药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
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药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
吴红兵，胡凯莉，蒋新国*
摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。
关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病
中图分类号：R944
近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10, 11]。通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了
基金项目：国家973资助项目(2007CB935800)
作者简介：吴红兵，男，博士研究生*通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax: (021) 54237381 E-mail: xgjiang@https://www.360docs.net/doc/4014549296.html,
一种有效的新途径。鼻腔给药是中国中医的一种古老给药方式，早在汉代（公元150年），张仲景就采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，发挥开窍回苏的急救作用；《中国药典》也收载“通关散”，将细辛等三味中药经鼻给药治疗中风、昏厥[12]。此外，包括降钙素、血管活性肠肽、褪黑激素[13]和胰岛素等多肽药物[14]也成功实现了经鼻入脑转运。近二十多年来，鼻腔给药作为非侵入性脑内递药途径取得了迅速发展，因其安全、有效、患者易于自主用药等优点而成为脑内靶向递药系统研究的热点之一。因此本文综述了药物经鼻吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加药物经鼻入脑量的方法。
1 鼻腔的解剖生理和吸收特点
鼻腔是一个复杂的器官，由鼻中隔分为左右两个腔，内面覆以黏膜。根据功能及组织结构的不同可将其分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部[15](Fig 1. A, B 和C)。与CNS递药相关的主要是嗅部的嗅黏膜，人类的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入CNS的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)相通，药物通过此间质液经CSF 进入CNS。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，是鼻腔中最大的部分，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入CNS。而鼻前庭几乎无吸收功能。正是由于嗅黏膜与脑存在直接转运通路，才赋予了鼻腔给药途径独具的脑内递药特性。
图1 人鼻腔宏观分区(A)鼻前庭，(B)呼吸部和(C)嗅部；以及嗅部解剖结构Fig 1. Macro-view of the human nasal cavity (A) vestibular, (B) respiratory, and (C) olfactory region; and the anatomy of olfactory region.
2 经鼻入脑转运通路
尽管有证据表明药物经鼻给药可在几分钟内到达CNS，但关于药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路仍不是十分明确。目前认为主要有4条途径[16] (Fig 2)：①嗅神经通路：物质经胞饮、内吞或简单扩散进入嗅细胞的轴突，经轴浆流动在嗅神经元细胞体内转运至嗅球，进一步到达嗅脑。此通路特点为吸收缓慢，最快需1～2小时，有的可长达24小时。②嗅黏膜上皮通路（或嗅通路）：物质吸收进入嗅上皮的支持细胞和腺体，或穿过细胞间隙进入细胞间液，在到达固有层时，经嗅神经束周围间隙转运进入脑脊液。此通路的特点为起效较嗅神经通路快，通常几分钟内即可起效。③血液循环通路：物质经毛细血管或血流丰富的呼吸部黏膜吸
收，或通过嗅区的固有层而进入血液循环，然后通过BBB进入CSF或脑组织。④
三叉神经通路：Thorne等[17]通过鼻腔给予125I-IGF-1，在三叉神经检测到的125I-IGF-1浓度是嗅球处药物浓度的10倍，证实在某些情况下，三叉神经可能是药物经鼻入脑转运的主要通路。Schaefer等[18]研究发现在嗅系统（包括嗅上皮、嗅神经和嗅球）内部存在三叉神经肽能纤维，嗅系统和三叉神经系统除了解剖学上存在各自主要通路外，彼此还具有类似的功能，在中枢和外周都存在嗅系统—三叉神经系统的交互作用。因此，药物很可能以一种和/或多种的神经通路转运机制进入CSF和嗅球。
图2 药物经鼻入脑和脑脊液的可能途径（注：箭头粗细表示药物经此途径转运的
可能性大小）
Fig 2. Possible routes of nasal cavity to brain and CSF (The thickness of the individual arrows indicates the likelihood of drugs actually exploiting this route of transport.)
