单克隆抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用
第24卷第4期菏泽医学专科学校学报VOL.24NO.4 2012年JOURNAL OF HEZE MEDICAL COLLEGE2012
通过淋巴细胞杂交技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物已经成为生物制药领域的一个重要方面，由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。本文就目前应用于临床且疗效确切的单抗药物作一综述。
1单克隆抗体
抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B 淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗[1]。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。
2常见的单克隆抗体药物
2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。
2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌，单一有效率15%~20%，可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。2009年ASCO年会上公布ToGA研究结果，3807例晚期胃癌患者中，Her-2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗提高MST近3个月，PFS延长1.2个月，有效率提高约13%，而且无明显细胞毒性差异[5]。
2.3西妥昔单抗-爱必妥（ERBITUX、C225）-EGFR单抗重
组人鼠嵌合单克隆抗体，可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，可抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞生长，可逆转化疗药物耐药。C225联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗不能耐受化疗者，生存质量明显提高[6]。与伊立替康和氟尿嘧啶有协同作用，可以使耐药患者敏感。C225联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌II期总有效率为FOLFOX的两倍，约21%患者治疗后转移灶得以切除[7]。C225联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效显著[8]。C225还可单药二线治疗铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。
2.4贝伐单抗(bevacizuma)-阿瓦斯汀AVASTIN-VEGF单抗针对VEGF-A亚型的重组的人源化IgG1单克隆抗体，与血管内皮生长因子VEGF结合,阻断VEGF与内皮细胞上的受体结合。主要用于治疗大肠癌、NSCLC、乳腺癌。联合FOLFOX或IFL一线治疗初治转移性大肠癌或复治的晚期大肠癌[9]。联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌可以显著提高有效率（RR），延长PFS[10]。2007年欧盟批准贝与紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌，另对胰腺癌有治疗作用[11]。
3讨论
单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向[12]。
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doi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.04.51
单克隆抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用
刘聪，纪晓
(莒南县人民医院，山东莒南276600)
关键词：肿瘤/治疗；单克隆抗体药物；靶向治疗
中图分类号：R730.54文献标识码：A文章编号：1008-4118（2012）04-0084-02
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体外高频热疗机治疗前列腺炎的临床观察及护理
体外高频热疗机治疗前列腺炎的临床观察及护理 摘要】目的探讨体外高频热疗机治疗性病后慢性前列腺炎疗效。方法对120例性病后慢性前列腺炎患者,按随机方法分为治疗组和对照组各60例; 热疗组：采用 体外高频热疗仪，嘱患者仰卧，将上下电极分别于耻骨联合上缘和腰骶部对置， 1周2次，40min/次，8次一疗程。对照组给予抗生素治疗。结果体外高频热疗 组有效率83.13%。对照组有效率49.23%。经统计学处理两组疗效存在显著差异( P>0.05)。结论体外高频热疗技术治疗性病后慢性前列腺炎,疗效显著。 【关键词】体外高频热疗慢性前列腺炎 前列腺炎是临床常见病、多发病。其病因发病机制复杂。前列腺炎是因感染 所导致的急慢性炎症,可引起全身或局部症状。目前西医治疗对前列腺炎的治疗有 局限性,前列复方饮联合微波热疗对前列腺炎的治疗有很大疗效。