下肢缺血治疗方法的研究进展综述

滨州医学院

文献综述

下肢缺血性疾病治疗现状

的研究进展

Study progress on Treatment of

lower limb ischemia

申请学位：学士学位

院（系）：药学院

专业：药学

姓名：张印龙

学号：320142120153

指导教师：王跃嗣（教授）

二O 一六年三月二十日

目录

摘要 ..................................................................................... 错误！未定义书签。Abstract (2)

1．前言 (3)

2．分类 (3)

2.1.1急性下肢缺血性疾病 (3)

2.1.2慢性下肢缺血性疾病 (3)

2.2 辅助手段 (4)

2.2.1踝肱指数 (4)

2.2.2 彩色多普勒超声 (4)

2.2.3 CT 血管造影 (4)

3．治疗手段 (5)

3.1药物治疗 (5)

3.2手术治疗 (5)

3.3介入手术 (6)

3.4基因治疗和干细胞治疗 (6)

3.4结论 (7)

4．展望 (8)

参考文献 (8)

致谢 (9)

下肢缺血性疾病治疗现状的研究进展

张印龙

摘要：为了总结治疗下肢缺血性疾病（lower limb ischemia）的研究进展，通过CNKI、万方数据、维普资讯、CBM等数据资料的查找分析，结果：CNKI有相关文献2,323篇、万方数据有相关文献1,002篇、维普资讯有相关文献269篇、CBM 有相关文献248篇，排除标准：①综述、评论、摘要、会议论文、科技成果、短篇报道、报刊文章等常规一次文献。②重复文献。③不符合研究目的的文献。结论：目前治疗下肢缺血性疾病的方法很多，但都有具有许多缺点，未来的发展空间广阔。

关键词：下肢缺血性疾病、介入手术、联合治疗、细胞疗法

Study progress on Treatment of lower limb ischemia

Zhang Yinlong

Abstract:In order to understand the treatment progress of lower limb ischemia and search through CNKI, WanFang Data, VIP information, CBM data analysis. Results: CNKI have related literature 2323, WanFang Data with related literature 1002, VIP information with relevant literature 269, CBM has related literature 248 papers. Exclusion criteria: repeated or old. Conclusion: many methods of lower limb ischemia in the treatment have many Shortcomings, but there are limitations and broad space for development in the future.

Keywords:lower limb ischemia、stem cells、Interventional operation、Combined therapy

随着现代社会的发展，人口老龄化的加剧，糖尿病、高血压、高血脂、心脏疾病、心肌缺血/梗死、脑卒中等心脑血管疾病成为中老年的多发病，而由于饮食结构不合理、饮食不规律，青少年心脑血管的发病率也迅速增高。下肢缺血性疾病是其外周血管疾病（peripheral vascular disease，PVD）中最常见的一种疾病。在发病初期不易被患者发现,仅有轻微肢凉、麻、不适及间歇性跛行等,症状缺乏特异性，后期出现重症肢体缺血(critical limb ischemia，CLI)，表现为持续两周或两周以上的严重静息痛、缺血性溃疡或坏死，威胁整个下肢机体，最终不得不截肢以挽救生命，对患者的身心、家庭经济和社会均造成了严重的伤害。对于药物治疗效果不佳,且不能耐受手术的患者,如何改善患肢血液流通,减轻患者疼痛,降低截肢率和死亡率是目前世界上的一个难题。近几十年来,研究人员试图寻找一种创伤小,能明显改善病人生活质量、延长生存期的办法治疗该类疾病，介入手术和细胞疗法成为大多数学者认同的方向。

1分类

临床上将下肢缺血性疾病根据发病时间可分为急性缺血性疾病和慢性缺血性疾病[1]。

急性下肢缺血性疾病（acute lower limb ischemia, ALI）是指人体下肢动脉因各种原因引起血管两边形成压力差，管腔狭窄或堵塞，出现下肢组织供血不足或灌注中断，循环障碍。根据不同的分类性质，相继出现不同的分类标准，郭平凡[2]主要分为两大类：移植物阻塞和自体动脉阻塞两大类，前者原因主要包括血管重建或移植物内原位血栓形成、血栓脱落阻塞血管；

后者主要在动脉栓塞、动脉硬化狭窄基础上血液的高凝状态致使正常动脉血栓形成、动脉发炎、动脉瘤及一些罕见疾病等出现。

慢性下肢缺血性疾病（chronic lower limb ischemia）是指由于患者因高血脂、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等因素诱导神经性、血管性病变及足部感染，血液中的有害物质沉积于血管内膜下,使动脉管壁增厚、变硬、发炎,管腔内壁形成粥样斑块和钙化,管腔内可继而诱发血栓形成,引起管腔狭窄甚至完全闭塞,导致机体出现间歇性跋行、下肢静息痛、足部溃疡及坏疽等症状。

