血糖仪原理设计及仿制开发方案详解1

血糖仪原理设计及仿制开发方案详解

本文主要探讨基于C8051F系列单片机的血糖仪电路原理设计与应用分析，并同时提供仿制开发、调试生产的完整解决方案。

血糖测量通常采用电化学分析中的三电极体系。三电极体系是相对于传统的两电极体系而言，包括，工作电极(WE)，参比电极(RE)和对电极 (CE)。参比电极用来定点位零点，电流流经工作电极和对电极工作电极和参比电极构成一个不通或基本少通电的体系，利用参比电极电位的稳定性来测量工作电极的电极电势。工作电极和辅助电极构成一个通电的体系，用来测量工作电极通过的电流。利用三电极测量体系，来同时研究工作电极的点位和电流的关系。如图1 所示。

图1 三电极工作原理

方案描述

该血糖仪提供多种操作模式以适应不同场合的应用，另外提供了mmol/L，mg/dl，g/l三种常见测量单位的自由切换并自动转换。该三个单位之间的转换关系如下：

1mmol/L=18 mg/dL 1mmol/L=0.18 g/L 1 mg/dL=0.01 g/L

mmol/L = 毫(千分之一)穆尔/ 升

mg/L = 毫(千分之一)克/ 升

针对不同国家地区的不同要求，血糖仪可以采用以上任意一种单位来显示测量结果，转换的方式采取使用特殊的代码校正条来实现。

(1)单片机及内部硬件资源的充分利用。Silicon labs C8051F410单片机内部集成了丰富的外围模拟设备，使使用者可以充分利用其丰富的硬件资源。C8051F410单片机的逻辑功能图如图2所示。利用其中12位的A/D转换器用来做小信号测量，小信号电流经过电流采样电路最终转换为电压由该A/D采样，然后以既定的转换程序计算出浓度显示在液晶板上。利用12位的D/A转换器可以输出精确稳定的参比电压用于三电极电化学测量过程，由于D/A的输出可以由程序程序设计任意改变，因此可以很方便的通过改变D/A值来改变参比电压与工作电压之间的压差，而且可以12位的精度保证了压差的稳定，有效提高测量精度。

图2 C8051F410逻辑功能图

温度传感器用于采集温度信号，做温度补偿[4]。因为血糖试剂在温度过高或过低的情况下都会出现测量偏差的问题，因此在测量过程中通过该温度传感器采集环境温度，在试剂要求的温度范围之外该参数就可以用来作为温度补偿。

内部具有32/16kB的Flash内存可用于存储测量数据。2kB的集成RAM作为测量数据的缓冲。血糖仪需要将每次测量数据及日期记录在非易失性存储介质中，通常采用Flash内存，但Flash内存普遍存在重写速度慢的问题，因此，利用这2kB的RAM做缓冲，在有电源的情况下用于记录数据，在每次血糖仪关机的时候再将资料写入Flash中，间接提高血糖仪测量效率。

(2)电源设计采用两节普通碱性AAA电池，利用RT9701和RT9266组成高效升压电路升压到3.3V作为整个血糖仪的供电。在整个仪器的供电电路结构上，设计电源开关电路，当关机时除了 MCU和实时时钟可以直接通过电池供电以外，其它电路的电源被全部切断，然后使MCU和实时时钟进入休眠或节电状态，可以大大节省待机的耗电，延长电池的使用时间。MCU的唤醒通过中断实现，当开关按键按下时产生一个按键中断，由此唤醒MCU并为其它电路接通电源，血糖仪重新进入工作状态。

(3)实时时钟设计，采用s-3530A实时时钟芯片[5]。该实时时钟具有高精度低功耗的特点，工作晶振频率32K，并设有节电模式，可以在血糖仪不工作的时候使其进入节电模式，节省电池电量。采用I2C总线与单片机连接，有效节省单片机I/O口线。自动计算闰年，并且以BCD码格式表示年月日时间数据，为MCU的读写提供很大方便。

(4)不同使用者模式设计。终端客户只需要进行血糖测试及测试的历史记录，而调试人员需要知道测量的电流值以检测该仪器的质量，因此，本方案特意设计两种操作模式分别提供给终端使用者及生产过程中的调试人员使用，只需要简单实用一根特殊的测试条就可以让该仪器计入超级使用者模式，该模式提供了测试电流的显示接口，在该接口下，调试人员可以以标准电阻代替试剂来测试仪器的性能。而一般的终端使用者则只能在正常使用者模式下使用，这样仪器的生产测试和最终的销售可以使用同一个程序，为生产带来很大的方便，也为该产品的维修带来方便。

