中药新药研发申报流程及相关材料说明

中药新药研发申报流程及相关申报材料说明

一、中药新药的注册分类及说明

1.1注册分类

中药新药注册按审批管理的要求分以下几类：

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

2.新发现的药材及其制剂。

3.新的中药材代用品。

4.药材新的药用部位及其制剂。

5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

9.仿制药。

1.2说明

注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。

二、中药新药的研发及申报流程

中药新药的研发申报一般按以下程序进行:

选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下:

2.1 新药的临床前研究

（一）主要内容：

新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究。

（二）注意事项：

从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。

2.2 新药的临床研究

（一）主要内容：

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。

Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。

（二）注意事项：

1. 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。

2. 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究，均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。

3. 研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位（Ⅳ期临床除外）,并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。

4. 新药临床研究的申请批准后，研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同，免费提供Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品，包括对照用药品，承担临床研究所需费用。

5. 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性，与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案，并严格按照临床研究方案进行。

6. 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临床研究的进行，以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。

7. 临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。

8. 临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，由负责单位汇总，交研制单位。

三、新药申报的资料项目及说明

3.1申报资料项目

（一）综述资料：

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料：

7.药学研究资料综述。

8.药材来源及鉴定依据。

9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

13.化学成份研究的试验资料及文献资料。

14.质量研究工作的试验资料及文献资料。

15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

16.样品检验报告书。

17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料：

19.药理毒理研究资料综述。

20.主要药效学试验资料及文献资料。

21.一般药理研究的试验资料及文献资料。

22.急性毒性试验资料及文献资料。

23.长期毒性试验资料及文献资料。

24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25.遗传毒性试验资料及文献资料。

26.生殖毒性试验资料及文献资料。

27.致癌试验资料及文献资料。

28.动物药代动力学试验资料及文献资料。

（四）临床研究资料：

29.临床试验资料综述。

30.临床试验计划与方案。

31.临床研究者手册。

32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33.临床试验报告。

3.2申报资料项目说明

（一）综述资料：

1. 资料项目(1)--药品名称包括：

①中文名；

②汉语拼音名；

③命名依据。(符合命名原则，剂型名称放在药物名称之后)

2. 资料项目(2) --证明性文件包括：

①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件；

④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件；

⑤直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件；

⑥其他证明文件。

3. 资料项目(3)--立题目的与依据包括：

①有关古、现代文献资料综述。

②处方来源和选题依据。

③国内外研究现状或生产、使用情况的综述。

④对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。

4. 资料项目(4) --对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，以及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。

5.资料项目(5) --药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：

包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。

6. 资料项目(6) --包装、标签设计样稿：

包括小包装、中包装、大包装标签设计样稿

（二）药学研究资料：

7. 资料项目(7) --药学研究资料综述包括：

①说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等。

②简述制法及工艺参数。

③说明中试研究结果。

④简述质量标准内容，说明样品质量检测结果

⑤简述稳定性考察方法及结果

⑥说明直接接触药品的包装材料、容器以及药品有效期。

8. 资料项目(8) --药材来源及鉴定依据：

中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。

9. 资料项目(12) --生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准包括：工艺路线；评价指标；实验设计方法；提取、纯化、浓缩、干燥工艺条件的优化；剂型选择；制剂处方研究；制剂成型工艺研究；辅料来源、批准文号、质量标准；中试研究的规模、批次；中试研究数据：批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等；相关成分的含量测定数据，计算转移率；制剂设备；工艺验证；工艺流程图。

