨质疏松症或增龄性骨质疏松症，其后果均是在轻微外伤或体位变动时即发生骨折，由此而引起的疼痛、活动受限、合并症、以及死亡率增加等问题，对绝经后妇女的健康、寿命及生活质量造成了很大的影响。

20世纪40年代起，发现雌激素降低是绝经后骨质疏松症的主要发病因素，随即应用雌激素补充治疗(ERT)。大量的、以骨密度为终点的研究证明，雌激素可以预防绝经后的骨量丢失(1)，从而预防发生骨质疏松症，减少骨质疏松性骨折发生率。美国的“妇女健康启动”(Women’s health Initiative,WHI)研究则首次以骨折为终点的前瞻性研究证明，补充雌、孕激素可以降低髋部骨折发生率(2)；因此，雌激素在预防绝经后骨质疏松症中的作用是勿容置疑的，是美国批准的绝经后骨质疏松预防药物(3)。

绝经后单独应用雌激素称ERT或ET(estrogen replecement therapy)，为避免单一雌激素对子宫内膜的增殖作

用而增加内膜癌风险，凡子宫未切除者均需并用孕激素，称HRT (hormone replecement therapy) 或EPT(estrogen progesterone therapy)，ERT及HRT不仅可以预防绝经后骨质疏松症，其治疗绝经的相关症状也是其它药物不能取代的；此外，许多观察发现，ERT及HRT可以改善绝经后的血脂紊乱，推测具有减少心血管疾病危险因素的作用，因而，长期以来，ERT或HRT是防治绝经后骨质疏松症的首选方案。

骨质疏松症的防治过程较长，长期应用ERT或HRT的安全性如何？一直是相关专业十分关注的问题。

20世纪70年代只应用ERT，发现子宫内膜癌发生率上升，此后，凡是子宫未切除的妇女均联合应用孕激素，即HRT, 解决了子宫内膜癌发生率升高的问题(4)。再以后，乳癌发生率是否增加？进行了大量观察，但结果不甚一致。ERT及HRT对心血管病的保护作用，于1998年发表“心脏与雌/孕激素补充研究(Heart and estrogen /progestin replacement study, HERS)”(5)及2002年发表的“HERS 11”(6)后否定了它们对心血管病的二级预防作用，即已患病者不能防止其发作。2002年7月WHI发表了HRT的观察结果，显示基本健康的绝经后妇女应用HRT 5年中，心血管病发生率较安慰剂组增高，应用4年后乳癌增加等问题，从此，对HRT的安全性问题又引起了更为广泛的讨论。我个人学习有关资料后认为，评价HRT的利、弊，应基于绝经后骨质疏松症的病因、HRT对骨代谢的影响、发生不良反应的规律、以及各人的病情等多个方面考虑，在利大于弊的情况下，由医生指导应用，可以使绝经后妇女从HRT中获得其它任何药物都不能替代的效果。

绝经后应用ERT或HRT的依据

(一) 绝经后的性激素变化：妇女体内的性激素为雌激素、孕激素及雄激素。雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)及雌三醇(E3)；E2的雌活性最强，90%来源于发育中的卵泡，E1来源于卵巢及肾上腺者各占50%，雌活性次之，E3则为前二者的代谢产物，雌活性最低。绝经后，雌活性最强的E2显著降低，E1部分降低。孕激素来源于卵巢黄体，绝经后消失；雄激素来源于卵巢间质组织及肾上腺皮质，绝经早期变化不大，而于绝经晚期减少。因此，绝经后雌、孕激素的变化显著，由于对孕激素的研究较少，许多与绝经相关的变化，均认为与雌激素的关系最为密切。

(二) 绝经的相关变化及其与雌激素的关系：

1. 绝经症状：自绝经过渡期开始，由于性激素水平变化，即可出现潮热、出汗、情绪波动等症状；绝经后，由于雌激素急剧下降，症状持续或加重，严重者影响生活及工作，甚至丧失生活兴趣；对绝经后妇

女的身、心健康及生活质量造成很大影响，外源性雌激素可以有效治疗。虽然其它药物也可改善症状，但效果相差甚远，也缺乏其安全性资料，目前尚不能取代ERT或HRT；因此，ERT或HRT改善绝经后妇女的健康及生活质量是肯定的。