(5)血糖仪的代码校正。血糖仪没更换一批试剂就需要进行代码校正，所谓代码校正实际上就是向血糖仪输入新的一组拟合曲线的参数，该参数会被事先烧写在代码校正条上，校正代码条如图3。其中特征代码实际就是拟合曲线的参数的整合成一个特殊的代码形式。图4是试剂条，由专业生物医学机构调配，因为每批试剂条的调配不可能一致，因此每次的拟合曲线参数也不一样，该参数由该机构提供，并烧写相应的校正代码条随试剂交付终端使用者使用。用户每次购买一批新试剂的时候必须先通过代码校正条修改血糖仪的参数。代码校正条的设计采用和试剂条同样的界面，因此只需要像使用试剂条一样直接插入血糖仪的检测埠，就可以方便地将新参数输入到血糖仪。

图3 校正代码条

图4 试剂

(6)基于上一点的要求，血糖仪的埠既要可以正确读取试剂条，又要可以读取校正代码条，因此该端口是两个功能的复合端口。因此电路上设计了巧妙的电路转换结构用以在根据插入的介质自动判断是试剂条还是代码校正条并正确读取。

(7)特殊代码校正条的设计。由于本方案设计了单位自动转换，一般使用者模式和超级使用者模式等功能，这些功能的实现都依靠特殊代码校正条来实现，原理就是选取几个特殊代码，烧写在代码校正条中，利用血糖仪可以自动读取代码校正条来设置参数的功能，当读到代码时先判断是否特殊代码，如果是就进行相应的操作，否则就进入新参数设置，如图7。特殊代码包括如下内容，转换单位的代码，切换工作模式的代码，清除内存的代码等。

电路实现及人机界面

血糖仪电路结构如图5。血糖仪采用一块PDM1621-893的定制液晶模块作为人机界面，该模块可以实现诸如实时时钟，电池电量，测量单位，报警信号，代码提示等多种显示，另外结合对三位七段数码显示的程序设计可以在多个工作模式下提供尽可能丰富的提示信息。液晶面板结构如图6。整个血糖仪的操作流程如图7。

图5 电路结构

图6 液晶面板结构图

图7 程序流程

血糖仪作为临床医学中常用的医疗电子仪器，主要通过测量血液中的血糖浓度进行临床诊断。世纪芯在各类医疗电子仪器及高档昂贵医疗设备的仿制开发和维护维修领域拥有多年服务经验，可长期提供医疗设备电路板替换维修、故障排除、电路板复制、样机克隆、调试生产等全套技术服务，同时还可根据客户需求提供血糖仪等众多医疗电子设备全套技术数据的提取与转让，协助产品开发应用者进行维修维护和改进升级，或者协助工程师进行产品的参考设计。

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糖尿病卫教

糖尿病是甚么？

食物在胃肠道被消化分解后产生葡萄糖，经血液运送至胰脏，刺激胰岛素分泌，以帮助葡萄糖进入各组织细胞中，或转变成能量，或贮存在肝、肌肉及脂肪细胞中。如果胰岛素不足或身体组织对胰岛素反应不好时，葡萄糖则不能被利用，血糖含量便上升。当血糖浓度超过180mg/dl，葡萄糖便会从尿液中排出。尿糖的出现使得尿液渗透压升高，导致大量水分和电解质的流失，使身体脱水。但也有一半病人(血糖多为180mg/dl以下)没有任何症状。这并不表示他们没有糖尿病，因为临床上观察发现当血液中葡萄糖含量超过正常标准的上限一段时间后，临床上较易引起血管病变如视网膜病变、肾脏病变、神经病变、脑血管障碍、截肢、及冠状动脉疾病等，因此目前诊断糖尿病以检测其血糖为标准。况且有时尿中有糖也不一定是糖尿病（例如一些肾脏病），而轻度之糖尿病(126 mg/dl以上、180 mg/dl以下)也不一定出现尿糖，因此现在最好改称为『高血糖症』。

糖尿病之诊断

高血糖症之诊断，常用者有三种（以下任一点均可）。

?出现典型的糖尿病症状如多尿、多渴、多吃、不明原因的体重减轻，而其任意血浆葡萄糖浓度有二次≧2OOmg/dl。

?空腹八小时以上，其血浆葡萄糖浓度有二次≧126mg/dl（正常人少于100mg/dl，以往定为110 mg/dl，但2003年12月最新修正为100 mg/dl），如大于100但小于126mg/dl则称为空腹葡萄糖障碍（Impaired Fasting Glucose, IFG）。

?口服葡萄糖耐量试验，其二小时血浆葡萄糖浓度≧200mg/dl（二次）即为糖尿病。(正常为14Omg/dl以下，如≧14Omg/dl但＜2OOmg/dl则称为「葡萄糖耐量异常（Impaired Glucose