3 提高药物经鼻入脑量的方法
药物经鼻入脑转运的速度和程度受药物理化性质（如药物的分子量、脂溶性和解离度等），药物剂型，黏膜上的酶代谢屏障和动物种属等诸多因素影响（具体内容省略），通常经鼻腔途径直接递送入脑的药量不足给药剂量的1%。提高药物经鼻入脑的关键是增加药物及其制剂在鼻腔嗅黏膜部位的浓集和滞留时间，从而增加药物通过嗅黏膜吸收入脑。近年来，已报道较多提高药物经鼻入脑转运的方法，如：制成前体药物[19, 20]，改变药物剂型[21, 22]，加入吸收促进剂或酶抑制剂[23, 24]，凝集素介导转运[25-27]和由噬菌体展示技术筛选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运[28]等；另外还包括离子透入法、超声透入疗法[29]、电转运和给药装置（如Optinose TM,
DirectHaler TM, and Vianase TM）[30, 31]。来增加药物在嗅黏膜的沉积和入CNS转运。
3.1 制成前体药物
药物的分子量和亲脂性是影响药物吸收速度和程度的关键理化因素，快速吸收主要决定于药物的脂溶性，慢吸收则主要受分子量影响。前药策略旨在对母体药物进行结构改造，改变其物理化学与生物学性质以利于药物的吸收，对经鼻给药的CNS治疗药物的前药合成也取得了新发展[19]，Kao等[32]合成了系列左旋多巴烷基酯水溶性前体药物，并经大鼠鼻腔给药，结果发现左旋多巴丁酯经鼻吸收入CSF效果显著优于母药，且测得CSF中的药量也显著高于静注给药。前药改造是提高药物经鼻给药入脑量的有效方法之一。
3.2改变药物剂型
显然，药物的有效入脑吸收与可使药物沉积于嗅黏膜、延长滞留时间和在局部高扩散浓度的鼻用制剂和装置密切相关。那些静注给药很难透过BBB的药物，将其制成一定剂型后鼻腔给药，既可保护药物不受酶代谢或外排，又可能提高药物的入脑转运。Dalpiaz等[21]将环戊腺苷（N-cyclopentyladenosine, CPA）包裹于甘露醇-磷脂微球和壳聚糖微球后大鼠鼻腔给药，并与CPA混悬剂鼻腔给药比较。结果显示，相比于CPA混悬剂，CPA微球制剂极显著地增加了药物经鼻转运入脑量，且壳聚糖微球与甘露醇-磷脂微球制剂的AUC CSF/AUC Blood比值达10倍之多，黏膜粘附性壳聚糖微球给药后60 min内CSF中药物浓度竟高于甘露醇-磷脂微球制剂3个数量级，迅速促进了药物的直接转运入脑，这可能与壳聚糖材料自身具有的黏膜粘着性和可开启紧密连接特性有关。
3.3 加入吸收促进剂或酶抑制剂
促吸收渗透剂，如表面活性剂、β-环糊精、胆酸盐、磷脂和溶血磷脂等能显著增加药物跨鼻黏膜吸收进入CNS的效果[23]；酶抑制剂能够提高药物的稳定性，尤其是蛋白多肽类药物，因此均能提高经鼻入脑的药量。Gwak 等[24]比较了酶抑制剂和吸收促进剂添加与否对亮氨酸-脑啡肽鼻腔给药对小鼠的镇痛效果，结果加酶抑制剂组和吸收促进剂组小鼠扭体的抑制率分别是对照组的4倍和2倍，具有极好的镇痛效果，并且持续镇痛时间显著延长。谢英等[33]对神经生长因子（NGF）大鼠鼻腔给药的组织分布进行研究，考察处方中加入酶抑制剂杆菌肽对NGF脑摄取的影响。结果表明，NGF合用杆菌肽组约有80%的NGF以完整的分子形式入脑，
而NGF组的脑内药物浓度很低。酶抑制剂对NGF的保护作用为其脑摄入提供了必要的前提。但是，吸收促进剂对鼻纤毛的毒性问题必须引起足够的注意。
3.4 凝集素介导转运
组织化学研究发现，鼻腔黏膜上皮细胞存在多种糖基，其中N-乙酰氨葡萄糖、L-岩藻糖等在嗅黏膜上的表达显著高于呼吸部黏膜[34, 35]；这些糖基可分别与麦胚凝集素(wheat germ afflutinin, WGA)和荆豆凝集素(ulex europaeus agglutinin I, UEA I)特异性结合，将信号传导到细胞内，诱导细胞的胞吞和转运[36]。高小玲等[25-27]根据上述生理特性分别制备了凝集素修饰PEG-PLA纳米粒，利用凝集素与嗅黏膜上糖基的特异性结合，增加纳米粒在大鼠嗅黏膜的富集和入脑转运。载血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP) WGA修饰纳米粒经鼻给药后，测得嗅球、大脑和小脑中VIP的数量分别是VIP溶液经鼻给药的5.66，6.61和7.74倍，相比普通纳米粒组，入脑量也有显著性提高。药效学试验结果显示，载VIP-WGA-PLA 纳米粒可显著改善痴呆模型鼠的空间记忆行为。该项研究为有效提高药物经鼻入脑提供了一种新方法。
3.5叶酸介导转运
叶酸及其衍生物单独或与其它药物的复合物均可直接经鼻腔吸收进入CNS，叶酸与胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶连接物鼻腔给药后能够快速起效阻止或治疗阿耳茨海默病和中风[37]，但叶酸介导的经鼻入脑转运机理目前仍不清楚。
3.6噬菌体展示筛选的鼻腔入脑（特异）肽介导转运
噬菌体展示技术作为一种快捷而有效的体内筛选体系，在过去的二十年里，已成为一种筛选组织归巢（tissue-homing）肽[38, 39]和选择性与特异受体或配体结合多肽[40, 41]的极强有力工具。噬菌体展示的基本原理是将外源随机蛋白质或多肽的基因插入到噬菌体衣壳蛋白上形成融合产物在噬菌体表面展示。将大量带不同肽段的单个噬菌体组成的重组噬菌体肽库给入动物体内[38, 42-43]（如鼻腔给药[44]），进行生物组织亲和筛选[28]（从CNS中回收与脑组织结合或进入CSF的噬菌体），经数次“吸附-洗涤-洗脱-扩增”过程，可筛得表达特异肽（高效经鼻入脑肽）的噬菌体，通过测序即可获得特异肽的氨基酸序列，该经鼻入脑肽再用于经鼻给药的病毒及非病毒载体的修饰。Solomon 等[44]将表达抗淀粉样蛋白抗体片段的噬菌体用于阿兹海默转基因小鼠的体内鼻腔给药，实现淀粉样蛋白斑的靶向定位，用于