10. 资料项目(13) --化学成份研究的试验资料及文献资料包括：

①原料化学成分的试验研究、文献资料。

②工艺过程中化学成分的变化研究。

③制剂化学成分分析。

④新化学成分的研究、结构确证资料。

11.资料项目(14) --质量研究工作的试验资料及文献资料包括：

①与质量研究有关的文献资料

②相关的质量控制研究

12.资料项目(15) --药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料包括：

①药品标准草案。

②药品标准草案起草说明。

③试验数据、图谱、照片。

④对照品、对照药材、对照提取物的相关资料。

13.资料项目(16) --样品检验报告书:是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送

资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。

14.资料项目(17) --药物稳定性研究的试验资料及文献资料包括：

①试验设计（样品的批次和规模、包装及放置条件、考察时间点、考察项目、分析方法）

②试验方法（影响因素试验、加速试验、长期试验）

③提供实验数据、图谱、照片。

④研究结果评价（贮存条件的确定、包装材料/容器的确定、有效期的确定）

（三）药理毒理研究资料：

15.资料项目(24) --过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：

应根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。

16.资料项目(25) --遗传毒性试验资料及文献资料：

如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。

17.资料项目(26) --生殖毒性试验资料及文献资料：

用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。

18. 资料项目(27) --致癌试验资料及文献资料：

新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的，必须提供致癌试验资料及文献资料。

3.3申报资料具体要求

1. 申请新药临床试验，一般应报送资料项目1～4、7～31。

2. 完成临床试验后申请新药生产，一般应报送资料项目1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。

3.申请仿制药（中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外），一般应报送资料项目2～8、12、15～18。

4.进口申请提供的生产国家或者地区政府证明文件及全部技术资料应当是中文本并附原文；其中质量标准的中文本必须按中国国家药品标准规定的格式整理报送。

5.由于中药、天然药物的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点

进行必要的相应研究。如果减免试验，应当充分说明理由。

6.中药、天然药物注射剂的技术要求另行制定。

7.对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂，当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。

申请“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂”，如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

8. 对于“注册分类3”的新的中药材代用品，除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外，还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。

新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。

9.对于“注册分类5”未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等中提取的有效部位及其制剂，除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：

①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料；

②由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）；

③申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

10. 对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：

①中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；

②天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；

③处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料；

④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或

互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。

11.对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。

12.对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。

13.关于临床试验

①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；

②临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例；

③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验；

④生物利用度试验一般为18～24例；

⑤避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行，Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验，Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验，Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作；

⑥新的中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对；

⑦改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行不少于100对的临床试验；

⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验；

⑨进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料，并应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料，病例数不少于100对；多个主治病证或适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。

3.4申报资料项目表

中药、天然药物申报资料项目表

资料分资

料

项

注册分类及资料项目要求

1 2 3 4 5

6

7 8 9

6.1 6.2 6.3

类目

综述资料1 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－

2 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

3 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

4 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

5 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

6 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

药学资料7 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

8 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

9 －＋＋－▲▲▲▲－－－

10 －＋＋＋▲▲▲▲－－－

11 －＋＋－▲▲▲▲－－－

12 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

13 ＋＋±＋＋＋＋＋＋＋－

资料分类资

料

项

目

注册分类及资料项目要求

1 2 3 4 5

6

7 8 9

6.1 6.2 6.3

药学资料14 ＋＋±＋＋＋±±±±－

15 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

16 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

17 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

18 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

药19 ＋＋* ＋＋＋＋＋＋±－

理毒理资料20 ＋＋* ＋＋±＋＋＋±－

21 ＋＋* ＋＋±＋＋－－－

22 ＋＋* ＋＋＋＋＋＋±－

23 ＋＋±＋＋＋＋＋＋±－

24 * * * * * * * * * * *

25 ＋＋▲＋* * * * * －－

26 ＋＋* * * * * * * －－

27 * * * * * * * * * －－

28 ＋－* －－－－－－－－

临床资料29 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－

30 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋* －

31 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋* －

32 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋* －

33 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋* －

说明：

1.“＋”指必须报送的资料；

2.“－”指可以免报的资料；

3.“±”指可以用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资料；

4.“▲”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料；

5.“* ”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。

蛇毒项目后期研究规划

一、药物临床前研究综述

基于蛇毒药物前期体外检测对药物抗癌活性的结果，显示对目前所选的几种癌细胞株均具有明显的毒性作用。考虑后期要做新药申报，则近期规划重点应放在药物的临床前研究上面。

对于中药新药的临床前研究，主要可以分为药学部分及药理毒理研究两个方面。

1.1药学部分研究

主要包括制备工艺、质量标准及药物稳定性等相关方面的研究。

1.1.1中药新药制备工艺研究的技术要求

制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。（一）剂型选择

剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。

（二）提取工艺研究

由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从以下三方面进行提取工艺研究。

1.药材的鉴定与前处理

中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。

2. 提取工艺路线的设计

中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。

3.提取工艺技术条件的研究

在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水

平（提供相应文献资料）。

（三）分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究

1. 分离与纯化工艺研究

分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。

2. 浓缩与干燥工艺研究

浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。

（四）制剂成型性研究

制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。

1.制剂处方设计

制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。

原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。

最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。

2.制剂成型工艺研究

制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。（五）中试研究

中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂制备方法达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中