Tolerance, IGT）」)。（目前IFG与IGT都被视为「葡萄糖调控障碍」，均算是「糖尿病前期」）

糖尿病之症状

当血糖超过肾脏再吸收糖的极限(一般为180 mg/dl)时，糖分会从小便中排出，使得尿液渗透压升高，伴随大量水分和电解质的流失，使细胞脱水，故出现三多(多尿，多渴，多吃)，疲倦，体重减轻等典型症状。其它症状还包括手脚麻，视觉模糊，皮肤伤口不易愈合，女性会阴发痒等。但也有50%病人(血糖多为180 mg/dl以下)没有任何症状。

糖尿病之分类

这次美国糖尿病学会专家委员会提出的糖尿病最新分类主要是以「致病原因」为分类的依据。

(1)第1型糖尿病(又细分为「自体免疫性」及「原因不明性」二亚型)。仅占所有糖尿病少部份，约为5 %，常发生在年轻人及小孩身上。主要因病人胰脏无法产生胰岛素而需终生接受胰岛素治疗。(2)第2型糖尿病。大多数糖尿病患皆属于此型，约占95 %，常发生在40岁以上的病人，且很多是体

重过重者。主要因病人外围组织对胰岛素产生抗阻现象，加上病人胰脏本身产生胰岛素不足。有些病人以前者为重，有些则以后者为主因。

(3)其它已知特有病因型糖尿病。包括胰脏疾病，内分泌疾病，药剂或化学物质，胰岛素接受体之抗体，特殊遗传性症候群伴随之糖尿病等。

(4)妊娠型糖尿病。怀孕中所发现之糖尿病。美国糖尿病学会建议，怀孕妇女在24-28周时，应做初步糖尿病筛检。检查时不必空腹，在喝过50公克葡萄糖水后一小时验血，如血浆糖超过140mg/dl，就应进一步做100公克葡萄糖耐量试验。根据1964年O'Sullivan及Mahan所定标准，经修正后为：

口服100公克葡萄糖溶液后，每小时抽血验血浆糖，共3小时。空腹值95mg/dl，一小时180 mg/dl，二小时155mg/dl，3小时140mg/dl或以上。或

口服75公克葡萄糖溶液后，每小时抽血验血浆糖，共3小时。空腹值95mg/dl，一小时180 mg/dl，二小时155mg/dl或以上。

以上４点有二点符合即可诊断为妊娠型糖尿病。此外，2004年美国糖尿病学会专家委员会建议符合以下情形者应接受糖尿病的筛检：

(1)年龄在45岁以上(如果筛检正常应每三年再筛检一次)。

(2)年龄在45岁以下但有下列情形者：

〔一〕肥胖：体重≧120%理想体重或体质指数(BMI)≧25kg/㎡。

〔二〕一等亲有糖尿病史（父母或兄弟姊妹）。

〔三〕高危险种族，如西班牙裔、非裔美人、亚裔美人、或美洲土著。

〔四〕有妊娠糖尿病史，或新生儿体重超过9磅的母亲。

〔五〕高血压(成人血压≧140/90㎜Hg)。

〔六〕高密度胆固醇浓度≦35mg/dl或三酸甘油脂≧250mg/dl。

〔七〕有「空腹葡萄糖障碍」或「葡萄糖耐量异常」病史。

〔八〕多发性卵巢囊肿病人。

〔九〕没有运动习惯者。

〔十〕有血管性疾病者。

筛检方法可采用口服葡萄糖耐量试验或空腹血浆葡萄糖测定。

如果空腹血浆糖≧100但<126 mg/dl者，应该接受口服葡萄糖试验以确定诊断。在口服葡萄糖试验后二小时如果血浆糖≧200 mg/dl即为糖尿病，如≧14Omg/dl但＜2OOmg/dl则为「葡萄糖耐量异常」。

糖尿病之病因

虽然仍未十分明白，但原发性糖尿病与遗传因素脱不了关系。第1型糖尿病是由自体免疫性疾病(具备特殊遗传体质(如带有特定人类白血球抗原HLA-D3 或/及DR4标记)的人在化学物质、或滤过性病毒的影响下，体内引发一连串的自体免疫反应，致使体内产生对抗胰岛贝他细胞(B cell)自体抗体，(如islet cell autoantibody-ICA，或GAD (glutamic acid decarboxylase)自体抗体，GAD为合成GABA(gamma amino butyric acid) 之速率控制酵素)，甚至未经胰岛素治疗就先行产生胰岛素自体抗体( insulin autoantibody--IAA )，加上细胞免疫反常现象，致使贝他细胞破坏。当贝他细胞破坏程度超过90%以上时，临床上就会出现糖尿病症状。一般认为这种破坏过程可分为六个阶段，有缓有急，因人而异，急者病人在诊断糖尿病时即出现明显之酮酸血症，慢者病人经过一段不需注射胰岛素而糖尿病仍可控制良好之阶段，即以前所谓之「非胰岛素依存型」(NIDDM)阶段。另外，有一部份病人在压力情况下出现酮酸中毒，但在急性压力情况改善后，胰岛素需要量逐渐减少，甚至不需胰岛素治疗亦可，此一时期称为「蜜月期」。