包括下肢动脉硬化闭塞症动脉粥样硬化性疾病（Arteriosclerosis obliterans，ASO）、血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitisobliterans，TAO）、

多发性大动脉炎、糖尿病足等病症。

2 临床诊断

2.1无创血管检查技术

踝肱指数(ABI)是肢体的踝部动脉收缩压与肱动脉收缩压之比，正常情况下,ABI>l。如果ABI<1,常提示下肢动脉存在狭窄闭塞性病变。采用多普勒血流仪进行听诊测定，具有无痛苦无创伤、操作简单、价格低廉等特点被广大患者所接受,是诊断下肢血管缺血性疾病有价值的辅助检查。

彩色多普勒超声是诊断下肢动脉性疾病最重要的检查手段，对于下肢缺血性疾病变患者，应选多普勒彩色超声检查血管形态、内膜斑块位置和厚度等，并能测量大隐静脉直径，了解分支情况，为获取大隐静脉做准备，术后对怀疑有狭窄或闭塞性病变患者首选彩色超声检查，减轻患者经济负担，并为下一步的治疗提供充分有效的信息。

CT 血管造影（CTA）只需要静脉注射造影剂，操作简便，可以任意角度、全方位、直接显示病变及与周围器官组织的关系，并可以显示动脉壁钙化、附壁血栓的情况，精确提供狭窄的数据，可以为术前制定介入治疗及外科手术方案的可靠依据，但对造影剂过敏者限用。

核磁共振血管显像(MRA)可以提供血管的解剖形态，同时可获得血流速度和方向等动力学指标，无需造影剂，是造影剂过敏者的首选。但存在伪影较多，显示迂曲血管欠佳，对狭窄闭塞的评价准确性有待提高。

2.2有创血管检查

数字减影血管造影(Digital Substraction Angiography,DSA)被认为是诊断下肢动脉闭塞性疾病的金标准，不但能显示血管狭窄部位、程度和侧枝循环，而且能显示近远端流入道和流出道情况，对血流动力学变化的研究有重要意义，并且可以同时进行介入治疗操作，对适应症和选择手术治疗方法提供有价值的信息。现如今DSA一般主要用在介入手术中，不作为诊断手段使用。

3 治疗手段

3.1药物治疗

早在1970年,人们发现已酮可可碱可以降低血液粘滞度,增加血细胞的变形

能力,有效地改善微循环,从而改善动脉硬化病人的下肢缺血症状。L-精氨酸不仅可以抑制动脉粥样硬化形成,还可以促进动脉粥样硬化病变消退。

据何明坤,何筱莹,黄知敏等[3]、张星光,刘福平,吕肖锋等[4]和张建,李建新,俞恒锡等[5]实验证明前列地尔在14天后显著提高慢性下肢缺血性疾病患者主要疗效指标中踝肱比值，缓解下肢缺血症状。张丽玲[6]的研究表明他汀类药物（瑞舒伐他汀、辛伐他汀）可减轻下肢动脉硬化，且对肾脏影响较小。

张林[7]的实验证实大黄蛰虫丸(大黄、黄芩、甘草、桃仁、杏仁、芍药、干地黄、干漆、虻虫、水蛭、蛴螬、蟅虫等十二味中药)够有效地促进缺血缺氧组织缺氧诱导因子(HIF-1)和血小板膜糖蛋白（CD31）的表达，进而促进缺血组织血管内皮生长因子(VEGF)的表达，改善肢体缺血的症状.刘惠洁[8]应用中药补阳还五汤（桃仁 9 克，红花 12 克，黄芪 120 克，当归 18 克，赤芍 15 克，川芎 15 克，地龙 15 克）水煎内服，日服2次，治疗 110 例肢体缺血性疾病的患者。

3.2手术治疗

动脉血栓内膜剥脱术仅适用于局性病变如髂动脉、股总动脉、浅股动脉、深股动脉分叉处病变,可免除人工血管异物反应,手术操作简单。据文献[9]报告,术后15年的血管通畅率可达84.2%。在施行内膜剥脱术时,只要注意内膜剥脱的深度和远端重要流出道的通畅程度,就可取得并发症少、失败率低、术后通畅率高的临床效果。

动脉旁路术适用主-髂动脉闭塞的血管重建，人造血管搭桥已是主髂动脉闭塞病变直接手术的标准方法。预期人造血管5年通畅率约85%～90%；10年通畅率达到70%～75%[10]。

动脉切开取栓术自1963年Forgarty开创了下肢动脉取栓术以来，目前在下肢动脉栓塞或急性动脉血栓使用，肢体缺血时间过长，导致无氧代谢所产生的酸性代谢物等毒性物质通过血管回流，对心脏和肾产生严重的危害。

