电子鼻

电子鼻技术在烟草原辅料及产品加工过程中质量控制的应用

一、技术（项目）简介

电子鼻（electronic nose），又称人工嗅觉分析系统（artificial olfactory），是20世纪90年代发展起来的一种新颖的分析、识别和检测技术，是由传感和自动化模式识别系统组成的针对各种气味进行识别的人工智能系统，它的工作原理类似人的鼻子，故称之为“电子鼻”。

电子鼻技术模仿了生物的嗅觉机能，通过传感装置采集多维响应信号，利用多元统计分析方法、神经网络方法和模糊方法进行数学处理，建立识别模式，将多维响应信号转换为感官评定指标值，完成对被测气味定性定量分析结果的智能解释。同普通的化学仪器分析不同，通过电子鼻系统分析得到的不是被测样品中某种或几种成分的定性与定量结果，而是获得被测样品气味的整体感官特征，具有类似鼻子的功能。

目前，电子鼻正以其独特的优越性受到各行各业的青睐，应用范围不断扩大，已经在环境监测、日用化工、医疗卫生、制药工业、空气检测、食品、公安和军事等行业得到有效应用。

在美国，电子鼻已经开始应用在烟草生产中，用于原料的分析和识别等等方面。而在我国，现行的烟草质量鉴别主要用化学成分分析的方法，评价体系简单、难以获得完整信息，如果要完全测出影响烟草质量的成分不仅非常复杂（仅烟气中的化学成分大约有5000种），而且要花费很多时间和费用。因此生产中更强调的是感官鉴别和评价，这种方法又带来主观性强，时间和费用消耗较大，鉴别结果易变、不够客观准确。因此，电子鼻识别技术在评定烟草香气质量方面将会展现出其独特的优越性。

二、技术特点及应用领域

电子鼻技术在香气分析和鉴定中具有不同于仪器分析和感官评价的特点：

1、电子鼻具有新颖的仿生检测技术，与传统成分分析仪器不同，它获得的是被检测样品气味的整体信息，并通过数学分析产生“指纹”图谱，提取样品的本质、隐含性质，用于今后、未知样品的识别和检测；

2、电子鼻的灵敏度很高，气味的检测限可以到达ppb甚至ppt级检测限；

3、电子鼻测定速度快，一般仅需几分钟，能及时反馈信息，调整生产流程中的各项工艺条件，确保质量评价（QA）和质量管理（QC）指标，从而使产品质量得到保证；

4、电子鼻测定范围广。它不仅能测定气体、液体，而且也能测定固体等各种形态的样品。样品不需前处理，极少使用各种有机溶剂，无有毒有害溶剂残留，是一项“绿色”环保的检测技术；

5、避免了靠人体感官测定中的主观因素及其它的人为误差，提高了检测的精确度，而且可以避免人工测定嗅味中因吸入样品对健康带来的不利影响；

同人类的嗅觉相比，电子鼻除具有灵敏度高、检测过程简单快捷外，还具有以下优越性：

1、定性强、安全性高，长时间工作无疲劳，能够胜任多样品、连续化检测，可实现生产的在线监测；

2、检测结果的客观、公正和标准化。电子鼻是依靠基于专家分析结果和反复训练而建立起来的数据库进行识别的，记过很少受外界影响；

3、成本低。

五、应用前景及市场预测

通过本项目在烟草生产中应用，可以使电子鼻通过对原料选择、加工工艺监控、产品品质评判等一系列过程进行客观、亏苏、准确的分析和判定，有效地保证产品品质的标准化、提高产品档次和市场竞争力，从而使本项目的合作企业获得上百万元的直接和间接经济效益。通过本项目，可以将电子鼻这一新型信息技术引进我国烟草加工业的品质控制中，为烟草加工业中产品香气品质控制提供一种客观、快速、准确的评价、检测方法，从而有效地稳定、提高产品品质，增强产品市场竞争力，提升加工企业的品牌和知名度。另外，目前国内假烟充斥市场，对一些“伪而不劣”的假烟的判别很困难，而通过电子鼻技术，可以快速、简捷地对假烟进行判定，并据有科学可靠依据。因此，其间接和长远的经济效益不可估量。

另外，电子鼻是一种客观、快速、准确的香气定性分析手段。在生产企业在线监测中由于替代了普通使用的色谱方法，因此可以减少色谱方法带来的实验室分析污染（有毒有害提取溶剂、废气），以及长期分析造成的检测人员健康方面的威胁。该检测方法既无任何有毒有害物质产生而造成的环境污染，也不会对检测人员造成任何健康影响，是一种绿色健康的检测手段。

电子鼻是模拟动物嗅觉器官开发出一种高科技产品，目前科学家还没有全部搞清楚动物的嗅觉原理。但是随着科技的发展，目前世界上较为权威的一些大学已经开发出具有广泛应用的电子鼻，最著名的要数德国的汉堡大学，是当今世界的传感器领域中具有绝对权威。

电子鼻是利用气体传感器阵列的响应图案来识别气味的电子系统，它可以在几小时、几天甚至数月的时间内连续地、实时地监测特定位置的气味状况。

电子鼻主要由气味取样操作器、气体传感器阵列和信号处理系统三种功能器件组成。电子鼻识别气味的主要机理是在阵列中的每个传感器对被测气体都有不同的灵敏度，例如，一号气体可在某个传感器上产生高响应，而对其他传感器则是低响应，同样，二号气体产生高响应的传感器对一号气体则不敏感，归根结底，整个传感器阵列对不同气体的响应图案是不同的，正是这种区别，才使系统能根据传感器的响应图案来识别气味。