第2型糖尿病以往认为其原始缺陷在于外围组织对胰岛素产生抗阻现象，致使血糖升高，因而刺激更高之胰岛素产生以便使血糖正常化，但当胰脏不胜长期负荷过重时（衰竭）则因胰岛素分泌不足使血糖持续上升而形成糖尿病。但现已知糖尿病是一种多原因性之疾病症候群。并非只有一种原因。因此其它原始缺陷，尚包括肝脏本身放出过多之葡萄糖，或胰脏本身之缺陷。由于胰岛素单源抗体之发展、新激素如Amylin、NPY 及葡萄糖运输蛋白之相继发现，使第2型糖尿病之病因虽呈多样性但以胰脏本身为原始缺陷之假说更具说服力，似有推翻旧说之势。总之，目前认为第2型糖尿病人部份以「胰岛素抗阻现象」为主因，部份以「胰岛素分泌缺陷」为主因。

台湾地区糖尿病流行病学

?第1型糖尿病：

依糖尿病学会『年轻糖尿病调查、登录、教育小组』所作的回溯性调查，在1984-1989年间，台北市30岁以下居民每年第1型糖尿病的发病率约为每10万人出现1.5人，与亚洲各国相似，仅为白种人的15至30份之一。男女比例接近，以青春期前后发病率最多。

?第2型糖尿病：

临床上国人95%以上的糖尿病患都属于第2型糖尿病。根据卫生署和台大戴东原教授于民国74-75年对台北市大安区、台北县双溪乡、桃园县八德乡、彰化县竹塘乡、云林县四湖乡及台南县七股乡四十岁以上居民所做的抽样调查结果显示：第2型糖尿病盛行率为6.23% ，女性稍高于男性，体型肥胖者较易得糖尿病，且年龄愈大盛行率愈高。

糖尿病之死亡率

据卫生署统计，糖尿病死亡率近十年来已跃升五倍，由1978年每十万人口中 6.5人，增加至1995年的33.97人，且从1979年以后跃升十大死亡原因的第五位，自2002年起甚至升至第四位。事实上，十大死因中之中风、心脏病、及高血压与糖尿病也息息相关。

糖尿病之急性并发症

急性并发症包括低血糖症、酮酸中毒(DKA)、高血糖高渗透压非酮酸性昏迷(HHNK)及乳酸血症等。

1.酮酸中毒或HHNK：

糖尿病人若停止口服降血糖药或胰岛素注射，血糖就迅速上升，病人会出现虚弱、饥饿，和频尿的现象，严重者发生高血糖高渗透压非酮酸性昏迷。有时身体因为不能利用葡萄糖，就利用脂肪和蛋白质当作能量来源，这些脂肪和蛋白质经代谢而产生酮体，若体内酮体过多就产生了酮酸中毒，病人会出现腹痛、恶心、呕吐、呼吸急促及出现水果气味，若不立即治疗可导致昏迷及死亡，因此必须马上送医处理。

2.低血糖症：

葡萄糖是醣的一种型式，是身体最主要的能量来源。当血糖降得太低，身体细胞即无法正常工作。碳水化合物是我们饮食中葡萄糖的主要来源，当饭后血糖升高，贝它细胞就会释放胰岛素以帮助葡萄糖进入身体细胞，提供各个细胞正常生理活动所需的能量，过剩的葡萄糖则被贮存于肝脏及肌肉中，成为肝醣。当血糖降低时，阿发细胞会分泌升糖素，刺激肝脏及肌肉释出储存的肝醣来升高血糖。这些过程都受到身体中胰岛素(胰脏中胰岛贝他细胞产生)、升糖素(胰脏

中胰岛阿发细胞产生)、肾上腺皮质酮、生长激素、及儿茶酚氨(肾上腺素及正肾上腺素)等贺尔蒙的严密控制，所以正常人的血糖非常稳定，大约在60-110mg/dl之间(偶尔有些健康妇女甚至在50mg/dl以下)，不会发生低血糖症。由于糖尿病人有接受口服降血糖药或注射胰岛素治疗，所以低血糖症会随时发生在任何一位糖尿病患者身上，所以糖尿病人及其亲友对低血糖应有所注意。