静脉动脉化手术简便易行,易导致血浆外渗，肢体肿胀，加重缺血，少有人开展。

腰交感神经节切除术操作复杂,目前用于血栓闭塞性脉管炎的治疗，冷感及静息痛消失或较术前明显减轻,间歇性跛行距离增加，疗效较差，仅起到缓解

作用，应用较少。

3.3介入治疗

经皮腔内血管形成术（percutaneous transluminal angioplasty, PTA）用于腹主动脉末段、髂总动脉和髂外动脉狭窄性病变的初期治疗，临床成功率超过90%，局部短距离动脉狭窄的治疗基本达到100%。可引起血管内膜撕裂和明显的管壁弹性回缩,常导致腔内再闭塞。

血管内支架：可明显提高髂动脉PTA后的血流动力学指标,有效改善与PTA 相关的血管内膜撕裂和弹性回缩。

血管腔内下溶栓：适用于伴动脉内血栓较新鲜的病例,但溶栓后通常还需进一步血管腔内治疗。

内膜下血管成形术(SA):适用于骼、股、胭或胫前、后动脉闭塞或严重狭窄，多用于2周以上的下肢静息痛、溃疡、坏死[11]。

3.4 基因治疗和干细胞治疗

对于非手术治疗无好转且不适合传统手术及介入手术的患者，通过细胞疗法促进血管重生、生长是治疗下肢缺血性疾病的唯一方法。目前研究最多者为“血管内皮细胞生长因子（VEGF)”，它是特异的血管内皮生长因子,能显著促进新生血管形成。参与血管形成的机制主要有两个方面：一是通过血管内皮细胞迁移、增殖，在原有的血管上以出芽的方式生长出新的血管；二是能通过直接分泌血管内皮生长因子等细胞因子促进局部缺血组织的血管再生。2004年，谷涌泉[12]等,在“自体骨髓干细胞移植治疗下肢严重缺血：32例报告”中运用两种方式注射（下肢局部注射和下肢动脉腔管注射）两组患者总的疼痛缓解改善率分别为76.5%和93.3%，保肢率分别为83.3%和94.1%，其中14名患者接受了动脉造影，均出现不同程度的新生侧支血管形成。除了血管内皮细胞生长因子，目前还有干细胞生长因子（HGF）。Ryuichi 等[13]对于HGF基因治疗下肢缺血的安全性进行I 期临床试验，结果，患者均无过敏反应，无炎症发生，无明显不良反应，未见水中，也无肿瘤或血管瘤的发生。

干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体，具有可塑性，在一定的条件下能分化为目标组织细胞，如脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞、神经细胞、内皮细胞及心肌细胞。干细胞移植术治疗下肢缺血性疾病的原

理是根据干细胞诱导分化血管内皮细胞形成新生血管,将患者的干细胞分离出来,移植到其缺血的肌肉内,使其逐渐分化并形成新的毛细血管,促其血管再生,改善和恢复下肢血流,达到治疗下肢缺血的目的，用于细胞治疗的种子细胞主要有胚胎干细胞、骨髓或外周血干细胞、IPS细胞、各种单能干细胞等。目前应用于临床有外周血干细胞、骨髓干细胞。胡长付[14]的自体骨髓干细胞移植疗法治疗106例下肢严重缺血患者的临床疗效分析：106例患者，术前足部溃疡11例，术后愈合8例，无变化3例，缓解率72.73%。坏疽情况，术前坏疽7例。术后，2例截肢。

干细胞移植的安全性是不容回避的问题, 主要是免疫排斥和肿瘤生长的问题。采用自体干细胞的移植将不存在免疫排斥的问题，但由于干细胞是未分化的细胞, 移植的细胞是否会在移植部位出现肿瘤样生长?首都医科大学宣武医院血管外科谷涌泉[14]发表声明，自首例自身干细胞抑制以来全国1000例病例均未发现肿瘤或者血管瘤的发生，表明自体干细胞移植是非常安全的技术。但是作为胚胎干细胞移植，目前已经有临床上和实验的报告，它具有诱发肿瘤的生长和形成肿瘤作用。因此在未解决胚胎干细胞重大问题之前，临床上应当禁用。干细胞移植治疗远期效果如何,需要多病例累积和长时间随访。目前干细胞移植仅仅只能作为治疗下肢缺血性疾病的一种辅助手段,尚不能完全取代下肢动脉搭桥术。如何提高临床疗效, 包括适应证的选择, 摸索干细胞移植的细胞种类与最佳移植方法等, 同时开展干细胞移植的时机也需要进一步探索。