我科自2009～2012年抗生素联合微波热疗治疗前列腺炎60例,取得良好疗效。 1 资料与方法 1.1临床资料 120例病人均为住院病人，他们均有不同程度的尿频、尿急、 尿痛、尿无力、尿分叉等症状，部分有乏力、头晕、失眠等神经衰弱症状、还有 的出现性功能减退症状。直肠指检大部分病人有不同程度的前列腺压痛，前列腺 质地偏硬、不均质，有小硬结。B超检查：显示前列腺组织结构界限不清楚、紊乱，包膜回声增强，内部光点不均匀。 1.2治疗方法将120例患者分成热疗组60例(A组)和对照组60例(B组)。(1)A 组采用HG-2000体外高频热疗机治疗。病人热疗前排空大小便，仰卧于绝缘塑胶 床上，耻骨联合水平腹、背侧各置一圆形电极板，距离皮肤5～7cm，启动电脑 操作系统，使高频电磁波透射至前列腺内。最大输出功率1200W，工作频率 13.56MHz,温度显示43.5℃，每次热疗时间40min，1次/2d，10次为1个疗程。 同时口服左氧氟沙星片0.2g，2次/d。连服2周。疗程结束后1周复查。(2)B组 仅口服左氧氟沙星0.2g，2次/d。连服2周，复查。 1.3疗效评价：⑴显效：症状消失，前列腺液涂片镜检：白细胞<10个/HP,卵 磷脂小体＋＋＋～＋＋＋＋；⑵有效:症状明显缓解, 前列腺液图片镜检：白细 胞>10个/HP,卵磷脂小体>＋；⑶无效：症状及各项指标无明显变化。 1.4统计学方法：使用SPSS13.0统计软件进行统计分析，组间比较采用下X2 检验。 2 护理 2.1心理支持 护士根据病人的年龄、职业等个性特点实施心理护理，鼓励安慰病人，介绍 成功的治疗实例，并向病人及家属详细介绍治疗原则、操作工程及治疗的优越性 和先进性。 2.2热疗护理 2.2.1热疗前准备了解患者相关情况，及时向患者说明注意事项。病人治疗前尽量少喝水，尽可能的排尽尿，摘除患者身上的一切金属及具有磁性的物品，以 免发生烫伤。 2.2.2热疗中护理认真评估患者对热的耐受程度，治疗过程中护士应密切观察病情变化，了解治疗的副作用，当热疗加温至42.5℃时，因体温升高可使循环加快，心输出量增加，因此应观察心率、心律、血压的变化，若出现面色苍白!冷汗，应警惕虚脱或低血容量性休克。治疗过程中患者出汗较多，应用毛巾及时擦干汗
单克隆抗体药物关键技术分析教学总结
单克隆抗体药物关键技术分析 1.高通量的动物细胞表达技术 一方面，从表达体系来看，近年来，人们不断发展和完善了许多抗体分子的表达体系，如：细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、植物细胞表达系统和体外翻译系统等。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等重要优点，已成为抗体等生物技术产品最重要的系统。2007年销售额排名前列的6类生物技术药物中，有5类是由动物细胞表达生产（肿瘤治疗抗体类、抗TNF-α抗体类、EPO 类、β干扰素类、凝血因子类），仅胰岛素类药物是由大肠杆菌和酵母表达的。欧美国家哺乳动物细胞表达产品种类占60%-70%，市场份额占65%以上。 另一方面，从抗体制备规模、速度和功能来看，高通量抗体制备技术的发展十分重要。哺乳动物细胞表达生物技术产品大规模高效培养技术是生物医药产品主要的生产方式和关键“瓶颈”技术。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10,000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为0.5-2g/L；我国在该技术领域
起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破。 2.人源化抗体的构建及优化技术 随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造。抗体药物已经进入基因工程抗体时代。基因工程抗体具有以下优点：①降低人体对异种抗体的排斥反应；②减小抗体的分子量，利于其穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据需要，制备新型抗体；④采用多种表达方式，大量表达抗体分子，降低生产成本。 (1)表面重塑抗体 对鼠抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。我国也已经开始这方面工作的尝试。 (2)重构抗体
1单克隆抗体药物----科普知识
1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟
单克隆抗体靶向制剂的研究进展
3现联系地址:解放军总医院药材处临床药理药学研究室,北京1000853。 《生物工程进展》1997,V o l .17,N o .5 单克隆抗体靶向制剂的研究进展 徐风华3 蒋雪涛 (第二军医大学药学院 上海 200433) 摘要 本文综述了制备单克隆抗体免疫偶合物的三种方法,即抗体与药物直接交联的方 法,药物通过小分子与抗体连接的戊二醛法、顺乌头酸酐法、活性酯法、N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸法(SPD P 法)、腙衍生物法和肽键连接等方法,以及用大分子做载体的交联方法,并介绍了葡聚糖、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚合多肽作载体的性质和应用情况。关键词 单克隆抗体 免疫偶合物 单克隆抗体(M onoclonal an tibody ,M A b )是药物理想的导向性载体。