从清晨危险看理想的抗高血压药物应具备的特点

从清晨危险看理想的抗高血压药物应具备的特点

编者按：

越来越多的证据表明，高血压患者与血压正常者的血压一样有节律性变化，清醒后数小时内血压会显著升高，而此时也是心脑血管事件的高发时段。因此理想的抗高血压药物应该能够降低清晨血压，达到24小时平稳降压的目的，使患者安全度过清晨危险。硝苯地平控释应用先进的控释技术，每日一次给药，真正做到了24小时平稳控制血压，是理想的降压药物选择。

1.血压的昼夜节律及晨峰现象

人体作为有机的整体，多个系统的功能活动都具有生物节律，其中重要的一项就是昼夜节律，即24小时“生物钟”决定着一天内的激素水平、血压、心率、体温、甚至是细胞的生长速度等。

人体的血压在24小时的不同时段也呈现节律性变化，清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，白天血压高于夜间，半夜至凌晨血压降至谷值。血压在清晨7时至9时达峰值的现象被称为血压的晨峰现象。经24小时动态血压监测发现，通常夜间血压下降值大于白天血压的10％，呈勺型曲线。大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的10％，呈非勺型曲线。晨峰现象和血压的变异性是血压的两个重要特征，血压变异性表示的是一定时间内血压的波动程度。

血压的变化受多种神经体液因素的调控，交感神经系统活性、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等水平同样呈节律性变化，这些物质的活性在清晨明显增高是导致血压晨峰现象的主要原因。

2.血压的晨峰现象与心脑血管事件的发生高峰密切相关

长期以来普遍认为急性心脑血管事件（卒中、心肌缺血、心肌梗死和心源性猝死）的发生无规律可循，可发生在一天中的任何时间。但越来越多的研究表明，心脑血管事件的发生也同样表现出昼夜节律性，清晨6时至中午的危险最高，夜间危险降低，清晨心脑血管事件猝发占全天发病的70%－80%，即所谓“清晨危险”。

一项最新研究认为，老年人清晨血压升高是导致“清晨危险”的重要原因。研究表明，清晨血压升高者，发生卒中的危险较其他人高3倍。这项研究以519例老年高血压患者为对象，患者被分为晨起血压升高组（比睡眠时最低血压升高≥55mmHg）与非晨起血压升高组（比睡眠时最低血压升高＜55mmHg）。经过3年多的随访发现，晨起血压升高组发生卒中的危险是非晨起血压升高组的3倍。该结果显示，血压的晨峰现象是卒中的强独立危险因素，所以说，清晨是高血压患者的危险时段。

长期的高血压会导致心、脑、肾等重要器官的损害，是高血压致死、致残的主要危险因素。高血压患者与血压正常的人群一样具有血压的节律性变化，但其血压值通常表现为白天和夜间均高于正常血压者。高血压对靶器官的损害主要取决于24小时平均血压水平、血压的晨峰现象以及血压的变异性等因素。

此外，血压变异性与心血管疾病密切相关。对于高血压患者，随着血压升高，血压的变异性增加，并且独立于绝对的血压值，与靶器官损害程度密切相关。Pariti等的研究显示，通过动态血压监测，在平均血压相似的情况下，24小时内血压变异较大的患者中终末器官损害的发生率较高。高血压患者血压变异增大更易造成靶器官损害，在24小时平均血压相似的高血压患者中，血压变异大的患者靶器官（心、脑、肾）损害的程度更严重；呈非勺型曲线的高血压患者心脑血管事件发生率、靶器官损害的程度也显著高于勺型曲线患者。

Sander等进行的研究表明，与昼夜血压变异小于等于15mmHg的患者相比，昼夜血压变异大于15mmHg的患者发生早期动脉粥样硬化的相对危险为3.9，发生心血管事件的相对危险为1.87。

3. 24小时平稳控制血压有重要的临床意义

目前已经公认抗高血压治疗能够降低高血压患者心脑血管事件的发生率和死亡率。而清晨是高血压患者最危险的时段，血压波动的晨峰现象、清晨机体心率加快、血浆儿茶酚胺水平升高、心室电活动、血小板聚集以及血栓形成均增加，患者易于发生卒中、心肌梗死、猝死等心脑血管并发症，所以24小时全程控制血压就显得至关重要，尤其是在给药期间的最后6小时。

如果降压药的实际疗效不能真正维持24小时，那么高血压的清晨危险就不能降低，所以即使认为已达到治疗目的，但患者并未真正获益。目前临床应用的绝大多数降压药是清晨一次服药，希望药物的降压疗效能够维持到下一次服药前，但实际上存在一个很重要的问题，即多数药物次日清晨的血浆浓度低于治疗阈值，而对于患者来说，这一时段本来就是最危险的。

所以，在最新的高血压防治指南中，如美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第七次报告（JNC 7）、欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会均推荐选用日服一次能够24小时平稳控制血压的长效降压药。从这些对降压疗效的要求中，我们可以得出这样的结论，即理想的抗高血压药物不仅要能够24小时全程控制血压，而且还要能平稳降压，降低血压的变异性，有效保护靶器官功能。所以，日服一次的真正长效降压药才能够满足24小时平稳降低血压的要求，并提高患者的依从性。