试研究的成熟工艺制备的产品。

中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。

（六）研究资料的整理与要求

制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。

工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。

1.1.2中药新药质量标准研究的技术要求

质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。（一）中药材质量标准

包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：

1．名称、汉语拼音、药材拉丁名

按中药命名原则要求制定。

2．来源

来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。

①原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。

②药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。

③采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。

3．性状

系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。

4．鉴别

选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、

显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。

5．检查

包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。

6．浸出物测定

可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。

7．含量测定

应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。

在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。

8．炮制

根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。

9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。

10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（二）中药制剂质量标准

中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。

1．名称、汉语拼音

按中药命名原则的要求制订。

2．处方

处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。

3．制法

中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。

4．性状

系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。

5．鉴别

鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色借鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。

6．检查

参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。

对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。

7．浸出物测定

根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。

8．含量测定

①应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近，总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。

②含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。

③含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。

④含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。

⑤在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。

10．规格

应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。

11．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

1.1.3中药新药质量稳定性研究的技术要求

（一）稳定性试验概述

1．药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药

在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。

2．初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于37－40℃和相对湿度75％保存，每月考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试验数据为准。考核项目，可根据该药品的质量标准（草案），结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。

3．稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。4．新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见“中药新药稳定性试验要求”。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。

5．稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“＋”、“一”号或“符合规定”表示。

6．申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，据此确定有效期。

（二）中药新药稳定性试验要求

1．药材性状、鉴别、浸出物、含量测定、霉变、虫蛀2年

2．注射剂性状、鉴别、澄明度、PH值、无菌、热原、溶血、刺激性、含量测定1年半

3．合剂（含口服液）性状、鉴别、澄清度、相对密度、PH值、含量测定、微生物限度检查1年半

4．糖浆剂性状、鉴别、相对密度、PH值、含量测定、微生物限度检查1年半

5．酒剂、酊剂性状、鉴别、乙醇量、总固体、含量测定、微生物限度检查1年半6．丸剂性状、鉴别、溶散时限、水份、含量测定、微生物限度检查1年半

7．散剂性状、鉴别、均匀度、水份、粉末细度、含量测定、微生物限度检查1年半8．煎膏剂（膏滋）性状（反砂、分层）、鉴别、相对密度、溶化性检查、PH值、含量测定、微生物限度检查1年半

9．胶囊、滴丸剂（含胶丸）性状、鉴别、水份（胶丸不考核）、溶散时限、含量测定、微生物限度检查1年半

10．片剂性状、鉴别、硬度、崩解时限、含量测定、微生物限度检查2年

11．流浸膏性状、鉴别、PH值、乙醇量、总固体、含量测定、微生物限度检查1年半12．浸膏性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查1年半

13．乳剂性状（乳析、破乳、分散相粒度）、鉴别、含量测定、微生物限度检查1年

14．颗粒剂性状（吸潮、软化）、鉴别、水份、粒度检查、含量测定、微生物限度检查1年

15．混悬剂性状（微粒大小、沉降速度、沉降容积比）、鉴别、含量测定、微生物限度检查1年

16．软膏剂性状（酸败、异臭、变色、分层、徐展性）、鉴别、含量测定、微生物限度检查、皮肤刺激性试验1年

17．膏药性状、鉴别、软化点、含量测定、皮肤刺激性试验1年

18．橡胶膏剂性状、鉴别、拉力、含膏量、皮肤刺激性试验、耐寒、耐热性试验1年19．胶剂性状、水份、鉴别、含量测定、微生物限度检查2年

20．栓剂、锭剂性状、鉴别、融变时限、PH值、含量测定、微生物限度检查1年半21．气雾剂性状（沉淀物、分层）、鉴别、喷射效能、异臭、刺激性、含量测定、微生物限度检查1年