自M athe 于1958年首次将抗鼠白血病免疫球蛋白与氨甲喋呤(M TX )交联用于导向治疗以来,相继出现了各种化疗药物与各种抗体的免疫偶合物,同时相应发展了许多交联方法。蒽环类抗癌药物柔红霉素(daunom ycin ,DM )和阿霉素(A dri m ycin ,ADM )抗肿瘤活性强,分子中有多种活性基因(侧链羰基、氨基糖中的氨基、氨基糖氧化产生 的醛基、侧链上活泼的Α2H ),是免疫导向化疗中研究得最多的药物之一。本文以蒽环类药物为例,综述免疫偶合物的研究进展。 免疫偶合物发展至今,其制备方法可分为三类,即药物与抗体直接交联、药物通过小分子交联剂与抗体连接及药物通过大分子载体与抗体相连。 一、药物与单抗直接交联 用EDC I 在药物氨基和蛋白质羧基之间形成酰氨键[1] 。由于酰氨键极为稳定,结合的药物不能释放出来,结果药物活性几乎全部丧失。 用N a I O 4氧化药物,在其氨基糖上产生羰基,与蛋白质氨基形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定[1—3]。所得偶合物保留了一定的药物活性,体外对靶细胞显示出选择性毒性,但体内对 延长荷瘤鼠的存活时间没有明显效果。当偶合物的药 抗比较小时,较好地保留了抗体活性,但随着药物取代程度增加,抗体活性迅速下降。 142溴柔红霉素与单抗反应得到的偶合物(DM 2CH 2N H )2M A b 较好地保留了抗体的活 性,体外对肿瘤细胞的杀伤作用较游离药物低,但明显显示了对肿瘤细胞的选择性毒性[4]。 二、药物通过小分子与单抗连接 大部分药物2单抗偶合物都采用这种方法制备。常用的小分子交联剂有戊二醛,顺乌头酸 酐和N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸[SPD P ]。此外还有琥珀酸酐,马来酸酐,戊二 酐,肼,寡肽等。戊二醛和各种酸酐将药物分子中的氨基和蛋白质分子中的氨基连接起来,是同型双功能试剂;SPD P 连接的则是药物和单 抗上的不同基团,称为异型双功能试剂。 11戊二醛法 利用戊二醛在药物氨基和蛋白质氨基之间形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定。所得偶合物较直接以希夫碱键相连接的偶合物药理活性强,但有不同程度的蛋白质分子间聚合,使抗体活性完全丧失[1]。改进的戊二醛法[5]制备偶合物,很大程度地克服了上述缺点。 21顺乌头酸酐法 6 2
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用 抗体分子是生物学及医学领域中用途最为广泛的蛋白质分子。利用传统的免疫方法或通过细胞工程和基因工程技术制备的抗肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体、激素及一些癌基因产物的多克隆抗体、单克隆抗体或基因工程抗体等使肿瘤的被动免疫治疗发生了改观。人们可以用单抗单独应用于肿瘤治疗,也可以以单抗为特异性载体而将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素、酶和其他类型生物制剂“携运”至肿瘤部位,发挥相应的抗瘤效应,这种免疫偶联物亦称为“生物导弹”。 人们最初期望用类似于抗感染的被动免疫方法来治疗肿瘤,即用特异性的同种或异种抗血清或患同类肿瘤“痊愈”病人的血清注射给肿瘤病人。由于人类肿瘤细胞抗源性、肿瘤细胞异质性等诸多理论上的问题未能解决,因而要获取特异性强且效价高的抗肿瘤抗血清很不现实。直到20世纪70年代中期B 淋巴细胞杂交瘤技术的建立,人类在这领域的研究才向前迈进一大步。B淋巴细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合,在选择性培养基的条件下,筛选出杂交瘤细胞,筛选出的杂交瘤细胞继承了其亲代细胞的性质,既可分泌抗体,又能无限传代。由特异抗原致敏的某个B细胞克隆所产生的抗体即为单克隆抗体。这种由杂交瘤技术制备的单抗是杂交瘤细胞所分泌的抗体,其质地均一,纯度高,效价高,且能重复大量生产。由于单克隆抗体特异性高,能在多种抗原中识别特异性抗原决定簇,已帮助人类鉴定出多种肿瘤相关抗原,但某种肿瘤是否存在特异性抗原至今未获普遍认同。 目前认为单抗的作用机制有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制:1１阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制,是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中,通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中,通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能,短期给予单抗后可取得长期疗效。2１信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因子,直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。在抗-Id的临床试验中,B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递,该抗原是生长因子受体家族的一个成员,能提供重要的有丝分裂信号,其单抗似乎能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。3１靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物,然后由免疫系统中的活化因子将其消灭,如早期抗-Id单抗在淋巴瘤中的应用。研究表明:利用单抗与化学药物、放射性核素以及毒素形成的偶联物具有对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,同时具有更高的疗效,并且对耐药性肿瘤细胞也有杀伤作用。这些研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式,一是单抗的单独应用,二是