电子鼻的类型很多，主要有气相型、金属氧化物型、光传感型等等。

当今最流行的要数金属氧化物型，目前主要应用在食品、烟草、发酵、香精香料生产、环境恶臭分析等。

1编辑本段研究进展

英国柴郡克鲁城镇的欧斯米泰克公司成功地开发出了电子鼻，试验表明，它能“嗅”出侵蚀病人皮肤伤口的细菌，提醒医生及时采取相应措施。

他研究的电子鼻是由32个不同的有机高分子感应器组成的矩阵，对各种挥发性化合物散发的气味十分敏感，化合物不同，则反应不同。通常，细菌生长时会发出化学气味，电子鼻接触气味后，每个感应器的电阻会各自发生变化。由于每个感应器对应一种不同的化学物质，因此32种各不相同的电阻变化组成的“格式”便分别代表了不同气味的“指纹”。

试验表明，电子鼻只需要数小时便可发现是否有细菌存在。而过去采用实验室化验的方法，通常1至3天才能得到结果。

2编辑本段应用

研究人员相信电子鼻将可能对寻找伤口MRSA和其他细菌的方式带来革命性变化。MRSA是指这样一类细菌，它们对日益普及的抗生素疗法具有抵抗能力。此外，电子鼻技术还可以用于检查其他部位的感染，帮助病人早发现，早治疗。

在1993年，Pearce等人就首次把传感器应用在啤酒检测上，实验室制造的由12个有机导电聚合物传感器组成的系统检测了3

种近似的商品酒，有2种是酿造后再贮存的啤酒，还有1种是淡色啤酒，结果表明：这3种啤酒很容易被鉴别，而且还很快鉴别出一种人为感染的啤酒和未被感染的酒。

3编辑本段特点

电子鼻技术响应时间短、检测速度快，不像其它仪器，如气相色谱传感器、高效液相色谱传感器需要复杂的预处理过程；其测定评估范围广，它可以检测各种不同种类的食品；并且能避免人为误差，重复性好；还能检测一些人鼻不能够检测的气体，如毒气或一些刺激性气体，它在许多领域尤其是食品行业发挥着越来越重要的作用。并且目前在图形认知设备的帮助下，其特异性大大提高，传感器材料的发展也促进了其重复性的提高，并且随着生物芯片、生物技术的发展和集成化技术的提高及一些纳米材料的应用，电子鼻将会有更广阔的应用前景。

4编辑本段其它

研究发现，美国航天局用来监测国际空间站和航天飞机内某种气体成分的电子鼻，还可以用来检测大脑癌细胞。这种名为“Enose”的电子鼻是由美国航天局喷气推进实验室研发的，设计目的是用它探测航天飞机和国际空间站出现的微量的氨渗漏问题。一个由神经外科、癌症以及航天领域专家组成的研究小组，在利用这种电子鼻研究大脑癌细胞转移时发现，电子鼻能够区分健康细胞和癌细胞的不同“味道”，从而使医务人员能准确判定癌细胞群的具体位置，避免其与周围健康细胞发生混淆。

5编辑本段检测癌症

以色列科学家研发出“电子鼻”（electronic nose），只要通过简单的呼吸测试，就可以查出罹患了肺、乳腺、肠和前列腺癌的病人。研究小组发现，这种检测化学物质改变的传感器不仅能分辨出健康人和恶性肿瘤病患的呼吸，还能查出这四种常见的肿瘤。虽然还需要更多工作来完善这项检测技术，但初步成功已经给开发一种便宜、易于使用和携带的早期癌症诊断技术带来了希望。以色列理工学院的库藤说：“如果能通过大规模试验证实早期研究的成果，呼吸检测将和成像技术一样，变成早期癌症诊断的方便手段。” 库藤和同事对177人——包括健康者和不同癌症的患者进行了呼吸检测，要查出癌细胞生长时其表层散发出的不同化学物质。他们的研究发表在英国《癌症》杂志上。而该研究所去年就发现，用黄金纳米粒子制造的传感器，能够通过呼吸测试查出肺癌。

基于神经网络的电子鼻肺癌早期诊断系统

肺癌是目前全世界最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率不断上升。究其原因是肺癌病因不明，发病时间短、转移快、恶性程度高，早期不易诊断，到中、晚期失去了手术机会，患者五年生存率仅为15％左右。

早期发现可使患者五年内生存率提高到70％～80％。所以早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肺癌生存率和降低死亡率的关键。肺癌早期通常无特殊症状，几乎不被医生和病人警觉，并且常用诊断方法难以做到早期发现、早期定性诊断。

目前，基于电子鼻的疾病诊断研究主要集中在有关肾病、糖尿病的早期诊断和一些细菌的类型与生长阶段的识别。电子鼻的疾病诊断作为医学诊断无损化的重要方向之一，已经取得了很多成果，但目前还未有通过认证的呼吸诊断仪器的报道。如何进一步改进肺癌的诊断技术、提高各种治疗的疗效等，已经成为近期全世界肿瘤研究领域的重中之重。我国也把肺癌列为全国重点攻关课题。寻找一种更先进的仪器和技术在局部组织发生癌变时即能发现和诊断，即是本电子鼻系统所要完成的工作。本文从相关病理的呼吸气体的侦测和收集、气体传感器阵列的选取及优化设计和模式识别技术的选择等方面对电子鼻肺癌早期诊断系统进行了关键技术的设计，取得了良好的效果。

1 电子鼻肺癌早期诊断系统结构

电子鼻是利用气体传感器阵列的响应图案来识别气体的电子系统。电子鼻主要由气体取样操作器、气体传感器阵列和信号处理系统三种功能器件组成。电子鼻识别气体的主要机理是在阵列中的每个传感器对被测气体都有不同的灵敏度，整个传感器阵列对不同气体的响应图案不同。正是这种区别，才使系统能根据传感器的响应图案识别气味。

