抗病毒药作用机制及应用范围

抗病毒药作用机制及应用范围

当前全世界ＳＡＲＳ累计病例数超过７０００例，我国ＳＡＲＳ病例数超过５０００例。各地医疗机构的ＳＡＲＳ治疗方案中都考虑到了抗病毒疗法。国内外的研究已表明，ＳＡＲＳ的病原体主要是一种新型冠状病毒，而冠状病毒是ＲＮＡ病毒。但是我们注意到有的医院在ＳＡＲＳ治疗方案中，列入了像更昔洛韦和膦甲酸钠这样只对ＤＮＡ病毒有效的药物。这样不但会影响疗效，还可能出现不应有的毒性或副作用，而且也会造成药品资源的浪费。本文旨在简要介绍部分抗病毒药的作用机制及应用范围，供选择ＳＡＲＳ抗病毒治疗药物时参考。

1、核苷类似物抗病毒药

利巴韦林

利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷类似物，它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化，并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成。利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽（ｃａｐｐｉｎｇ）过程。

此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特别是在发病６天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床益处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒。香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人，并取得一定疗效，但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血。

用大剂量口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危险。

阿糖腺苷

主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。

阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟苷）对若干疱疹病毒（均为ＤＮＡ病毒），包括单纯疱疹病毒１和２型（ＨＳＶ－１和－２）、水痘－带状疱疹病毒（ＺＶ）和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的左旋缬氨

酸酯，在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦。阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关，它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯。这种磷酸化在受ＨＳＶ感染的细胞中，通过病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地进行。而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化。因此，该药被集中在受ＨＳＶ感染细胞内。阿昔洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯，它对病毒ＤＮＡ聚合酶有很强的抑制作用，但对宿主细胞的ＤＮＡ聚合酶的作用相对小。阿昔洛韦三磷酸酯也可结合到病毒ＤＮＡ中，使病毒ＤＮＡ链过早终止。

更昔洛韦

更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的类似物，对ＨＳＶ和ＶＺＶ感染有效，但对ＣＭＶ感染显著地比阿昔洛韦更有效。更昔洛韦进入体内后经磷酸化，成为其单磷酸酯、二磷酸酯，最终成为三磷酸酯才能发挥抗病毒作用。更昔洛韦三磷酸酯通过以下两种机制抑制ＣＭＶＤＮＡ的合成：１）竞争性抑制病毒ＤＮＡ聚合酶；２）结合到ＣＭＶＤＮＡ中，最终使其延伸终止。该药被广泛用于其他ＣＭＶ相关的综合征，包括肺炎、食管胃肠感染、肝炎和“消耗性”疾病。但尚未见用于ＲＮＡ病毒感染治疗的报告。

泛昔洛韦和Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ泛昔洛韦口服吸收良好，生物利用度为７７％，通过去乙酰和氧化作用，被迅速转化为ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ。此药的抗病毒谱和作用机制与阿昔洛韦的相似。ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ被病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶及其后被细胞的一种激酶磷酸化为其三磷酸酯，后者能抑制ＨＳＶ－１和２、ＶＺＶ以及乙肝病毒（ＨＢＶ）的ＤＮＡ聚合酶。

泛昔洛韦在美国获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹。两项临床试验表明，泛昔洛韦治疗带状疱疹，在皮肤损害的消退、排病毒时间以及缩短带状疱疹后神经痛时间等方面，均优于安慰剂。

曲氟尿苷

曲氟尿苷（５－三氟甲基－２＇－脱氧尿嘧啶核苷）是一种嘧啶核苷类核苷，对ＨＳＶ－１和－２以及ＣＭＶ有效。曲氟尿苷单磷酸酯不可逆地抑制胸苷酸合成酶，而曲氟尿苷三磷酸酯抑制病毒的和在较小程度上抑制细胞的ＤＮＡ聚合酶。由于有全身性毒性，此药限于局部使用，如用于ＨＳＶ引起的角膜炎。对此适应证，其作用优于碘苷。

索立夫定（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）此药对ＶＺＶ有强的抑制作用，对ＨＳＶ－１和ＥＢＶ有效，但对ＨＳＶ－２或ＣＭＶ无效。索立夫定的三磷酸酯抑制ＤＮＡ合成，并且集中于受病毒感染的细胞内。

ＣｉｄｏｆｏｖｉｒＣｉｄｏｆｏｖｉｒ是一种胞嘧啶核苷的膦酰基甲醚衍生物，它对ＣＭＶ有高度的活性，包括对某些对更昔洛韦或膦甲酸耐药的病毒株。此药须经静脉给药，主要经肾排泄，血清半衰期为２．６小时。此药与丙磺舒同用时其半衰期被显著延长，并且减轻其主要毒性：肾毒性。

拉米夫定（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）通过结合到病毒ＤＮＡ链中来抑制病毒

的逆转录酶。主要用于艾滋病和乙型肝炎的治疗。艾滋病病毒，即人类免疫缺陷病毒ＨＩＶ是ＲＮＡ病毒，但该病毒在复制过程中有经逆转录形成ＤＮＡ的过程。乙型肝炎病毒也有逆转录过程。尚未见到将拉米夫定用于ＨＩＶ以外的ＲＮＡ病毒的报告。