单克隆抗体技术在生物制药发展及应用
单克隆抗体技术在生物制药发展及应用Monoclonal antibody technology in biological pharmaceutical development and application 姓名:杨寨（学号091414134） 摘要：本综述包括以下内容：简要叙述了单克隆抗体的概念及原理；系统地阐述单克隆抗体技术的优点和单克隆抗体的提纯；详细介绍单克隆抗体技术在疾病治疗和食品卫生检验中的应用。 关键词：生物制药技术单克隆抗体技术疾病治疗食品安全应用 前言： 生物制药技术是21世纪极具潜力的高科技技术以及新兴产业。它的飞速发展为制药行业以及人们的健康保障带来了巨大的改变和影响。生物制药技术的发展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，它可消除营养不良，延长人类寿命，提高生命质量。 生物制药技术运用了多种先进的技术，包括基因工程制药，动物细胞工程制药，植物细胞工程制药，发酵工程制药，酶工程制药等。在此，就动物细胞工程制药当中的单克隆抗体技术，谈谈其发展以及应用。 1.单克隆抗体技术的概念 单克隆抗体技术，一种免疫学技术,将产生抗体的单个B淋巴细胞同肿瘤细胞杂交，获得既能产生抗体，又能无限增殖的杂种细胞，并以此生产抗体。抗体主要由B淋巴细胞合成。每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因。动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，含遗传基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆由许多个被激活B细胞的分裂增殖形成多克隆，并合成多种抗体。如果能选出一个制造一种专一抗体的细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞将合成一种决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 2.单克隆抗体技术的基本原理 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应
体外高频热疗机及免疫治疗机的临床应用
体外高频热疗机和免疫治疗机的临床应用 肿瘤治疗现状 肿瘤热疗-绿色疗法 1 肿瘤热疗是国际上继手术、放疗、化疗和免疫治疗之后的第五大疗法。是治疗肿瘤的一种全新的独特手段。 2 热疗能够有效地杀伤恶性肿瘤细胞，提高病人的生存质量，同时对病人自身组织毫无损伤，因此被国际医药界称为绝对绿色的-绿色疗法。 3肿瘤热疗机于二十世际九十年代用于临床，目前已更新第三代产品。 肿瘤血管特点 ?肿瘤血管特点：（1）形态异常：肿瘤血管受肿瘤组织压迫，盘旋、扭曲、狭窄、形成瘤内血栓或闭塞； ?（2）毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基底膜的外膜组成，管壁在高温、压力增高的情况下，脆弱易破裂； ?（3）肿瘤组织毛细血管的大量窦状隙，在正常情况下处于开放状态，加之肿瘤血管神经感受器不健全，对温度的感受性差，致使温度升高，但血流不增加或增加甚少。 二、高热可选择性杀灭癌细胞 热疗的生物学原理 ?由于血管的以上特点，使得正常组织与肿瘤组织在同样条件下加温，肿瘤组织滞热多，温升高，其温度差可达5－10℃。 ?在同样的加温条件下，对正常组织无损害。 ?而这种温度差会使肿瘤组织的微血管破裂，肿瘤组织血管血流淤滞，形成血栓，肿瘤组织缺氧、PH下降、能量缺乏，肿瘤细胞膜通透性增加，溶酶体增多和活化，最后导致细胞死亡。 肿瘤高频热疗机 高热对正常组织的影响 ?皮肤和皮下脂肪对＜45℃加温能良好耐受，哺乳动物完整的皮肤产生早期热损伤的临界温度为45℃。 ?与皮肤皮下组织相比，局部加温疗法对较深在的脏器和组织一般不宜发生热损伤。食管对热的耐受性高于胃肠。 技术原理 ?应用频率为13.56Mhz的电磁波，在两极板之间形成电容加热场，人体作为介质在电容场内吸收电能并转化为热能，热能在肿瘤组织内堆积温度升高，抑制肿瘤细胞合成。 热对肿瘤细胞具有直接杀伤作用 肿瘤热疗治疗肿瘤的原理 ?实验证明：当肿瘤组织温度升高至41-45度，并维持30 分钟以上，可杀灭肿瘤细胞。 ?高热使肿瘤细胞膜最先受到破坏，同时高热抑制DNA、RNA 和蛋白的合成，使癌细胞增殖受到抑制，导致癌细胞死亡。 ?高热使癌细胞中溶酶体的活性升高，加速癌细胞死亡。 ?高热抑制了癌细胞的呼吸，导致无氧糖酵解增加而乳酸增加促进溶酶体的活性升高，最终导致癌细胞死亡。
单克隆抗体在治疗肿瘤方面的运用综述