电子鼻典型的工作流程是：首先，利用呼吸气体收集装置(经过呼吸气体净化和流量控制)把呼吸气体吸取至装有电子传感器阵列的小容器室中；接着，把已初始化的传感器阵列暴露到被测气体中，当挥发性化合物(VOC)与传感器活性材料表面接触时，产生瞬时响应，这种响应被记录并传送到信号处理单元进行分析，与数据库中存储的大量VOC图案进行比较、鉴别，以确定气体类型；最后，清洗气冲洗传感器活性材料表面以去除测毕的气体混合物。在进入下一轮新的测量之前，传感器仍需再次初始化(即工作之前，每个传感器都需用干燥气或某些其他参考气体清洗，以达到基准状态)。电子鼻肺癌早期诊断系统结构如图1所示。

2 电子鼻肺癌早期诊断系统的设计

本文从肺癌患者的呼吸气体中与疾病有较大相关性的有病理意义的气体的侦测、呼吸气体收集装置的设计、气体传感器阵列的选取及优化设计和模式识别技术的选择等方面进行了关键技术的设计。

2.1 呼吸气体的侦测

大约有200种以上的化合物已在人类的呼气中被侦测出，其中某些气体与肺癌相关，因此利用呼气检测疾病是可行的方法。其优点是非侵入式、简单、快速，故具有极高的应用发展潜力。与医院结合，选取合适的气敏传感器与检测方法，检测肺癌患者的呼出气体中苯乙烯、癸烷、十一烷等22种有机挥发性(VOCs)特征气体的浓度是很有前景的肺癌无创伤诊断与监护方法。

2.2 呼吸气体收集装置的设计

由于呼气中所产生与肺癌相关的气体浓度很低(通常在ppb层级)，而传统的呼气检测方式是根据标准的呼气采样程序后，再以气相色谱质谱分析仪判定化合物种类，其分析过程必须将大量的呼气样品(约需3L的呼气样品)浓缩后，才可达到仪器能侦测的极限值。此方法不仅仪器昂贵、耗时且需大量的样品检体。而电子鼻所需的分析成本不高，且所需呼气样品量仅10ml左右，操作简单、反应快速(数分钟)。呼吸气体的收集在电子鼻的肺癌早期诊断系统中占有极其重要的地位，气体收集装置的结构如图2所示。

图2中箭头表示清洗气和呼吸气体的流动方向。整个气体收集装置经过气体清洗后，通过吹气口将测试者的呼吸气体呼入。经过一系列的水分和无关气体的清除后，通过流量计控制气体的流速和微处理器的定时采集，再经过加热器除去非活性气体。

2.3 气体传感器阵列的选取和优化设计

在该电子鼻系统中，气体传感器阵列是关键因素。影响气敏传感器性能的主要因素有材料及成模技术、应用溶凝胶技术制备敏感模、工作状态及工作环境等。此外，还要考虑初始过程响应和氧分压对气敏传感器特性的影响。

气体传感器阵列的性能直接决定了系统的识别能力、识别范围、使用寿命等，因而如何构成阵列以提高电子鼻系统的性能成为重要的研究课题。传感器阵列的参数选择主要是：阵列规模、传感器类型及其选择性、稳定性、噪声水平以及热敏特性等。

电子鼻系统中的传感器阵列可以是单片集成阵列，也可以由多个分立元件构成。当使用的阵列单元较多时，单片集成的阵列显示出尺寸小、功耗低的优点；另一方面，分立器件的性能也在不断得到提高。不论采用哪种阵列，阵列的规模和尺寸都非常重要。适当增加阵列单元数目，会得到更好的系统识别能力，但有时阵列单元的增加并不能改善系统的识别效果，并且较大规模的阵列，其功耗也较大，单元之间的热干扰也比较严重，这将增加系统集成的难度。构成阵列时，还要考虑阵列各单元的选择性。如果各单元对于特定气体具有较好的选择性，则阵列对这些气体及其混合气体的识别能力就比较强，但其能够识别的气体种类就会减少，对于更多成分的复杂混合气体的识别能力就比较弱。在构造传感器阵列时可以采用选择性不强、具有较宽的响应范围的传感器件，通过模式识别技术提升系统选择性和精度，同时针对不同的识别对象，加入个别选择性较好的单元，以简化阵列。在阵列单元选择方面，有采用测试结果的正态分布特性、相对标准方差分析、相关系数分析等方法。本系统中，交叉响应特性、阵列稳定性是传感器阵列单元选择的主要目标。

2.4 模式识别技术的选择

利用阵列中气体传感器的交叉选择性对被测介质形成高维响应模式，结合模式识别技术，可以对单一气体进行定性分析或确定混合气体中的特定分量。气体传感器的响应通常具有较强的非线性，所以常规的模式识别方法，如主成分分析法、偏最小二乘回归法、欧几里德聚类分析法等受到限制(大多数常规分类法是线性方法，假设响应向量位于欧几里德空间，被测对象的浓度与传感器的响应呈线性关系。只有当气体和气味的浓度很低时，情况才如此)。而人工神经网络能够处理非线性数据，能够容忍传感器的漂移和噪声，鲁棒性好，预报正确率也比常规方法高。

由于传感器的响应值与所测气体成分之间的关系非常复杂，很难用明确的数学关系表达，因此采用神经网络技术建立传感器阵列响应信号与测量气体之间的映射关系。径向基函数RBF(Radial Basis Function)神经网络在一定程度上可克服局部最小和效率低等问题，在函数逼近方面与BP神经网络相比有着明显的优势。综合以上分析，本系统采用RBF神经网络模式识别方法。图3是RBF神经网络拓扑结构。