产生低血糖症的原因：过高剂量的口服降血糖药或注射过量的胰岛素、吃得太少或延迟吃饭、运动过量、喝酒过量或合并其它病因。

低血糖症的症状：虚弱、震颤、发抖、饥饿、嗜睡、混乱、头晕、皮肤苍白、心跳加速、头痛、流汗、发冷、抽搐、情绪及行为改变等。严重者可能丧失意识，甚至昏迷。特别是久病者及长期低血糖者，由于对低血糖的反应机能受损，所以可能无任何警觉性症状，发生「无自觉性之低血糖现象」，当血糖低到某一程度，便会昏迷，极之危险。

低血糖症的处理：当疑似低血糖症状时应马上测试血糖，如无法马上测试血糖则最好先治疗而不要等，因为轻微的低血糖若不马上处理，有可能进一步发生严重的低血糖而无法自行处理。

所以有疑似低血糖症状时应立即食用含高糖的点心或饮料（如柳澄汁、果汁或汽水），情况可在15分钟内获得改善，较方便又快速的方法为使用药房可买到的葡萄糖锭或软膏。最好有一种以上的糖随身携带及备有紧急升糖素随身包。如果15分钟后血糖仍低或症状未减轻，可重复治疗一次以维持血糖值上升。较严重的低血糖会影响中枢神经，严重者可能丧失意识，甚至昏迷，这种情形虽要别人帮忙马上注射升糖素或送医院紧急处理：给予葡萄糖液或升糖素注射，可以使血糖很快上升及解除低血糖的症状。

糖尿病患除了随身携带糖片和备有紧急升糖素随身包外，最好尽可能配戴糖尿病识别卡。此外，糖尿病患之亲戚、朋友、甚至任何人都应知道低血糖的症状及在紧急情况下如何协助糖尿病患：

o应维持病人呼吸道畅通

o勿将食物或液体强塞到病人口中

o帮病人注射升糖素

o切勿帮病人打胰岛素

o打紧急电话求救或送医院紧急处理

慢性并发症：眼睛病变

糖尿病会引起眼睛病变，严重者可导致失明。如能及早预防和治疗，60%可避免失明的发生，故病人每年最少检查眼睛一次。可能的眼睛病变包括：

1.白内障：

2.青光眼：眼压增高，伤害视神经引致失明。

3.糖尿病视网膜病变：视网膜血管病变。

糖尿病人发生白内障和青光眼都较非糖尿病人高出一倍，且均可以手术加以治疗。糖尿病眼睛病变中

以视网膜病变对视力的威胁最大，糖尿病控制愈差或发病时间愈久的人，愈容易发生视网膜病变。视网膜位于眼球后方，由无数的感光细胞组成，是眼球感应外界景物的主要部分，感光细胞将讯息经由视神经传到大脑，使我们就看到眼前的景物。因糖尿病使视网膜上丰富的小血管受到伤害，引致血管缺血及液体渗出，影响了感光细胞的功能，视力自然受损，严重时，因缺血导致视网膜上许多脆弱小血管的增生，这些新生血管容易破裂出血，而因血块收缩结疤等并发症，导致视网膜剥离而终至失明。视网膜病变大致可分为：

?非增殖性视网膜病变：为早期病变，视网膜上的小血管形成血管瘤，并出现血管体液渗出，视网膜点状出血及水肿等变化。其中以黄斑部病变较严重，因黄斑部是感光细胞最集中的地方，因此是视力最好的地方，如果发生病变，影响视力很大。

?增殖性视网膜病变：视网膜上新生血管形成。

视网膜病变大多可在早期以雷射治疗，虽然雷射治疗不能恢复已失去的视力，但可阻止血管继续渗出液体，减少发生失明60 %。每年由眼科医师做一次眼底检查是及早发现视网膜病变的最好方法。此外，良好的血糖控制亦可延缓眼底病变的恶化。

慢性并发症：肾脏病变

每年有许多人患末期肾脏病变，必须靠洗肾或换肾来维持生命。糖尿病即为引起末期肾脏病变最常见的原因。一般而言，糖尿病患者约有三分之一会产生糖尿病末期肾脏病变，需接受血液透析治疗。不旦影响病人的生活质量，也令政府花费许多医疗资源。

肾脏就像特殊的下水道系统，由无数的小血管连接着许多肾丝球，肾丝球就像过滤器，把一些流经肾丝球血液内有用的物质保留，无用或过多的物质则过滤出去，并排出体外。

糖尿病肾病变初期主要发生在肾丝球小血管部份，血中一些蛋白质会漏至尿液中。当至较后期时，肾脏即无法清理血中有害物质如尿素氮及肌酸干等，乃造成血中尿素氮及肌酸干的上升。