单克隆抗体在治疗肿瘤方面的运用综述 四季 摘要：单克隆抗体作为肿瘤治疗的一种有效手段，近年来得到了一定的发展。然而，有关综述较少或不够完善，本文从单克隆抗体首次制备及作用机理、单克隆抗体的临床试验及运用、展望等方面对国内外单克隆抗体治疗肿瘤的研究进行综述。 关键词：单克隆抗体；肿瘤；临床试验 The summary of monoclonal antibody in the treatment of cancer Siji Abstract: Monoclonal antibody as an effective means of cancer treatment, in recent years, it has a lot of development. However, the summary about it is less or inadequate. This thesis is attempt to telling us about its discovery, clinical research results, application, prospect and so on. Key Words: Monoclonal antibody; Cancer; Clinical research 癌症是人类死亡的第二号杀手，占死亡率的17%，我国每年有近180万人死于癌症。在1975年Kohler及Milstein将细胞融合技术运用于免疫球蛋白的生产，单克隆抗体得到了快速的发展。由于单克隆抗体既抗体免疫功能本性，又具备识别单一抗原的专一性，人们开始将其用于肿瘤的诊断和治疗。
单抗类抗肿瘤药物概述
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用 【摘要】单克隆抗体在一段相当短的时间内成为治疗癌症的主流方法。它们的第一个用途是作为致癌受体酪氨酸激酶受体拮抗剂，但今天单克隆抗体已成为长期寻求的有效化疗药物靶向递送的载体并作为操纵抗癌免疫反应的功能的强大的工具。在临床上有更加可喜的成果，未来将有可能看到持续增长治疗性抗体和它们的衍生物的发展。 由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B 淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向 1.EGEG疗法 表皮生长因子受体EGFR是一种细胞表面蛋白，与多种癌症密切相关，也是癌症治疗的主要靶标。基因编码信息被翻译为特定蛋白，不过，许多蛋白必须经由翻译后程序激活，比如自身磷酸化。蛋白激活影响着许多重要的细胞过程，包括细胞增殖、分化和迁移。若EGFR 出现故障使这些过程脱离控制，就会导致癌症。然而，尽管EGFR与癌症有着密切关联，人们对EGFR的激活机制还并不完全了解。 受体酪氨酸激酶是一个细胞表面受体大家族，EGFR也是其中一员。EGFR有一个细胞外的配体结合域，和一个细胞内的激酶区域。EGFR激活是其配体EGF结合到配体结合域，诱导受体二聚化，随后二聚体的两个激酶区域相互磷酸化。因为在相对较低的浓度下，即使没有EGF诱导的二聚化，单独的激酶域在溶液中也能自激活。二聚化是指两个同样的分子聚合形成单个化合物。研究发现，除了配体EGF结合以外，EGFR激活还需要EGFR跨膜螺旋和
单克隆抗体药物研究新进展
单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中
单克隆抗体药物综述
单克隆抗体药物综述 摘要: 通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。 关键词:单克隆抗体抗体药物靶向联用 自1975 年Koeh ler 和M ilstein 首先报道利用小鼠杂交瘤细胞制备单克隆抗体以来, 经过近30 年的发展, 单抗技术在生命科学研究及医学实践方面作出了杰出的贡献, 已经成为了现代生物技术产业的支柱之一。 然而, 尽管单抗推动了生物诊断技术的革命, 但是在将单抗应用于人体疾病的治疗方面, 却在长时间内迟迟没有进展。早期的临床试验结果都不尽人意, 这是因为鼠源单抗应用于人体有许多限制]. 现今上市的单抗药物, 治疗的领域主要集中在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥及病毒感染等领域。由于单抗具有明确的作用位点, 与靶位点亲和力高, 而且通过改造的抗体其免疫原性大大减弱, 这些因素使得单抗在临床治疗中具有特异性强、见效快、副作用较低等优点, 因而单抗治疗有着广阔的前景。目前, FDA 批准上市的17 个单抗药物中即有8 个是用于治疗淋巴细胞肿瘤、乳腺癌及结直肠癌等, 而在开发阶段的单抗也有一半以上是与治疗各种癌症相关。可以预见, 在未来几年来将有更多的治疗性单抗药物上市, 其市场份额将进一步扩大。 目前, 单抗类药物的市场销售逐年提升的年均增长幅度在20%以上, 表现强劲。用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单抗药物R ituxan 已成为世界第一的抗肿瘤药物, 2003 年销售为14 . 89亿美元, 2002 年为11 . 63 亿美元, 在2002 年全球最畅销前50位商标名处方药中排名43 位。用于治疗关节炎的单抗药物Rem icade, 2002 年销售额为12 . 97 亿美元, 当年全球药物销售排名第37 位。2000 年世界单抗药物的销售额为22 . 05 亿美元, 据 F ro st&Sullivan 预测, 到2003 年销售额将达到47 亿美元。 下面就单克隆抗体药物的研究进展作一综述。 