RBF神经网络由输入层、中间层(隐层) 和输出层组成。在此, 输入层仅对数据信息进行传递，而不进行任何变换。隐层神经元的核函数(或称作用函数)取为高斯函数，对输入信息进行空间映射变换。输出层神经元的作用函数为Sigmoid函数，对隐层神经元输出的信息进行线性加权后输出，作为网络的输出结果。采用监督学习的方法训练神经网络，以确定网络的中心、宽度和调节权重。从测试样本中，随机抽取80个样本中的60个为训练集，其余20个为测试集，在不同的温度和湿度条件下，分别做三次实验。

网络训练参数动量因子α＝0.09，学习因子η＝10.12，最大训练次数为20 000次，目标误差为0.01，训练时间约3min，网络达到目标误差要求。将训练好的网络对样本进行测试，结果如表1所示。对于三次实验，正确的判别结果达到了90%以上。这样的结果是令人满意的，说明本应用可以及早发现肺癌患者。

本文建立了一套能快速准确地诊断肺癌的电子鼻系统。该电子鼻系统由传感器阵列组成。在数据处理中，对所得的传感器数据采用RBF神经网络进行模式识别处理，选取不同的温度和湿度条件，进行了三次实验。整个测试过程除了样本放入时需要顶空气体稳定2 min左右和采集传感器与样本气体反应数据需要2 min左右外，其他数据处理几乎不到半分钟，因此测试一个样本的时间不超过5 min。但由于所研制的电子鼻还处于

实验室阶段，仍有许多需要进一步研究的问题，如在装置上，如何改进现有装置、优化传感器阵列；在数据处理方面，特征值的提取、模式识别算法的改进等。

肺癌已成为人类癌症死亡的主要愿意之一，在我国，肺癌是第一大癌症，超过癌症死亡率的20%，且发病率及死亡率增长迅速。肺癌的预后与诊断是的临床分期密切相关，0期肺癌患者术后5年生存率为90%，Ia期肺癌患者术后5年生存率位60%，而II-IV期的病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下。因此，争取“早期发现、早期诊断、早期治疗”，是降低肺癌死亡率的重要措施。

20世纪60 年代后期，美国国家癌症研究所世纪了大规模筛查进行肺癌的早期诊断。NCI三项随机对照实验结果显示；和每年一次X线胸片定期筛查相比，密切筛查（每年2-3次X胸片和3次痰细胞学检查）可明显提高肺癌的5年生存率，（13%VS15%）,但死亡率却没有下降（3.0%VS3.2%）,而死亡率则为检验筛查效率的“金标准”，结论是对肺癌高危人群不建议进行筛查。而Domininoi等认为：I期非小细胞肺癌术后5年生存率在60%以上；相反，I期NSCLC未经治疗者5年以上生存率仅为10%，局限性肺切除者效果亦较差。因此应在肺癌高危人群中实施筛查，也就是在NSCLC 的I期可治愈的阶段发现并进行治疗。

近年来，由于生物学和影像学等领域的理论与技术进展，肺癌早期诊断的阳性率有了一定的提高，现简述如下

基于虚拟气体传感器阵列的肺癌检测电子鼻设计

肺癌为当前世界各地最为常见的恶性肿瘤之一，发病率在多数国家都有明显增高的趋势，设计能够检测肺癌病人呼吸气体的电子鼻具有重大意义。目前肺癌呼吸气体诊断的病理学依据还不是非常清楚，国际上还没有研发出能够用于早期肺癌精确诊断的方法。1999年Michael Phillips 等人采用气相色谱大型仪器研究了呼吸气味与肺癌之间关系，第一次指出了22种VOCs气体可以被看作肺癌的特征气体。

目前，肺癌呼吸检测病理解释为：人体的异常状况会导致体内产生过多的反应性氧化物，包括氧自由基和过氧化氢等，这样就破坏了强氧化剂和抗氧化剂的平衡，导致一种潜在伤害——氧化应激，是细胞损伤的主要原因。在这种情况下细胞膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，就会产生烷烃类、醛类气体，通过呼吸排出体外。但是，具体的特征标志性气体国际上还没有从病理上获得解释。

本文提出一种基于虚拟气体传感器阵列的新型无创的用于检测肺癌的电子鼻。该电子鼻包含一个由固相微萃取(solid phase microextracTIon，SPME)和毛细管柱(gas chromatography，GC)组成的前处理装置来实现病人呼吸气体中VOCs的浓缩吸附、脱附和分离，随后通过一个表面涂覆聚异丁稀薄膜差动结构的SAW传感器对分离后的有机气体成分进行定量检测(图1)。

2 呼吸检测电子鼻系统的设计

肺癌病人的呼吸气体中含有的大部分VOCs的浓度非常低(10-9～10-12mol／L)，实验采用惰性Tedlar集气袋和SPME采集、预富集呼吸气体，利用薄膜技术提高SAW传感器的灵敏度，最后采用改进的人工神经网络算法结合图像技术来识别肺癌病人。

SAW传感器是由广泛应用的ST切型LiNbO3晶体制成的。传感器的中心频率为51.92 MHz，带宽2.131 MHz，较好的Q值为24.36，衰减为7.85 dB。一对传感器中的一个表面涂覆PIB薄膜作为工作传感器，而另一个表面没有涂覆薄膜的传感器作为基准传感器。