２、非核苷类似物抗病毒药

膦甲酸（ｆｏｓｃａｒｎｅｔｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ）和膦甲酸钠（ｆｏｓｃａｒｎｅｔｓｏｄｉｕｍ）是一种含磷酸的化合物，它强有力地抑制疱疹病毒，包括ＣＭＶ。该药在对细胞ＤＮＡ聚合酶几乎没有作用的浓度下，在焦磷酸结合位点抑制病毒ＤＮＡ聚合酶。膦甲酸发挥其抗病毒活性时，不需要磷酸化，因此对由于胸腺嘧啶核苷激酶缺乏而对阿昔洛韦耐药的ＨＳＶ和ＶＺＶ分离株以及对大多数对更昔洛韦耐药的ＣＭＶ株都有活性。膦甲酸也抑制ＨＩＶ的逆转录酶，并且在体内对ＨＩＶ治疗有效。

膦甲酸被批准用于艾滋病病人的ＣＭＶ视网膜炎。该药对ＨＩＶ也有效。虽然用膦甲酸治疗ＣＭＶ感染期间可出现耐药的病毒株，但它对耐阿昔洛韦的ＨＳＶ和ＶＺＶ以及耐更昔洛韦的ＣＭＶ都有一定疗效。

膦甲酸的主要毒性为肾损害。因此在治疗期间，特别是在初始治疗时，要密切监测肾功能。因为膦甲酸与两价金属离子结合，可能引起低钙血症、低镁血症、低钾血症、和低或高磷酸血症。补充盐水和缓慢输入看来可以保护病人、避免出现肾毒性和电解质紊乱。膦甲酸一般对骨髓地抑制作用，因此可以同有骨髓抑制作用的药物如齐多夫定合用。

膦甲酸尚可用于人类疱疹病毒６型感染的治疗。国内研究初步表明膦甲酸对慢性乙型肝炎也有一定疗效。

抗流感病毒药扎那米韦ｚａｎａｍｉｖｉｒＲｅｌｅｎｚａ和奥司他韦ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒＴａｍｉｆｌｕ都于１９９９年被美国ＦＤＡ批准用于治疗（而不是预防）无并发症的甲型和乙型流感。这两种药都是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂。前者是吸入用的干粉制剂，其减轻症状的作用是适中的；后者是口服制剂，有强有力的神经氨酸酶抑制作用。从理论上讲，这些药对无神经氨酸酶的病毒如ＳＡＲＳ冠状病毒，无论在预防还是治疗方面都是无效的。

干扰素

干扰素是具有广谱抗病毒活性以及免疫调节和抗增殖作用的的一类细胞因子。对人类白细胞干扰素进行的早期研究证实了干扰素在预防人类实验性诱发的鼻病毒感染预防中以及在免疫受抑制的病人中的水痘－带状疱疹病毒ＶＺＶ感染的治疗中有效。应用ＤＮＡ重组技术已经可以生产高度纯化的和大量的干扰素。临床试验证实，鼻内应用干扰素治疗鼻病毒感染有效，虽然造成了对鼻黏膜的刺激。研究也证实，将干扰素用于受损部位或全身用药，对生殖器疣有有益作用。全身用药的疗效主要包括损害范围的缩小；这种疗法可能对多发疣即不易通过向受累部位注射药物来治疗的情况可能有用。然而，在损害部用药或在全

身用药停止后，病损常复发。干扰素对部分ＤＮＡ病毒和ＲＮＡ病毒感染都有一定疗效。

干扰素治疗时常出现不良反应，包括发热、寒战、肌痛、乏力、神经毒性

主要表现为嗜睡和精神错乱以及白细胞减少。接受每日５ＭＵ剂量的病人中，有大约２５％的病人因为不良反应而需要减量，不足５％的病人需要停用干扰素。

近几年出现了干扰素的一些新剂型，如复合干扰素（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）结合干扰素（ｐｅｇｙｌａｔｅｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）。有临床研究表明，这些制剂对乙型肝炎和丙型肝炎的疗效均较普通干扰素的疗效好。

在美国，干扰素被批准用于治疗慢性乙肝病毒感染（２ｂ）、慢性丙型肝炎（２ｂ）、尖锐湿疣（２ｂ、ｎ３）、毛细胞性白血病（２ａ、２ｂ）和卡波济肉瘤（２ａ、２ｂ）。干扰素(１ｂ）获准用于慢性肉芽肿性疾病的治疗。

吗啉胍（ｍｏｒｏｘｉｄｉｎｅ）对多种病毒包括流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘－带状疱疹病毒等有抑制作用，但只有在病程早期用药方有效。

金刚烷胺（ａｍａｎｔａｉｎｅ）和金刚乙胺（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）只适用于流感的预防或早期的治疗，其作用机制是防止流感病毒吸附于宿主细胞表面，因此适合于预防和病程早期治疗甲型流感。后者副作用相对少。