22．膜剂性状、融溶时间、刺激性、PH值、含量测定、微生物限度检查1年

注：无菌、卫生学检查和安全性试验一般可于零月、三月和考察终止时进行三次．

研究中药新药质量标准用对照品的技术要求质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者，可直接按类别采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供资料。

1.2药理毒理部分研究

主要包括药代动力学、主要药效学、一般药理学及毒理学等相关方面的研究，且只有通过CDE的审批后才能进行临床试验，目的在于保证临床试验用药安全。

中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。

中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。

1.2.1 基本要求

（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。

（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定．

（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。

1.2.2 主要药效学研究

（一）试验方法的选择

1．试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。

2．药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。（二）观测指标

应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观。定量或半定量的指标进行观测。（三）实验动物

根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。

（四）给药剂量及途径

1．各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。

2．给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。

（五）对照组

主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要应设一个或多个剂量组。

（六）中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时效关系等。

1.2.3 一般药理学研究

设2－3个剂量，低剂量应相当于药效学的有效剂量，给药途径应与主要药效试验相同，至少应观察以下三个方面：

（一）神经系统：观察给药后动物的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。（二）心血管系统：观察给药后对动物心电图及血压等的影响。

（三）呼吸系统：观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。

根据药物作用特点，应再选择其他相关检测指标。另需注意，一般药理学的研究必须采用制剂进行。

1.2.4 药代动力学研究

有效成分明确的一类新药，可参照化学药品的药代动力学研究方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。

1.2.5 毒理学研究

（一）急性毒性试验

主要观察给药后，动物毒性反应出现的情况。根据药物毒性特点，可选择以下方法进行急性毒性试验：

1．最大给药量试验：如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2－3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合成成药量g／kg）。

2．LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。

3．其它急性毒性试验方法：如近似致死量试验，固定剂量法试验等。

（二）长期毒性试验

长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。

1．动物：应采用两种动物（啮齿类和非啮齿类），雌雄各半，啮齿类常用大白鼠，每组20－40只（视试验周期长短而定）；非啮齿类常用狗或猴等，每组至少6只。2．剂量：一般应设三个剂量组。原则上，低剂量应略高于主要药效研究的有效剂量，此剂量下动物应不出现毒性反应，高剂量力求部分动物出现明显毒性反应。

3．给药途径与方法：给药途径应与推荐临床试验的途径相一致。口服药应采用灌胃法。非啮齿类动物也可用掺食法。应每天定时给药，如试验周期在90天以上者，可每周给药6天。

4．试验周期：三、四类中药制剂，如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药／kg，临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验；给药期1周以上者应为临床试验用药期的两倍以上。对需长期反复应用的药物，应按最长试验周期要求执行。上述制剂可选用大白鼠进行长期毒性试验。一、二类药及含有毒药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药，应做两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长期毒性试验，试验周期应为临床疗程的3－4倍。啮齿类一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。此种情况也可先提交3个月的长期毒性试验报告，申请临床研究，在临床研究期间继续完成试验的全过程。

（三）其它

三、四类外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。

可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验。

二、临床前研究周期及费用评估

2.1周期评估

新药临床前工艺按照最短的时间算，工艺研究半年，中试放大2月，质量标准1月，稳定性18个月，药效学研究半年，一般药理学半年，药代动力学半年，毒理学看情况（长毒的周期）。

当然有些是交叉进行的。中试放大结束后（质量标准在中试前应该都做的差不多，只需要按部就班的做就行，不需要耗费很多时间），可以同时开展稳定性研究、药效学、一般药理学、药代动力学、毒理学试验，以最长的稳定性试验计算，前前后后至少需要26个月-32个月。

长毒的周期：

临床用药期为1周内者，可做2周；1周以上，2周以内者，应为1个月；2-4周者，应为3个月；4周以上者，大鼠应为6个月，犬应为9个月，此为最长试验周期。对功能主治有若干项者，应按临床实际用药最长疗程的功能主治来确定试验周期。

2.2费用评估

以国内现今已获批的几十个

28个1类新药计算，平均一个1类新药的研发费用大约是4700万RMB，其中60%-70%费用于临床，从研发到上市花费时间约为10年。