实验用GC- SAW电子鼻系统结合了虚拟SAW传感器阵列的概念和图像识别方法，对肺癌病人、正常人和老慢支病人的呼出气体进行了检测，确定了11种VOCs为肺癌特征气体，即苯乙烯(styrene)、癸烷(decane)、异戊二烯(isoprene)、苯(benzene)、十一烷(undecane)、1-己烯(1-hexene)、己醛(hex-anal)、丙基苯(propyl benzene)、1，2，4-三甲基苯(1，2，4-trimethyl benzene)、庚醛(heptanal)、甲基环戊烷(methyl cyclopentane)。

图2为一个SAW传感器在检测肺癌患者呼吸气体时的频谱响应。它对苯乙烯响应的灵敏度为3.24 ng／Hz。

3 肺癌细胞代谢VOCs检测

对于选定的11种肺癌特征VOCs气体来说，实验证实了这些VOCs气体跟肺癌的相关性很大。结果表明，该电子鼻能够很好地检测出肺癌病人呼吸气体内的这些VOCs气体种类和含量，肺癌病人的诊断率在75％以上。为了能更精确地确定肺癌患者的特征性气体，参考病理解释，进行了细胞水平的对比实验，用该电子鼻对肺癌细胞培养液中VOCs进行了检测。将肺癌组织和同体的正常肺部组织标本，分别进行细胞培养。获取细胞培养后的培养液，进行SPME萃取，用GC 进行分析。如图3所示的是用GC所得的肺癌细胞培养液和正常肺部细胞培养液的

谱图，与正常细胞相比，确定肺癌细胞的新陈代谢气体中有特异性气体存在。其中一例肺癌细胞和同体癌旁正常肺部细胞培养液分析结果如图4所示。对比二者的峰形图，可以发现虽然在峰高上存在差异，但出峰位置几乎全都相同，相似的分析结果让人怀疑该例癌旁正常肺部组织其实已经发生了癌变。实验对培养的细胞进行了电镜观察，发现医生判断的正常肺部细胞图像，已经出现了细胞重叠现象，这是正常细胞所不会出现的。可见肉眼无法正确判断的已经发生癌变的肺部组织通过我们的实验方法也能被识别出来，所以该实验的结果对于呼吸气体进行肺癌的早期初筛有非常重要的意义。

4 总结

本文提出了一具有高灵敏性、低成本以及易操作等优点的电子鼻。使用该电子鼻系统，对肺癌病人、慢性支气管炎病人、健康人等的呼吸气体在病理学方面进行了的研究。同时，使用这个电子鼻系统对肺癌细胞代谢产物中挥发性气体进行了研究，取得了早期肺癌检测的初步依据。

对于这个肺癌呼吸气体诊断来说，在医学生理学方面还不是非常清楚，能够应用于早期肺癌精确临床诊断的技术还不存在，研究目标是应用这个新型的电子鼻系统在不远的将来能够诊断肺癌病人或者尽可能的对早期肺癌病人进行诊断或初筛。

肺癌的成因

作者：佚名文章来源：中国肿瘤网点击数：更新时间：2007-10-29

大致分为以下几种

■⑴吸烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。在欧美各国，肺癌的发生归因于吸烟的危险度在90%左右。80年代，上海市区男性肺癌

归因于吸烟的危险度在70%~80%；女性肺癌约30%归因于吸烟与被动吸烟。吸香烟者的危险性比吸雪茄或烟斗者高，也比吸竹筒水烟和长竿

烟袋者高。吸不带过滤嘴烟或高焦油烟的危险性比吸过滤嘴烟或低焦油烟者高。开始吸烟的年龄是一个重要的影响因素，开始吸烟的年龄越早，患肺癌的危险越大。烟龄60年者的肺癌死亡率要比烟龄20年者高出100倍左右。香烟点燃后产生的烟雾中，含有3000多种有毒化学物质，其中最重要的有尼古丁、一氧化碳、氰化物、存在于烟焦油中的多种致癌物质、放射性同位素，以及重金属元素等。烟草燃烧所产生的

致癌物质有苯并芘、亚硝胺、β-萘胺、镉、放射性钋等。还有酚化合物等促癌物质。不吸烟的妇女因丈夫吸烟所致被动吸烟患肺癌的死亡率，要比丈夫不吸烟的妇女（无被动吸烟）高1~2倍。吸烟与职业的或环境的致癌因素同时对人起致癌作用时，其结果比单独因素所起的致癌作

用相加还要大，称协同作用。吸烟与饮酒也起协同致癌作用。如果每天平均吸烟20支，吸了20年的烟民患肺癌的危险性比不吸烟者高20倍。年龄小于20岁即开始吸烟者，死于肺癌的人数比不吸烟者高28倍。

■⑵职业性致肺癌因素：在70年代，我国有些工业城市，在工厂集中的地区，肺癌的发病率和死亡率特高，当时有的城市已居各种恶性肿瘤

的首位。目前认为与下列物质接触的职业与肺癌的发生有关：石棉、砷化合物、铬化合物、镍化合物、二氯甲醚、电离辐射、芥子气以及煤烟、焦油和石油中的多环芳烃类。被怀疑与肺癌发生有关的因素有：铍、镉、铅、氯乙烯、丙烯睛、氯甲苯、硫代甲烷、玻璃纤维、矽尘、

滑石粉、甲醛等，以及铸造、橡胶生产、电焊、建筑、油漆、某些农药生产和应用、石油提炼等职业。例如石棉工人死于肺癌者7倍于一般

人群，而石棉工人中吸烟者患肺癌的危险性是一般人群的50~90倍，这是吸烟与石棉起协同作用所致。

■⑶大气污染等环境污染：工业的废气如果处理不当，可污染厂矿内外的环境和大气。此外城市中每天燃烧的大量煤、柴油、汽油以及柏油

马路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染。令人不安的是环境污染仍是导致城乡居民疾病与死亡的重要原因之一。一