但目前临床上常用的各种抗高血压药物的降压疗效是否能够真正维持24小时，能否控制清晨高血压，实现血压的平稳降低，这需要测定血压下降的谷峰比来评价。

4.评价长效平稳降压的重要指标――谷峰比

为防止仅仅根据服药间隔评价血压降低效果或片面增加药物剂量来获得长期降压效果，客观评价药物的疗效，美国食品和药品管理局（FDA）推荐采用谷峰比作为评价指标。谷峰比是指药物疗效最小时的血压下降值与疗效最大时的血压下降值的比值，用百分比表示。谷峰比作为评价药物降压作用持续时间的指标，24小时内有效控制血压要求药物的谷峰比最小为50％。

另外的评价指标还有血压变异率，该指标表示一定时间内血压上下波动的程度，以24h血压的标准差表示。血压变异率可反映降压的平稳性，血压变异率越小，血压波动也越小，降压过程就越平稳。

所以，谷峰比和血压变异率作为评价降压药物长效、平稳降压的重要指标，反映了药物24小时的降压能力和降压疗效，对于选择理想的降压药物有重要的指导意义。

5.硝苯地平控释片满足长效平稳的降压要求，是理想的用药选择

作为经典的抗高血压药物，硝苯地平控释片的谷峰比远远高于其它常用的长效钙通道阻滞剂。应用24小时动态血压监测的方法，比较了硝苯地平控释片30mg每日一次，氨氯地平5mg和非洛地平缓释片10mg降低收缩压和舒张压的情况，得出硝苯地平控释片的收缩压谷峰比为101.8%，舒张压谷峰比为88.2%，均远远超过了FDA的要求标准。而氨氯地平收缩压和舒张压的谷峰比分别为63.0%和67.0%，刚刚满足FDA的最低要求，非洛地平缓释片的谷峰比分别为29.0%和25.0%，更是远远低于FDA的最低要求（图1）。硝苯地平控释片如此高的谷峰比保证了其能够在24小时内持续、平稳地控制血压。

有效治疗糖尿病高血压

图1：硝苯地平控释片的谷峰比最高，明显优于氨氯

地平与非洛地平

101.8

88.2硝苯地平控释片63.0

67.0氨氯地平5m g 29.025.0

非洛地平缓释片F D A 对谷峰比的最低要求

也有研究评价了硝苯地平控释片治疗前后血压变异率的变化。104例中国原发性高血压患者接受硝苯地平控释片治疗4－6周，硝苯地平控释片治疗前患者收缩压和舒张压的血压变异率分别为21.3％和20.7％。治疗后其收缩压的变异率为10.0％，舒张压的变异率为8.3％。从结果可以看出，应用硝苯地平控释片治疗后，收缩压和舒张压的血压变异率均明显降低，差异有统计学意义。该研究结果表明服用该药4周后，患者的血压波动程度有了明显的改善，血压的控制过程趋于平稳。

25例高血压患者分别服用安慰剂与硝苯地平控释片30mg 每日一次，经治疗后，监测24小时动态血压的波动值。硝苯地平控释片使血压在白天和夜间24小时均稳定下降（图2），避免血压发生大的波动，有助于恢复高血压患者的血压昼夜节律。

有效治疗糖尿病高血压

图2：硝苯地平控释片24小时平稳控制

安慰剂拜新同?30m g 血压（m m H g ）

6.硝苯地平控释片独特的控释技术是其卓越降压疗效的保证

硝苯地平控释片采用的是世界先进的“胃肠道治疗系统（GITS ）”控释技术。GITS 控释技术使硝苯地平控释片在全天24小时内能够保持稳定、有效的血药浓度，从而保证了每日一次服用即可实现24小时平稳控制血压的目的。

GITS 控释技术在控制硝苯地平释放方面有独特的优势。其控释片进入到胃肠道后，胃肠道内的水分渗入到药片中，使其中的推动层吸水膨胀，产生稳定的压力，从而推动药物层通过激光微孔匀速地释放到胃肠道中。药物释放的速率取决于药片内外的渗透梯度，不受胃肠道pH 值和胃肠蠕动的影响。这一机制使药物在两次服药之间的24小时内以近似恒速释放，符合药物的零级速率释放过程，从而能够全天保持稳定的血药浓度，避免了因“药物倾泻”所导致的不良反应。

有研究显示硝苯地平控释片的有效作用时间可达36小时，能够有效覆盖至次日清晨，对次日清晨出现的血压晨峰现象有控制作用。因此，长效硝苯地平控释片24小时以外的降压作用为其有效控制清晨高血压提供了必要保证，使患者能够安全度过清晨的危险时段，同时可降低与血压较大幅度波动有关的心脑血管事件的发生率。

综上所述，血压的晨峰现象、血压变异性与心脑血管事件的发生高峰密切相关。所以，对于高血压患者的治疗，应该选用有长效、平稳降压效果的抗高血压药物，每日给药一次即能够24小时全程控制血压，降低血压变异性，从而降低心脑血管事件和靶器官受损的危险。而长效硝苯地平控释片具有优越的谷峰比，明显优于氨氯地平和非洛地平，另外其还可显著降低血压变异率，真正满足24小时全程、平稳控制血压的要求，是抗高血压药物的理想选择。