糖尿病肾病变按照权威学者丹麦之Dr.C.E.Mogensen分类，可分为五个时期：

1.第一期(高过滤及肥大期)：血液流经肾脏和肾丝球的量(肾丝球滤过率) 增加，肾脏较正常人大。

2.第二期(静止期)：肾丝球滤过率仍高于正常，但肾丝球基底膜开始增厚，间质增加。在压力下

少量的白蛋白会流失到尿中，流失量每分钟超过正常人的20微克，这种现象时有时无，称为微白蛋白尿。要侦测尿中微白蛋白量需做特别检查，一般市售的小便试纸是不可以侦测得到的。

3.第三期(肾病变初始期或持续微白蛋白尿期)：尿中白蛋白流失率在每分钟20微克到200微克

之间且持续存在，此时一些病人血压会升高。

4.第四期(肾病变明显期)：尿中白蛋白流失率大于每分钟200微克，用一般尿液试纸即可侦测到，

故本期又称试纸蛋白尿阳性期或临床白蛋白尿期。此时病人血压大多上升。肾丝球开始关闭，故肾丝球滤过率开始下降，血中肌酸干及尿素氮开始上升。临床上以肾丝球滤过率高低可再分为：早期(肾丝球滤过率每分钟在130-70之间)、中期(肾丝球滤过率每分钟在70-30之间)、及晚期(肾丝球滤过率每分钟在30-10之间)。

5.第五期(末期肾脏病变或尿毒症期)：病患进入肾脏病变末期，肾丝球全面关闭，肾丝球滤过率

每分钟低于10ml，肾衰竭的症状产生，需接受透析或肾移植治疗。此时病人血压很高，但洗肾可控制。

上述病变从第一期进行至第四期平均约需17年时间，至末期肾病变约需23年，但如果病人的血压及血糖未加以适当控制，则整个过程可缩短为5至10年，可见高血压(指收缩压大于140毫米汞柱，或舒张压大于90毫米汞柱者)及高血糖(血糖高于140 mg/dl者)对糖尿病肾病变之影响。况且高血压与肾病变互有因果关系，二者形成恶性循环，因此糖尿病病人出现轻微的高血压，就应及早治疗。抗高血压药物以选择不影响血糖，血脂及干扰低血糖症状之出现者为理想药物。目前已知降血压药物中血管张力素转换酵素抑制剂(ACEI)及钙离子通道阻断剂已被证实能有效预防及减缓糖尿病肾病变的进展。ACEI除了降低血压外，也对肾丝球有直接保护作用，能减轻蛋白尿的程度，甚至对没有高血压的病人也有帮助。但必须注意其可能之副作用如肾功能之退化，低血糖症，高血钾症，及咳嗽等。故病人切勿自行服用抗高血压药物而必须经医师评估后使用。

另外，低蛋白饮食亦能减缓糖尿病肾病变的进展，对患者有帮忙，故糖尿病肾病变患者应接受营养师或医师的建议，调整饮食中蛋白质的份量。此外，严格的血糖控制，也能减缓肾病变的进行。可从发表于1993年的「糖尿控制及并发症试验(DCCT)」及1998年「英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）」结果中得到证明。

慢性并发症：神经病变

糖尿病神经病变，包括：运动、感觉及自主神经病变三种。运动神经病变会引起病人小块肌肉萎缩，力量失衡，足部变形，及足压增加等。感觉神经病变可以造成病人手脚发痲、刺痛，症状时好时坏，尤其晚上症状会加剧，须靠止痛药及一些抗忧郁剂来减轻疼痛。此外，感觉神经病变常使病人脚部、腿部及指头对震动、温度、及痛的感觉日渐丧失，最后完全丧失感觉。自主神经病变则使病人汗腺失去功能，皮肤干裂，容易感染。而且自主神经病变也可影响到内脏自主神经，造成消化障碍，男性性器勃起功能障碍而造成性无能等，病人应到泌尿科检查再作进一步治疗。

慢性并发症：足部病变

由于感觉神经病变常使病人脚部、腿部及指头对震动、温度、及痛的感觉日渐丧失，最后完全丧失感觉。因而会忽略脚部的小伤口，直到伤口发炎变得严重时才发觉，但因糖尿病患者常合并足部血管病变，使脚部的血流变差，血管缺氧阻塞，加上糖尿病病人因血糖升高造成病人白血球功能较差且提供细菌繁殖的环境，故容易造成细菌感染(常可在伤口中培养出两种以上细菌) ，足部易发生溃疡、坏疽、伤口难以愈合而造成截肢的悲剧。而在截肢后五年内，约有一半病人的另一腿也难逃截肢命运。如感染侵犯深部肌腱、骨骼、或沿肌膜蔓延，则有生命危险。由此可见足部病变对糖尿病人及整个社会都有极大威胁。是故各国对糖尿病足部病变都投入大量心力，希望透过卫教、早期诊断、及早期治疗，以减少截肢的危害。