般城市中的肺癌发病有10%以上是由大气污染引起的。厨房内的油烟和煤烟污染，是引起不吸烟妇女患肺癌的原因之一。近年来，室内装修

所用石材、油漆、地板胶、塑料饰物、粘合剂等带来了室内污染。

■⑷室内氡污染：氡是一种放射性物质，广泛的存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中。它是铀、镭经衰变而成的产物。氡的同位素及其衰

变产物被称为氡子体。只要是有氡的地方就会伴存着子体，氡及其子体危害人的健康。氡可通过地基、建筑物的缝隙、建筑材料结合处、管

道入室部位松动处进入室内，建筑材料中也可能有氡逸入室内。我国制定的室内空气中氡浓度标准为100贝克/立方米。1994年以来，我国调

查了14个城市的1524写字楼和居室，发现氡含量超标者占6.8%，最高达596贝克/立方米。1990年，北京的地下室监测，有2.5%室内氡浓

度超过200贝克/立方米。国际上认为暴露于300~500贝克/立方米氡浓度下的人群，其肺癌的死亡率是正常暴露水平下人群的2倍。有研究估

计美国每年约有2.4万名氡致癌病例。认为在美国氡的危害是仅次于吸烟的第二大致肺癌因素。世界卫生组织推算在各国所有的肺癌患者中，有5%~15%是室内氡暴露造成的。

■肺癌的其它危险因素：肺部既往疾病，如肺结核、肺炎、慢性支气管炎、肺气肿等，但比起上述四方面因素，既往疾病史所发生的作用是较

小的。某肺癌高发区居民血内硒的含量偏低。国内外研究证明，一定量的硒对于癌症有抑制与预防作用。

■在内外因素的影响下，人体内癌基因与抑癌基因的多基因突变，使细胞多阶段受损和修复错误，最后引起癌变。已知癌基因ras、myc、Rb 等和抑癌基因p53与肺癌的发生有关。居民接触环境中致肺癌因素后，大多数人有一个较长的潜伏期，约20年~30年以上。医师们常用吸烟

指数达400以上便进入了患肺癌的高危险期。吸烟指数=每天平均吸烟支数×吸烟年数，举例说，某人25岁开始吸烟，平均每天吸20支烟，

吸了20年，（20支×20年=400），到45岁的时候便进入了患肺癌的高危险期。早期肺癌往往没有明显的、特殊的症状。常见的早期症状是

咳嗽，多为刺激性干咳，与慢性吸烟性咳嗽相似，引不起患者重视。癌瘤在肺内逐渐长大。

肺癌的分型

肺癌肿瘤的生长部位不同，其组织结构复杂，分化趋向不同，可将肺癌分为多种类型。目前，关于肺癌的分型尚未有统一的标准。

根据肿瘤发生部位及肉眼所观形态，肺癌的分型为：

1.中央型，肿瘤发生在段以上的支气管，亦即发生在叶支气管及段支气管。

2.周围型，肿瘤发生在段以下的支气管。

3.弥漫型，肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。

由于肿瘤的组织结构较复杂，在同一例肺癌组织中，可因癌细胞的分化方向不统一而出现不同类型的癌组织。即使在同一类型的肺癌组织中，其分化程度也显著不同。肺癌组织的这种分化不同，不仅出现在原发病灶内，而且，也表现在转移的癌组织内。世界卫生组织的"肺肿瘤的组织分型"（1981）分类为：

1.鳞形细胞癌简称鳞癌，包括梭形细胞（鳞）癌。

2.腺癌包括腺管状腺癌、乳头状腺癌、细支气管癌、肺泡细胞癌。

3.腺鳞癌。

4.未分化癌分为小细胞癌（包括燕麦细胞型、中间细胞型、复合燕麦细胞型）和大细胞癌（包括巨细胞癌、透明细胞癌）。

5.类癌（肺内分泌肿瘤）。

6.支气管腺癌包括腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺泡细胞癌。

肺癌的分型不同，其发病特点、临床表现、首发症状以及治疗方法都有所差异。通过详细精确的诊断检查，可明确肺癌的分型，为后期制定规范的治疗方案做参考。

5.1 肺癌的常规诊断方法

肺癌的发生是由于人们长期的不良饮食习惯和生活习惯而引起，近些年来，我国肺癌的发病率相当高。肺癌已成为目前人类因癌症死亡的主要原因。在28个发达国家中，肺癌已成为恶性肿瘤中最常见的死亡原因。有资料表明，我国肺癌发病率将在相当长时期内呈现显著上升趋势。

专家介绍说，肺癌早期诊断对治疗有一定的积极意义，临床，肺癌的常规诊断方法有以下几种：

1.支气管镜检查，可直接观察病变情况，同时可取活组织病理检查及取支气管分泌物涂片查癌细胞。

2.肺穿刺定位准确者，穿刺物涂片检查一般可获得阳性结果，有确诊价值。

3.浅表淋巴结穿刺或活检：当肺部病变尚待证实的肺癌或伴有上纵隔增宽时，可作颈、锁骨上可扪及之淋巴结、皮下可疑肿块，及其他部位可疑癌性淋巴结穿刺抽吸细胞检查或摘取活检，以取得病理组织学的确诊。

4.胸部透视及摄片，可见多变的圆形阴影及肺炎、肺不张、胸腔积液等。胸部断层X线片、CT及MRI检查，可了解肿瘤的大小与肺叶、肺段、支气管的关系。必要时可进行支气管碘油造影。