1单克隆抗体药物的分类 单抗药物一般分为:治疗疾病(尤其是肿瘤)的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。如:最早被美国FDA批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单抗;抗肿瘤单抗偶联物,或称免疫偶联物( Immunoconjugate) , 由单抗与有治疗作用的物质(如:放射性核素、毒素和药物等)两部分构成,其中包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学免疫偶联物,此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等。 2作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物 表1概括了近年来美国FDA 批准上市的5 个治疗肿瘤的单克隆抗体药物的基本情况,下面具体加以介绍。 2. 1利妥昔单抗
国内竞争企业单克隆抗体药物行业分析报告文案
单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明) (2010-05-02 13:30:22) 医药行业 鲁延迅 单抗 目录 1 克隆抗体药物简介 1.1 单克隆抗体 1.2 单抗技术 1.3 单抗药物 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术——哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术 2.1.2 国上游工业化技术 2.2 下游技术——单抗药物分离纯化 2.2.1 小规模制备或实验室中纯化单抗的方法 2.2.2 国际工业化纯化技术 2.2.3 国工业化纯化技术 3 单抗市场迅速发展 3.1 国际单抗药物市场处于高速增长期
3.2国单抗药物市场处于起步期 4单抗药物的市场特点 4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比 4.2单抗药物研发周期长 4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显 4.5单抗药物是利润最高的药物之一 5.1全人源化为单抗药物发展趋势 5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大 5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场 6国单抗药市场竞争格局 6.1国建600826——领跑中国单抗 6.2百泰生物（未上市）单抗领域次席 6.3华神集团000790——苦尽甘来 6.4海正药业600267——拭目以待 6.5万乐药业（未上市）――即将跻身单抗领域 6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平 1单克隆抗体药物简介
1.1 单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B 淋巴细胞在成熟的过程过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B 淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B 淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 1.2 单抗技术 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B 淋巴细胞，但这种B 淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B 淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。 资料来源：百度百科 1.3 单抗药物 单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术国际上，动物细胞培养表达生产生物药物产品的工艺已经开始采用万升级的工业大规模间歇式生物反应器，甚至悬浮连续式；培养介质也发展到先进的无动物蛋白培养液。对生物反应器的控制已达到目前的现代计算机二级控制，正朝着人工智能以及细胞生化代分子水平的工业化控制迅速发展。 美国Genetech 公司在搅拌式生物反应器方面占有领先地位。Genzyme,Bayer 公司等则都采用连续管流工艺。国外用于生产的动物细胞反应器产品已趋于大型化、多参数与高度自动化的计算机控制系统，以及适应动物细胞对大型环境因子高敏感性的反应器。 在发达国家，抗体表达往往达到g/L 水平，使用2000-10000L ，甚至是15000L 的发酵罐生产。 2.1.2 国上游工业化技术
单克隆抗体药物
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本
综述-单克隆抗体的研究报告进展