2. 泌尿生殖器官萎缩：出现外阴、阴道干燥，搔痒，性交困难或疼痛，以及尿频、尿急或反复性尿路感染等，补充雌激素后症状消失，感染减少，外阴阴道恢复到绝经前状态。

3. 骨量丢失，易于发生骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是多因素性疾病，但雌激素下降是发病的主要原因，例如，绝经后骨丢失的过程与血雌激素水平密切相关，当血E2低于40pg/ml～80pg/ml时发生骨丢失。绝经5年内，雌激素下降速度最快，骨丢失量最多，年丢失率平均为2%，绝经5年之后，雌激素下降速度减慢，骨丢失率减慢为1%/年。补充雌激素后，骨吸收与骨形成恢复至绝经前状态，骨代谢保持平衡，因此ERT是从病因上预防绝经后骨质疏松症。

以骨量为终点的观察显示，绝经早期应用HRT后，骨量不下降、或略上升，尤其腰椎显著。骨量反映骨强度的70%～85%，故有预防骨质疏松、以及预防骨质疏松性骨折的作用。

WHI中的HRT部分，研究终点之一是骨折风险变化，使用的HRT方案为：结合雌激素(倍美力, premarin)0.625mg/日及安宫黄体酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)2.5mg/日连续联合应用，平均5.2年后髋部骨折率降低，其风险比(Hazard Ratio, HR)为0.66，换算后，相当于1万名妇女服用雌、孕激素1年，10例发生髋部骨折，而安慰剂组发生15例，即少了5例；这是当前国际上公认的、符合循证医学要求的、评价雌激素预防骨质疏松症效果的临床试验。

4. 动脉硬化性心脏病(CHD)发生率增加：

临床观察显示，与绝经前相比，绝经后妇女的心血管疾病发生率增加，有些研究提示，可能与雌激素降低有关，例如绝经后血脂紊乱，外源性雌激素可使之改善，从而推测，ERT可以减少心血管疾病的危险因素。但1998年HERS提出，HRT(药物及使用方法与WHI研究相同)对患有CHD的妇女并不能减少其发作，在用药第一年内，发病增加，而在第二年后发作减少；建议有CHD的妇女不应使用HRT，而已经使用者也不必停用。2002年发表的HERS 11则进一步证实，延长用药时间后，CHD发作并未减少，建议CHD患者不应使用HRT以防止其发病。

WHI以健康的绝经后妇女为观察对象，年龄为50～79岁，观察的主要目的是确定上述的HRT方案对健康妇女CHD发作的影响，观察时间亦为5.2年，与安慰剂组相比，其HR为1.29，即发生率增加29%，绝对风险是1万名妇女应用HRT 1年，CHD发作较对照组多7例，提出HRT不能用于CHD的一级预防；从此，HRT对心脏的保护作用被全部否定，尽管此观察中也发现了血脂改善。对此，也有文章指出，WHI 研究虽是一个样本量大、观察时间长的双盲、随机对照研究，但是有些结论的说服力不强(7)，例如观察对象的年龄较大(平均63岁)，而临床应用HRT多在50岁前后开始，两个年龄组的CHD风险不同；此外，观察对象中并非全为健康妇女，而是包含了血压较高、已患冠心病、高血脂或患有糖尿病者等，它们本身就是CHD的高危因素，不能代表健康妇女应用HRT的结果。因此，HRT对心血管的作用还不是最后结论。目前主张，不应为了预防CHD而应用HRT。

5. 绝经后记忆力下降、女性患老年痴呆症者多于男性的原因，有遗传基因的作用，可能亦与雌激素降

低有关；有限的资料显示，补充雌激素对绝经后妇女的记忆力下降及痴呆症患者的认知力有改善作用，但需要更多的研究证实。

WHI研究也发现，HRT组的结肠癌较对照组减少。

HRT的风险

(一) 子宫内膜癌：已如上述，当子宫完整者单纯应用雌激素(ERT)时，子宫内膜癌发生率增加；并用适当剂量、适当时间的孕激素(即HRT)后即可避免。WHI研究也证实了此结论。