5.反复痰中查癌细胞，可获阳性结果，有确诊价值。

肺癌的症状主要有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难以及肿瘤引起的阻塞、压迫和肿瘤转移表现的各种症状。为早期诊断肺癌，应普及肺癌防治知识，使广大群众知道肺癌的早期症状，如久治不愈的咳嗽、咯血和胸部隐痛，特别是40岁以上长期吸烟者。

多年来，河南省现代医学研究院医院中医肿瘤研治中心、中医肺癌治疗中心主攻肺癌的研究与治疗。经数万例癌症患者的临床治疗证明，总有效率达97%以上。终于攻破了中医中药治疗癌症的难题。采用“三位一体疗法”治疗肺癌，一般患者用药快的3—7天见效，慢的10—15天即可有明显的效果，症状改善，疼痛减轻。

原理

电子鼻利用了各种不同传感器对气体的交叉响应，由多个传感器对一种气味的响应便构成了传感器阵列对该气味的响应谱，将传感器阵列的响应信号进行适当的预处理后进行特征提取，获得气体的特征及特征向量不同的气体具有各自不同的特征及特征向量（其直关形式表示为特征图形或特征指纹），采用合适的模式识别分析方法对其进行处理，来实现气体的定性、定量识别。

近年来肺癌导致的死亡病例数目逐年上升，有报道称其已经成为全球肿瘤患者死亡的首要原因，因此能找到一种便利有效的肺癌早期诊断删查手段对于此类病人的治疗是十分有意义的。国内外对于呼吸气体中某些挥发性有机气体与肺癌的相关性已经做了初步的研究，本课题希望根据固相微萃取—气相色谱系统对早期肺癌患者的呼吸气体进行检测确定其中的特征气体，以便采用电子鼻系统来识别相应的特征气体以达到有效并且无创地删查早期肺癌患者的目的。论文首先介绍了肺癌分类、分型和分期，以及现有的对于早期肺癌的检查手段。根据WHO对于肺癌的分类分型和分期，利用胸部X光片、胸部CT、气管镜等资料确定可疑的早期肺癌患者并采集其呼吸气体，通过之后的病理报告加以确认。其次利用固相微萃取对有机气体成分的预富集作用以及气相色谱能够检测有机气体成分的的原理对这些早期肺癌患者的呼吸气体进行了检测，基本确定了这一类呼吸气体中的特征性有机挥发气体，并且与晚期肺癌的特征气体、正常人的特征气体以及肺癌组织细胞代谢气体进行了比较分析。对于使用固相微萃取对有机气体成分的预富集技术以及气相色谱分析有机气体成分的原理将做相应的介绍。然后将介绍我们建立的用以鉴别呼吸气体中特征VOCs的电子鼻系统，并对电子鼻系统应用在早期肺癌检测进行了分析和讨论。最后，本论文重点将呼吸气体检测的方法与现有的常规检测方法，如X光胸片、低剂量螺旋CT进行统计比较和分析讨论。通过本课题的研究，希望为电子鼻呼吸气体检测系统识别早期肺癌病人呼吸气体中的特征VOCs成分、从而对早期肺癌进行初步的筛查这一方向打下基础。

子鼻主要由气味取样操作器、气体传感器阵列和信号处理系统三种功能器件组成。电子鼻识别气味的主要机理是在阵列中的每个传感器对被测气体都有不同的灵敏度，例如，一号气体可在某个传感器上产生高响应，而对其他传感器则是低响应，同样，二号气体产生高响应的传感器对一号气体则不敏感，归根结底，整个传感器阵列对不同气体的响应图案是不同的，正是这种区别，才使系统能根据传感器的响应图案来识别气味。

电子鼻的类型很多，其典型的工作程式是：首先，利用真空泵把空气取样吸取至装有电子传感器阵列的小容器室中。接着，取样操作单元把已初始化的传感器阵列暴露到气味体中，当挥发性化合物（ＶＯＣ）与传感器活性材料表面相接触时，就产生瞬时响应。这种响应被记录并传送到信号处理单元进行分析，与数据库中存储的大量ＶＯＣ图案进行比较、鉴别，以确定气味类型。最后，要用酒精蒸气“冲洗”传感器活性材料表面以去除测毕的气味混合物。在进入下一轮新的测量之前，传感器仍要再次实行初始化（即工作之间，每个传感器都需用干燥气或某些其它参考气体进行清洗，以达到基准状态）。被测气味作用的时间称为传感器阵列的“响应时间”，清除过程和参考气体作用的初始化过程所花的时间称为“恢复时间”。

在电子鼻系统中，气体传感器阵列是关键因素。除基本的气相色谱（ＧＣ）分析法以外，电子鼻传感器的主要类型还有导电型传感器、压电类传感器、场效应传感器、光纤传感器等。导电性传感器的基本特点是，其置于挥发性化合物（ＶＯＣ）时的响应形式是电阻值发生变化。导电性传感器又分为金属氧化物传感器和聚合物传感器两大类。金属氧化物传感器在电子鼻系统中应用更广泛，其结构如图１所示。此类传感器中与ＶＯＣ相接触的活性材料是锡、锌、钛、钨或铱的氧化物，衬底材料一般是硅、玻璃、塑料，发生接触反应需满足２００～４００℃的温度条件，因此在底部设置了加热器。氧化物材料中用铂、钯等贵重金属搀杂形成两条金属接触电极。与ＶＯＣ的相互作用改变了活性材料的导电性，使两电极之间的电阻发生变化，这种电阻变化可用单臂电桥或其它电路来测量。事实上，一个传感器的活性材料总是设计得对某些特定气味响应最灵敏．