阿兹海默病的早期诊断。Janda 等[28]将治疗蛋白通过特异噬菌体介导经鼻入脑转运，在模型动物体内实现烟瘾的有效戒断治疗。虽然噬菌体外壳融合的外源蛋白或短肽随机序列数量巨大，但已构建的商品化噬菌体展示肽库种类有限，且在体内淘选试验中，噬菌体经多轮扩增出现的序列偏嗜现象和所筛得的高效转运靶肽修饰到载体上均可能导致转运效能降低或介导转运无效。即噬菌体展示技术虽是一种有效筛选工具，但存在筛选成功的机遇性，将筛得短肽修饰于载体并实现体内高效介导转运的成功实例并不多。
4 结语
目前，脑内靶向递药的主要方法有受体介导、吸附介导和载体介导的胞吞转运，其具有一定的效果，但大多制备技术复杂，并且必须通过静脉注射给药或侵入性(invasive)给药。相比之下，鼻腔给药的脑内递药系统制备方法简单，使用便捷，具有良好的研究价值和应用前景，具有可以绕过血－脑屏障等诸多优点。对于那些目标受体位于CNS的疾病，以及常规途径给药后脑内浓度极低的药物，鼻黏膜给药优势更为明显，但其关键仍是进一步提高药物经鼻入脑的转运量，减少局部刺激性和长期使用的毒性。如何将足够剂量的药物经鼻腔直接递送到CNS，还有待于神经科学家、细胞生物学家和药剂学家的共同努力。
新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。
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给药系统的发展和展望
给药系统的研究和应用已经有很长的历史，但近年来，其发展速度很快。英国《药物研制信息》的最新报道，上世纪末，全球新型给药系统上市产品仅有数个，现在已有几十个产品上市。目前世界上有几百项正处于临床研究阶段的释药系统科研项目，其主要集中在泌尿生殖系统疾病、神经系统疾病和癌症治疗药物领域。其中泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代治疗药物；而抗癌药传统的给药方式引发的毒性问题是促使新型制剂研究大量出现的原因；在关于神经系统疾病的新型制剂研究项目中，主要是针对癌痛的镇痛药。涉及的其他领域还包括：抗关节炎药（研发目的是减少长期治疗引起的胃肠道副作用）；抗哮喘药（研发目的是使活性物质精确地到达气道部位）；抗心绞痛药（研发目的是控制冠状血管的扩张改善缺氧状况）；1型糖尿病治疗药物（研发目的是更好地模拟胰岛素的自然释放状态）。 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl 博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美
医疗药品鼻粘膜给药的研究进展
鼻粘膜给药的研究进展 鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。 1鼻粘膜给药的特点 鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。 2对药物的要求 用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件 2.1分子量不能太大药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，
分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。 ④环形肽类：杆菌肽。⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。 2.2分子中不应有强的极性集团否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似，脂溶性药物易被吸收。 2.3药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定，不受破坏。 3给药剂型和方法 随着药物新剂型与新技术的发展与完善，鼻粘膜给药的剂型也得到发展，用鼻粘膜给药的剂型有： 3.1滴鼻剂是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39［6］，
鼻黏膜给药系统国内外探究进展
目前注射给药系统中存在的问题 由注射引起的炎症和交叉感染>600,000/年(美 国) 增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports) 对环境的要求 不便于流动患者的治疗 喷射给药系统(Jet injection systems) “Needleless”给药途径: , 直肠, 透皮等
鼻黏膜给药的特点(1) 鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、 静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸 收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射 相似； 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应；提高生物利用度； 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道 难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收； 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收； 提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给 药； 可实现疫苗免疫 鼻黏膜给药体系的应用
(A) 100 l, (B) 70 μl, (C) 50 μl, (D) 20 μl. A B (A)给药50 μl后马上杀死.(B) 给药50 μl,2h后杀死