糖尿病人的（１）足部照顾（２）足部护理及运动（本院护理部提供）

糖尿病病人只要好好的照顾足部，可以减低被截肢的危险，以下是一些简单正确的足部护理方法。

1.控制血糖：此为预防足部病变的最基本要求。

2.切勿吸烟。

3.切勿赤脚走路。

4.穿着合适的鞋袜、鞋子必须柔软合脚、穿鞋子前先检查鞋内有无异物、新鞋子不要穿太久。

5.切勿用剪刀叶片、鸡眼贴布、鸡眼液或硬皮去除器来处理脚部鸡眼或硬皮。

6.每天洗干及擦干足部并用镜子协助检查双脚脚底以及脚趾之间有无水泡、干裂、割伤、红肿、

及伤口等现象。若视力不良，应请他人代为检查，一旦发现有异样，应立即就医。

7.修剪脚趾甲时须平剪、切勿剪入脚趾侧、并应在看得很清楚的情况下为之，若视力不良，应请

他人代为修剪。

8.每天检查足部肌肉、足裸上下和脚趾是否感觉僵硬或肿痛？脚趾有无畸形、重迭、或弯曲？

9.每天应做足部运动，包括：走路、伸直足部、摆动脚趾、及旋转足踝等。

糖尿病与怀孕

糖尿病孕妇比较会生下先天畸型、死胎、呼吸因窘及其它问题之婴儿。乃因母亲在怀孕期间血糖控制不良之故，因血糖过高会经由胎盘进入胎儿体内，刺激胎儿胰岛素分泌，导致胎儿巨大症，增加胎儿及妊妇之危险，况且生产后，新生儿得不到母亲之血糖供应，但其体内之胰岛素仍高，极易产生新生儿低血糖症，因此，孕妇之血糖控制应比一般病人严格，例如以注射四次胰岛素为佳：即睡前（10PM）注射中效胰岛素、另早餐前、午餐前、及晚餐前各注射短效胰岛素，以上剂量各占总剂量之1/4。其血糖控制之目标指针：空腹时血浆糖应在70至95 mg/dl内，饭后一小时少于140 mg/dl，二小时少于120 mg/dl，而半夜2点至4点钟时应在70mg/dl以上。此外，由于口服降血糖药物有致畸胎之可能，故应禁止使用。如果糖尿病妇女从受孕开始血糖就控制良好，则胎儿应该与正常孕妇无大差别。

糖化血色素与血糖监测

甚么是自我血糖监测？

在1993年的『糖尿病控制与合并症试验』及1998年『英国前瞻性糖尿病研究』中已证明良好的血糖控制可以使身体感觉舒适和减少糖尿病并发症的发生。血糖监测是维持良好血糖的重要工具指标，但每月一次的门诊血糖检查，袛能代表一次的血糖控制情况，为了达到全面的良好血糖控制，最好是经常作自我血糖监测(SMBG)。

监测血糖的方法一般分为检查血浆糖和全血糖二种。血浆糖检查须先抽血并将全血离心以分出血浆和血球，再以较精密的仪器检查血浆中的葡萄糖浓度，手续虽较繁琐，但较准确，故大医院和大检验所多采用此法。至于全血糖检查则是利用特殊的小针在手指上刺取一滴血，滴在特殊的试纸上，再放入小型的血糖机内来判读血糖值，由于其方便、也颇准确，故值得推广使用。唯应定期与医院或检验所的数据比较以便作机器校正，以确保检查数据的正确性。由于小型血糖机检查的是全血糖浓度，其结果会与医院检查的血浆糖浓度有点差异。全血是血浆和血球的总和，因为血球会分解利用葡萄糖而血浆因为不含血球，所以血浆葡萄糖的浓度一般较全血葡萄糖浓度高百分之十五，换算公式为：

血浆葡萄糖浓度=1.15×全血葡萄糖浓度

如合并有贫血或血球过多症之病人，则用换算公式为：

全血葡萄糖浓度=血浆葡萄糖浓度×(1－0.37×血球容积)

常常自我监测血糖并加以记录，可以协助侦测血糖起伏情况并可帮助医师或卫教人员去调整药量、饮食量及运动量，达到血糖控制良好的目标。特别是糖尿病孕妇、注射胰岛素治疗者、血糖起伏不定的糖尿病病人、及肾衰竭者，更须常常自我监测血糖。如果是注射胰岛素治疗者，理想的血糖监测时间是三餐前及睡前，因为这些血糖值可以帮助医师适时的调整胰岛素剂量。