单克隆抗体的研究进展 摘要：单克隆抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。本文参阅近10年国外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用中存在的问题、解决方法以及研究的展望。 关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗 单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性[1]。 1作用机制 目前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，目前认为有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制[1]。 1.1阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体-受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。贝伐单抗通过结合VEGF受体，阻断VEGR与受体的结合，抑制皮细胞增殖或者血管生成，抑制病灶转移[2]。 1.2信号传导作用 许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。对Trastuzumab而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能
单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望
单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望近几年单抗药物已广泛应用于临床肿瘤治疗，源于其对肿瘤相关靶点显示特异性结合，对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。抗肿瘤单抗药物研究的发展趋势是继续寻求新的分子靶点、抗体人源化及偶联物分子的小型化。 单抗药物能用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管以及其它病患，尤其在治疗肿瘤方面，已显示出良好的效果。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物。免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分组成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。 用作“弹头”的物质主要有三类，及放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射性免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。 单抗药物的研究进展 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用：单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤细胞的活性比游离药物强。 单抗药物具有更高的疗效：偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有
阿霉素、柔红霉素、平阳霉素等长春碱类衍生物。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用：特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用：单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。例如长期服用氨甲喋呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲喋呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。 存在的问题与解决途径 单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展现出良好的前景，但仍存在涉及免疫学和药理学两方面的问题。免疫学方面的问题主要是人抗鼠抗体（HAMA）反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足，由于单抗药物是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制，解决途径主要包括： 降低单抗药物的免疫原性：使用人源化单抗仍不能解决“弹头”（毒素）的免疫原性问题，使用化疗药物为“弹头”则可避免此部分的抗体反应。 提高单抗药物在肿瘤组织的浓度：单抗药物在体内的运送过程与肿瘤局部的供血状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗药物治疗的效果也比较好。 加强单抗药物对肿瘤细胞的杀伤作用：单抗能特异性结合到相关的肿瘤靶细胞，但通常难以杀伤靶细胞。单抗治疗剂一般须调动体内的免疫系统，包括细胞免疫和体液免疫效以达到治疗肿瘤的效果。如上所述，单抗药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好的结果，单抗药物需要高效化，仅有微量的偶联物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。 进一步提高药物作用的选择性：将单抗偶联的活化酶与前体药物联合使用，在靶肿瘤进行酶性活化。前体药物是指该药无治疗活性或仅有较低活性，需在体内经过代谢转化为活性型才显示药物活性。其优越性是可能降低毒性和延长药物体内作用的时间。