(二) 乳癌：雌激素与乳癌的关系，一直是应用ERT及HRT的重大课题之一。多数资料提示，连续应用5～10年以上者，乳癌发生率略高于未使用者。美国国立卫生研究院(NIH)于1993～1998年间开始的WHI研究，其中HRT的对照研究中(WHI内容之一)，共收集健康的绝经后妇女16608例，HRT组8506例，安慰剂组8102例，年龄为50～79岁，其目的在于确定美国应用最为广泛的上述HRT方案(倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮2.5mg/日连续联合应用)的安全性问题，侵袭性乳癌发生率是其主要的观察终点之一，计划研究8.5年。但于2002年5月，即平均应用5.2年时，试验的安全监察委员会决定停止试验，原因是已观察到这种方案的风险超出了予计的风险范围，其中乳癌的HR为1.26，经换算，每1万个妇女应用HRT 1年，较安慰剂组多发生8例侵袭性乳癌；其特点是，用药4年之后乳癌始增加。乳腺原位癌发生率与对照组无差异。已切除子宫者只用ERT的试验组，未发现乳癌增加，(尚未见正式文件发表)。那么，乳癌增加的起因是雌激素？还是孕激素？或者还有其它原因？目前不能确定。

(三) 血栓栓塞性疾病：因雌、孕激素作为口服避孕药具有增加血栓栓塞性疾病的风险。绝经后妇女应用HRT时，此类病史及近期有相关倾向者均为HRT的禁忌症。WHI研究中，HRT组肺栓塞及中风者各增加8例/10000妇女/年；应当引起注意。

HRT对绝经后妇女有利有弊，如何选用

ERT及HRT经历了60多年的临床应用，其利、弊已十分明确，因为应用的好处远大于其风险，应用仍在继续。WHI 的HRT试验停止，是因为按设计方案已经可以作出结论，而不是停止应用HRT，此试验再一次证明HRT预防绝经后骨质疏松症具有肯定的效果，总的死亡率不增加，但应重视其风险，不应盲目或随便使用。应用原则是：有适应症、无禁忌症、而且风险小者可以应用，无适应症、又有风险者不应使用。例如：

(一) 绝经后妇女有骨质疏松高危因素，同时患有绝经症状，如果没有应用雌、孕激素的禁忌症及乳癌高危因素者，HRT是最好的选择。

(二) 有骨质疏松高危因素，又伴有绝经症状，但有HRT禁忌症者，不应使用。无禁忌症，但有乳癌风险者，应慎用。

(三) 有骨质疏松高危因素，但无绝经症状者，不必应用HRT预防骨质疏松症，可选用非激素类药物。

(四) 没有骨质疏松高危因素、又无绝经症状(即无适应症)者，不必应用HRT。

(五) 为预防CHD及延长寿命，不应使用HRT。

(六) 为提高生活质量，要求应用HRT者，应了解应用HRT的风险，并与其它的代用品比较，权衡利、弊后再决定是否应用。

如何应用HRT

(一) 绝经早期应用：由于绝经的相关症状多发生于围绝经期(围绝经期，是指妇女从性腺功能衰退开始至完全丧失为止的一个转变时期。包括绝经前期、绝经期和绝经后期，持续数年之久。)及绝经早期(一般指绝经后5年之内)，而绝经后骨丢失快速期也在绝经早期，此时应用HRT既能控制症状、又能最有效地预防骨丢失，而发生乳癌的风险是在应用4年以后，因此，此阶段应用的意义最大，也比较安全。

(二) 绝经晚期：如绝经症状已经消失，为预防绝经后骨质疏松症，可以使用非激素类抗骨吸收制剂，如双磷酸盐类，选择性雌激素受体调节剂(Raloxifene，易维特)。泌尿生殖道萎缩问题，可以经阴道应用雌激素，此途径应用对全身的雌激素水平影响较小，但长期应用的安全性问题尚未证实。

阴道及外阴使用不吸收的雌激素制剂(更宝芬胶囊及软膏)则更为安全。

(三) 不能耐受非激素类药物(如双磷酸盐类或易维特)、又无乳癌及CHD危险因素者，选用HRT预防骨质疏松症是合理的。

(四) 为避免风险，有HRT适应症者，可以应用小剂量雌、孕激素，并与非激素类抗骨吸收制剂合并应用。因为副反应与剂量相关，WHI的结果来自倍美力0.625mg/日与安宫黄体酮2.5mg/日联合口服应用的资料，其结论不代表其它剂量、其它制剂、其它用药途径的结果，因此，减少用药剂量可能减少上述的风险。

(五) 应用中，必须定期(至少一年一次)随诊，如发现剂量不当，或出现了不适于应用的情况，应及时改变用量、改变用药途径(如经皮应用)，乃至停止使用等。