单剂量干粉鼻腔用药装置 https://www.360docs.net/doc/4014549296.html,/parenterals/routes/nasal_spray_bottle.jpg 液体给药装置 粉末给药装置 鼻黏膜给药雾化装置(MAD) 增加药物鼻黏膜吸收的途径 personnel to delivery nasal medications as an Broad 30-micron spray
无毒； 生物可降解； 具有生物黏附性； Mao et al. Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.
中药鼻腔给药研究新进展
中药鼻腔给药研究进展 陈文文1，黄勤挽1，郝柳妮2，吴纯洁1 1成都中医药大学，四川成都（611731） 2四川维奥制药有限公司，四川成都（611130） E-mail：eiva1252@https://www.360docs.net/doc/4014549296.html, 摘要：鼻腔给药是目前药剂工作者研究得较多的一种给药方式，尤其是中药鼻腔给药的基础研究还有待加强，本文对近五年中药鼻腔给药的研究现况进行了综述，为中药鼻用制剂的研究提供思路和有益参考。 关键词：中药，鼻腔给药，研究进展 鼻腔给药是指药物在鼻腔内使用，通过刺激鼻黏膜发挥局部或全身性治疗作用，从而达到防病治病的一种外治方法。鼻腔给药作种为一传统的给药方式由来已久，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患，在人类防病治病的过程当中发挥了重要的作用。而现代研究更发现，鼻腔给药具有给药方便，患者顺应性好；避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度；吸收迅速，起效快，具有全身作用；可绕过血脑屏障，增加药物向脑内递释等优点[1～3]，因此，鼻腔给药方式，尤其是它的全身作用越来越引起人们的重视，近年来中药制剂在鼻腔给药方向的研究也越来越丰富。2006年在我国杭州也召开了“第二届国际药物经肺部和鼻腔递送学术讨论会”，会议提供了鼻腔及肺部给药研究方面的最新的实用的信息。本文将对近五年来中药鼻腔给药研究的报道做一综述，为今后鼻腔给药及中药制剂的发展提供一些借鉴。 1.鼻腔给药的中医药理论依据 中医药理论认为，人体是一个相互联系的整体，功能上相互为用，病机上相互影响。《素问·金匮真言论》曰：“西方赤色，入通于肺，开窍于鼻”；《素问·五脏别论》曰：“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也。”《疮疡全书》云：“鼻在面中，为一生之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”。另外鼻窍通过督脉和足太阳膀胱经与脑直接相通，如《灵枢》所述：“十二经脉，三百六十五络，其气血皆上出于面而走空窍，……其宗气上出于鼻而为臭”。因此，鼻腔给药不仅可以直接治疗鼻部的病变，通过相关脏器的传递和经络的传导调整作用，还可治疗全身病证。我国现存最早的医书典籍《黄帝内经》就已记载鼻腔给药的方法，曰：“以草刺鼻，嚏而已。”《灵枢·杂病第二十六》首次明确地论述了应用鼻腔给药来治疗全身性疾病。汉代张仲景《伤寒杂病论》中采用“薤捣汁，灌鼻中”，可开窍回苏用于急救，治疗昏厥、猝死；晋代葛洪《肘后备急方》中载有皂角、葱白、薤汁、韭汁、雄黄等药物或吹或塞或灌鼻内的用法，如“瓜蒂赤豆散”吹鼻治疗急性黄疸的记载；其后《圣济总录》有“龙脑双丸”用青葱筒子灌鼻治疗疗急风口噤，用鬼箭羽、鲮鲤甲研粉搐鼻治疗疟疾的记载；《本草纲目》有用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病证的记载。清代吴师机在《理瀹骈文》中总结了历代鼻腔给药的经验，书中理、法、方、药俱备，形成了比较完整的鼻药疗法理论体系，谓之“纳鼻而传十二经”[4]。随后《外治医说》、《万病验方大全》等医著，亦详细地记载了鼻药疗法的临床应用。
药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：https://www.360docs.net/doc/4014549296.html,/item.htm?id=9176907081 史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：https://www.360docs.net/doc/4014549296.html,/item.htm?id=9176907081 药物经鼻入脑转运的方法及研究进展 吴红兵，胡凯莉，蒋新国* 摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。 关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病 中图分类号：R944 近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10, 11]。通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了 基金项目：国家973资助项目(2007CB935800) 作者简介：吴红兵，男，博士研究生*通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax: (021) 54237381 E-mail: xgjiang@https://www.360docs.net/doc/4014549296.html,
口腔黏膜的给药的研究及应用现状