该传感器的灵敏度范围为５～５０ｐｐｍ。金属氧化物传感器的缺点是：（１）工作温度较高；（２）经长时间工作之后，响应基准值易发生漂移，需要利用信号处理运算来克服；（３）对气体混合物中出现的硫化物呈“中毒”反应。但是，它有很宽的适用范围和相对低的成本，故依然成为当今广泛应用的气体传感器。

导电聚合物传感器中，与ＶＯＣ接触的活性材料一般是用噻吩、吲哚、呋喃等成分构成的导电聚合物，当气体分子与上述聚合物材料接触时会发生电离或共价作用，这种相互作用影响了电子沿聚合物链的传输，即改变了导电性。在聚合物材料中，利用显微组构技术形成两条间隔１０～

２０μｍ的电极，通过在两电极之间施加交变电压来使聚合物电聚合化，改变电压扫描速率，并应用一系列聚合物前体就可产生各种各样的活性材料，使不同的材料分别对不同的气体呈特定响应。导电聚合物传感器在一般环境温度下工作而无需加热，因此更容易制造，其电子界面更为直接，从而在便携式仪器应用中有更大优势。这种传感器探测气味的灵敏度可达到０．１ｐｐｍ，比金属氧化物传感器更高，但一般在１０～１００ｐｐｍ范围之内。目前导电聚合物传感器的主要缺陷是：（１）活性材料电聚合过程较为困难和费时；（２）与ＶＯＣ接触响应存在随时间发生飘移的现象；（３）对湿度极为敏感，这种敏感性易掩盖和干扰对ＶＯＣ的正常响应。另外，某些气体会穿透聚合物材料整体，从而减慢了将ＶＯＣ从聚合物中去除的过程，即延缓了传感器的恢复时间。

压电类传感器的基本特点是，与ＶＯＣ的接触响应形式体现为频率的变化。它又分为石英晶体微量天平（ＱＣＭ）传感器和声表面波（ＳＡＷ）传感器两种。压电类传感器既可以测量温度和质量的变化，又可测量压力、力和加速度等参数，但在电子鼻系统中，它们一般只作为质变量传感探测器使用。ＱＣＭ传感器是一个几毫米直径的谐振盘，盘面敷有聚合物材料，每面有一个与导线相连的金属电极，结构如图２所示。当该传感器受振荡信号激励时，便谐振于特征频率（１０Ｈｚ～３０ＭＨｚ），而一旦气体分子被吸收到聚合物涂层表面，就增加了该盘的质量，因此降低了谐振频率，谐振频率的高低与所吸收的气体分子质量成反比。ＱＣＭ传感器对不同气体的响应、选择性可通过调整谐振盘聚合物涂层来改变，而减小石英晶体的尺寸和质量，并减小聚合物涂层的厚度，则可进一步缩短传感器的响应时间和恢复时间。

声表面波（ＳＡＷ）传感器与ＱＣＭ传感器的主要区别为：（１）瑞利波是经ＳＡＷ的表面运行，不是像ＱＣＭ一样通过其体内；（２）ＳＡＷ传感器工作频率更高，因此可产生更大的频率变化。ＱＣＭ的典型工作频率仅是１０ＭＨｚ，而ＳＡＷ器件则在几百ＭＨｚ；（４）由于ＳＡＷ是平面器件，所以可用微电子工业普遍采用的光刻技术来制造，而不像ＱＣＭ那样需要微电子机械系统（ＭＥＭＳ）进行三维处理，因此批量生产的成本更低。但是，ＳＡＷ传感器的信噪比逊于ＱＣＭ传感器，因此在许多情况下，前者的灵敏度要低于后者。

电子鼻传感器的第三大类是金属氧化硅场效应管传感器（ＭＯＳＦＥＴ）。其工作原理是：ＶＯＣ与催化金属材料相接触所生成的反应产物（如氢）会扩散通过ＭＯＳＦＥＴ的控制极来改变器件的导电物性。如图３所示，典型的ＭＯＳＦＥＴ结构有一个Ｐ型衬底和在衬底上扩散的两个掺杂浓度很高的Ｎ型区，两个Ｎ区的金属触点分别称为源极和漏极。器件的灵敏度和选择性可通过改变金属接触剂的类型和厚度以及改变工作温度来改变。ＭＯＳＦＥＴ的优点之一是可依托ＩＣ制造工艺，批量生产、质量稳定，主要问题是接触反应产物（如氢）必须渗入催化金属涂层来影响沟道中的电荷，这就对芯片的密闭封装方式提出了更苛刻的要求。ＭＯＳＦＥＴ与导电性传感器一样，也存在基准值漂移问题。

第四类实用的气味传感器是光纤传感器。它对气体化合物的响应形式是光谱色彩发生变化。如图４所示，这种传感器的主干部分是玻璃纤维，在玻璃纤维的各面敷有很薄的化学活性材料涂层。化学活性材料涂层是固定在有机聚合物矩阵中的荧光染料，当与ＶＯＣ接触时，来自外部光源的单频或窄频带光脉冲沿光纤传播并激励活性材料，使其与ＶＯＣ相互作用反应。这种反应改变了染料的极性，从而改变了荧光发射光谱。只要对许多敷有不同染料混合物的光纤器件构成的传感器阵列产生的光谱变化进行检测分析，就可以确定对应的气体化合物成分。光纤传感器有很强的抗噪能力和极高的灵敏度，其灵敏度单位以ｐｐｂ（十亿分率）计，这是其它电子鼻传感器类型所远不及的。目前光纤传感器的主要缺点是：（１）其设备控制系统较复杂，成本较高，（２）荧光染料受白光化作用影响，使用寿命有限。