4 分析结果

对下肢缺血性疾病的主要治疗方法包括药物治疗、手术治疗、介入治疗、血管基因治疗和自体干细胞移植等。在治疗合并症控制病因的同时，应根据不同病人的身体素质和病变因素，采取不同治疗方式。通常对间歇性跛行症状较轻的病人及部分多段动脉狭窄或闭塞而无法行手术治疗的病人采取药物治疗、基因治疗和自身干细胞移植。血管腔内技术是一种新型治疗手段，其损伤小、见效快，对于远端血管流出道不好、无法手术的病人有重要的临床意义，但临床长期通畅率相对较差。支架植入术能避免 PTA术后的血管弹性回缩、残留狭窄以及应用球囊扩张后引发夹层导致的血栓栓塞问题，可用于处理浅股动脉长段的复杂甚至是严重钙化的病变。对髂动脉、髂-股动脉、股动脉和股-腘动脉的狭窄或闭塞，通

常采取人工血管移植或自身大隐静脉移植术。自体骨髓干细胞移植可改善下肢缺血性疾病远端血管血流，应该多采用下肢缺血肌肉多点注射移植的方法。总之，根据不同的病症选择不同的方法。

5展望

随着科学技术的发展，治疗下肢缺血性疾病治疗方法会更加简单、有效，特别是微型纳米机器人和生物3D打印技术的发展，介入手术和干细胞移植的发展有巨大的飞跃，下肢缺血性疾病将不再是难题，甚至断肢重生也将会有可能。

参考文献

[1]黄新天. 下肢缺血性疾病的分类和评估[J]. 中国实用外科杂

志,2008,10:832-835

[2] 郭平凡.急性肢体缺血的诊断与处理新认识[J].中国临床医生, 2010,

38(10):16-19.

[3]何明坤,何筱莹,黄知敏,李延兵. 前列地尔(脂微球)冻干粉针治疗慢性下肢

缺血性疾病的有效性及安全性研究[J]. 新医学,2013,03:188-192.

[4]张星光,刘福平,吕肖,等. 两种前列地尔注射液治疗糖尿病下肢动脉闭塞症

的等效性和安全性比较研究[J]. 药学与临床研究,2015,04:337-340.

[5]张建,李建新,俞恒锡,等. 随机盲法、阳性药对照评价前列地尔注射液治疗外周动脉闭塞性疾病的有效性和安全性多中心临床研究[J]. 中国药学杂志,2009,17:1350-1353.

[6] 张丽玲. 瑞舒伐他汀与辛伐他汀抗老年人下肢动脉硬化疾病的临床研究[D].吉林大学,2014.

[7] 张林. 大黄蛰虫丸改善肢体缺血的实验研究[D].辽宁中医药大学,2012

[8]刘惠洁.补阳还五汤治疗肢体缺血性疾病 110 例[J]，世界中医药.2010 年 7 月第 5 卷第 4 期：303.

[9] Clement ＤＬ.Medical treatment of peripheral artery occlusive disease (PAOD)[Ｊ].Actachirbelg,2000,100(5):190-193.

[10] Cron J ,Cron C, Cron J P. Aortofemoral bypass: gold –standard or

outdated? [Ｊ].J Mal Vasc,2003,28(5):258-264.

[11]黄强,冯耀良. 内膜下血管成形术[J]. 国外医学(临床放射学分

册),2005,03:177-179

[12] 谷涌泉,张建,郭连瑞,等. 自体骨髓干细胞移植治疗下肢严重缺血:32例报告[J]. 中国临床康复,2004,35:7970-7972+8155

[13] Ryuichi M, Motokuni A, Naotaka H,et al.safety evalution of a clinical gene therapy using hepatocyte growth factor to peripheral arterial disease.Hypertension,2004,44(2)：203-209.

[14] 胡长付. 自体骨髓干细胞移植疗法治疗106例下肢严重缺血患者的临床疗效分析[J]. 海南医学院学报,2013,03:365-366+370.

[15] 谷涌泉. 干细胞研究临床问答:干细胞移植治疗下肢缺血性疾病的安全性评价?[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2009,23:4596

致谢

在本次总述过程中，王跃嗣老师对该论文从选题、构思到最后的定稿的各个环节都给予非常细心的指导与教导，使我得以圆满的完成毕业论文设计。在整个实验过程中，王老师多次关切的询问实验的进程、非常耐心的为我解答实验中遇到的一系列难题，有力的推动了实验的进程。与此同时，感谢曲甜甜师姐对我的帮助，然后感谢与我一起在实验室完成论文设计的同学们和我亲爱的舍友以及2011级药学一班的同学们，感谢她们无私的帮助与关怀。最后感谢我最爱的母校—滨州医学院，您是一道亮丽的风景，永远留在我的心中！