口腔黏膜的给药的研究及应用现状 摘要： 介绍了口腔中不同部位的黏膜对药物渗透和吸收的差异、不同类型的口腔黏膜给药系统以及质量评价方法。并指出了该技术的发展前景和尚待解决的问题。 关键词：口腔黏膜给药系统质量评价应用现状 正文： 1 概述 口腔粘膜给药系统是指药物经口腔粘膜吸收直接进入体循环，避免胃肠道的酶代谢及酸降解和肝脏的首过作用，提高药物的生物利用度发挥局部或全身治疗和预防的一类制剂，是近年来发展的一种新型给药系统。口腔粘膜给药系统不仅可以用于口腔疾病的治疗，而且还可以应用于全身疾病的治疗与诊断。与传统的口服给药途径相比具有服用方便，粘膜不易受损伤且修复功能强等优点。从1847 年Sobrero 等首先报道硝酸甘油可以经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统以来，口腔粘膜给药逐渐引起人们的重视。 2 口腔粘膜给药系统的吸收机制及特点 2.1 口腔粘膜的生理学 口腔粘膜有大面积相对稳定的平滑肌，主要吸收部位包括颊粘膜和舌下粘膜，均未角质化，最有利于药物全身吸收。其中颊粘膜是由数层不同的颊粘膜细胞组成的。在未角质化的区域，在外部上皮层的由脂质组成的渗透屏障保护下层组织不受体液流失和潜在的不利环境因素从食品及饮料中进入。 2.2 药物转运机制 药物经口腔粘膜吸收的主要途径有两条，即细胞途径和细胞旁路途径。脂溶性的药物主要通过被动扩散、载体介导、胞饮作用跨膜转运。由于口腔粘膜细胞间隙存在类脂质成分，一些脂溶性药物也选择透过细胞间隙吸收。而低分子量的水溶性药物则通过细胞间通道透过口腔粘膜吸收。 2.3 口腔粘膜制剂吸收特点 口腔粘膜制剂主要通过口腔粘膜吸收，口腔粘膜的渗透性较好，血流量丰富，可以避免药物的肝脏首过效应。同时用药方便，在遇到不适宜情况时，口腔给药系统易于移除而终止给药。 3 影响口腔粘膜给药系统药物吸收的因素 了解影响药物吸收的各种因素对于口腔粘膜给药剂型设计非常重要。影响因素可大体分为口腔的生理因素，药物剂型因素以及药物本身的物理化学性质。 3.1 生理因素 生理因素包括颊粘膜的性质，粘液层的厚度，恢复时间，唾液的作用以及其它环境因素。影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用，唾液在口腔的恒速流动使药物很难在有效时间内停留。尽管唾液分泌能促进药物的分解，但无意识的吞咽唾液也能影响药物的生物利用度。 3.2 药物的理化性质 药物经口腔粘膜渗透的能力和药物本身的脂溶性、解离度和分子量大小密切相关。一般的亲脂性药物透过细胞吸收，小分子亲脂性药物易于通过口腔粘膜吸
第二章 药物体内转运
第二章 药物体内转运 （一）药物肠吸收的研究方法和特点 （1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 （2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 （3）Caco-2（Cancer colon ）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。 （4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。 （二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项 血浆蛋白结合率%100] [][][?+=PD D PD （1） 平衡透析法equilibrium dialysis 原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。 平衡透析法注意事项 ①药物与膜发生结合。药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下，应更换其他类型半透膜或改用其他方法。在实验过程中，应设立一对照组。 ②空白干扰。有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。因此在实验前应对膜进行处理，尽可能降低空白干扰。 ③Donnan 效应。由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现Donnan 效应。可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。 ④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。 ⑤应防止蛋白质的破坏。 (6)膜完整性实验 优点：成本低，简单易行 缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适 （2） 超过滤法ultrafiltration 注意事项： （1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜 （2） 注意滤膜的吸附问题 （3） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡 原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。 优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。 缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力 （三）血脑屏障的试验方法 在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术 离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。） 原代脑微血管内皮细胞（BCEC ）培养技术：通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。 （四）何为多药耐药蛋白，有哪些类型和种类？ 多药耐药（MDR ）现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞和药物接触后，可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。
新型给药系统研究发展现状与趋势
新型给药系统研究发展现状与趋势 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美元。近年来，该公司成功开发了布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂。在研产品有用于镇痛的鼻喷吗啡。据称这种制剂比口服制剂起效快且副作用更小。 鼻腔给药系统还将为偏头痛的治疗带来新的希望。据估计，全球有37％的偏头痛患者未接受处方药治疗，而传统的处方药导致近40％的患者出现副作用。英国葛兰素-威康公司的鼻腔给药产品舒马曲坦已有良好的效果。而斯坦福头痛研究中心也正在考虑开发这类鼻腔制剂。 在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在消化道被很好地吸收的药物来讲，鼻腔给药是很好的替代技术。美国West制药公司正在研制多肽激素-leuprolide的鼻腔给药制剂。 此外，West公司还在研发鼻腔给药的流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领
新型给药系统进展综述概要
新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
鼻腔给药的研究进展
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班 2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始
到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上
药物制剂的现状与发展
药物制剂的研究开发现状及展望（提纲）中国药科大学平其能教授 一、新制剂品种的开发 除片剂和胶囊等常用剂型外，从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。如将雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等开发成软胶囊，将硫酸沙丁胺醇等药物开发成鼻腔给药制剂、雾化吸入剂等，将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。 儿童及老人用制剂如滴剂和栓剂，五官科用制剂如牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂以及速溶、速效制剂等都是具有治疗或技术特色的制剂。除分散片外，还有多种剂型可达到速溶和速效。如含水溶性药物的软胶囊和滴剂，可溶性包合物制剂，固体分散物制剂，可溶性片等。 研究复方制剂也是国外制剂行业的重要方向。大量的OTC药物是复方制剂。与普通制剂开发相比较，国内的复方制剂较少，对开发复方制剂应有充分的临床用药依据和药效学依据，对开发治疗危重疾病的复方制剂应充分调研。开发原则是应有协同作用，减少副作用。 二、口服缓释及控释制剂的发展 缓控释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高要求，即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。开发这类产品应解决三个关键的问题：①该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？②该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取 得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？③该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。按此标准，仅有很少缓控释制剂符合要求。 但从现有开发角度，缓控释品种大大增加。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。 三、注射给药剂型 1、注射用微球发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法 国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生
一,药物的转运方式
一，药物的转运方式 被动转运：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧扩散。 （1）简单扩散：脂溶扩散，药物通过溶于脂质膜而被扩散；水溶扩散：分子量小、分子直径小于膜孔的物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差，药物的脂溶性，药物的解离度，药物所在环境的PH。 （2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导，存在饱和和竞争性抑制现象。 主动转运：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，消耗能量，需要载体，转运有饱和、竞争性抑制现象。 （1）原发性主动转运：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。 （2）继发性主动转运：不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。包括协同转运和交换转运。 膜动转运：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。胞吐:某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外。 药物转运体 摄取性转运体：促进药物向细胞内转运，促进吸收 外排性转运体：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。 二，药物的吸收及给药途径 药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。 影响吸收的因素主要有： 1、药物性质： （1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；
（2）分子量：分子量大（大于100-200Da）的水溶性药物不易被吸收，分 子量小的水溶性药物易被吸收。 （3）解离度：非解离型易被吸收，解离型药物不易被吸收。 2、给药途径：吸收速度：气雾吸入>舌下给药>肌内注射>口服>直肠给药>皮肤给药。 1）口服给药：是最安全、最常用的给药途径。影响因素： A.药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（药物粒径大小，赋型剂种类等）、等。 B.机体：(1)胃肠内PH,胃内容物的PH值为0.9—1.5，肠内容物的PH值为 4.8-8.2，胃肠PH决定胃肠道中非解离型的药量。（2）胃排空速度及肠蠕动：胃排空速度快，有利于药物在小肠吸收。胃排空速度慢，有利于主要在胃中吸收的弱酸性药物的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠粘膜接触，使药物吸收增加。但是肠蠕动又会使一些溶解度小的药物在肠内停留时间缩短，使药物吸收减少。（3）胃肠内食物对不同药物在胃肠道的吸收影响不同。事物能延缓利福平、异烟肼、左旋多巴等的吸收；纤维与地高辛结合，使其吸收减慢，食物能促进呋喃妥因克拉霉素的吸收。（4）首过效应：某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。 2）舌下给药：舌下血流丰富，吸收较快，可避免首过效应，但舌下吸收面积小，吸收有限。 3）直肠给药：吸收面积不大，但血流量丰富，药物容易吸收。防止药物对上消化道的刺激，部分药物可避开肝脏的首过效应，提高生物利用度。 4）皮肤给药：脂溶性较大的药物易通过角质层，易吸收。当角质层受损时，药物通透性显著增加。 5）气雾给药：在肺上皮细胞或者气管粘膜吸收，药物吸收快，避免肝肠分解。但药物的剂量难以控制。 6）肌内注射：水溶性药物注入肌内后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位血流速率。
P-gp多药耐药性蛋白转运体资料
P-g p多药耐药性蛋白 转运体
P-gp多药耐药性蛋白转运体 摘要：P-糖蛋白（P-gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。P 糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果。调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用，逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。 关键字：P-gp；多药耐药；肿瘤；药物；转运体 正文 P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能，是能量依赖性转运蛋白，能将许多不同的化合物转出细胞外。P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。P-gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P-gp的分布。P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度。有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生，如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平，可以逆转P-gp介导的结肠癌多药耐药。也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。 肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance gene MDR)是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。产生肿瘤多药耐药的原因很多，如通过细胞膜泵将药物泵出细胞外，对药物诱导的细胞凋亡的抑制作用，对药物作用靶点的分子修复作用，对细胞内积聚的药物的重新分配，一些生物化疗方面的改变等。MDR是指肿瘤细胞不仅可以对同类型的抗肿瘤药物产生耐药而且对未接触过的结构不同作用机制各异的其他抗肿瘤药物也可产生交叉耐药,P-gp是MDR1基因编码的一种能量依赖性药物排除泵与抗癌多药耐药表型及临床化疗效果密切相关它是一系列复杂的疏水化合物底物的转运者。可介导植物碱类紫杉醇等抗癌药物的耐药。众多研究结果证实,P-gp是多药耐药机制的标志由它介导的耐药途径称为经典的耐药途径。肿瘤细胞通过ATP介导的转运蛋白将化疗药物泵出细胞外，这是目前公认的MDR最主要的机制。产生耐药有两种机制：第一，对第一次化疗产生的耐药天然性耐药；第二，在化疗过程中产生耐药的获得性耐药。化疗前MDR 高表达的肿瘤，其化疗作用往往不理想，化疗前MDR低表达的肿瘤，对化疗有较好的效
鼻腔给药的研究进展
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始
到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上