甚么是糖化血色素？

血色素是红血球中的一种蛋白质，其主要功能是将氧气带到身体各组织中并将二氧化碳带离组织。葡萄糖可通过红血球并经化学作用而永久性的附着在血色素上，直到红血球被破坏为止，这种有葡萄糖附着的血色素称为糖化血色素(HbA1, HbA1c)。血糖愈高，则糖化血色素的值愈高。由于红血球的平均寿命约为四个月，故糖化血色素的值可以反映过去三至四个月内糖尿病人的平均血糖控制情况，但其值并非反映单纯平均值，而是反映一段长时间的加权平均值，故糖化血色素值有50%是受前一个月的血浆葡萄糖浓度决定，25%受前第二个月的血浆葡萄糖浓度决定，另25%则受前第三、第四个月的血浆葡萄糖浓度决定。因此糖化血色素的上升有一半导因于最近一个月之血糖上升，而就算近日血糖控制良好，但糖化血色素仍高于正常乃因前二、三、四个月之血糖控制不佳所造成。美国糖尿病学会建议每年应检查糖化血色素两至四次。但因血色素疾病、溶血性贫血、或失血均可影响糖化血色素之值，故不能单以糖化血色素取代血糖检查作为糖尿病诊断、控制、或胰岛素剂量调整的唯一指标。由于目前测量之糖化血色素方法有30多种，1995年起国际临床化学暨实验医学联合会(IFCC)提出研发糖化血色素HbA1c之检测标准，并在2007年5月在意大利米兰的国际会议上达成了全球共识：全球之HbA1c结果也必须以IFCC单位(mmol/mol)报告（将国际糖化血色素标准化协会(NGSP)的HbA1c单位(%)依照IFCC-NGSP转换公式计算）。

美国Nathan教授领军之国际多中心合作研究计划，其目的是确定平均血糖与HbA1c之相关性，希望真的以平均血糖的呈现方式(mg/dl或mmol/L)取代以往之%方式，使糖尿病患更能了解其过去数月来之平均血糖值之高低。其最终结果公布于2007年欧洲糖尿病研究联合会(EASD)年会上，平均血糖(A1c Derived Average Glucose, ADAG)的观念计划于2008年全面取代以往之糖化血色素(%)观念，以方便糖尿病患控制其血糖。转换公式为：平均血糖(ADAG, mg/dl)=28.494 x HbA1c – 45.36 因此，HbA1c 6%=126 mg/dl；7%=155 mg/dl；8%=182 mg/dl；9%=211 mg/dl；10%=239 mg/dl。

血糖控制良好真可预防并发症吗？

糖尿病控制与合并症试验(Diabetes Control and Complications Trial，简称DCCT)，是美国国家糖尿病、消化疾病和肾脏病总署结合加拿大卫生署耗资上亿、历时十年(从1983年至1993年)所推动最大之临床试验。试验结果证明「第１型糖尿病病人」经由良好的血糖控制可以有效地预防或延缓糖尿病性视网膜、肾脏、及神经病变之发生。

此试验总共有1441位美加地区29家医学中心的第１型糖尿病人参加，平均年龄为27岁(13-39岁)，病史由一年至15年不等。病人分为两组，其中一组726名病人，平均病程3年、血浆糖231 + 83 mg/dl、

糖化血色素8.8 + 1.7%、临床上并无任何视网膜病变。另一组则有715名病人，平均病程9年、血浆糖233 + 80 mg/dl、糖化血色素9.0 + 1.5%、临床上已有轻度视网膜病变。这两组病人再以随机方式，分别接受两种不同之治疗方式：

?一种为积极治疗法：病人每天注射三次以上的胰岛素或使用胰岛素帮浦治疗、每天自我监测血糖4次以上并适时调整饮食和运动量及胰岛素剂量、每月回诊一次以便接受医师、护理师、营养师和职能治疗师之指导。积极治疗法以：达成空腹血糖70-120 mg/dl、饭后血糖低于180 mg/dl、凌晨3点(一周一次) 血糖高于65 mg/dl、及糖化血色素(每月一次) 低于6.05%为目标。

?另一种为传统治疗法：病人每天注射一或两次胰岛素治疗、每天自我监测血糖一次、及三个月才回诊一次。传统治疗法以减轻高血糖症状、防止严重低血糖的发生、维持理想体重、及正常生长、发育为治疗目标。

试验结果发现

1.试验结果显示经传统治疗法治疗之病人其血糖平均为231 + 55 mg/dl，糖化血色素为8.9%，而

经积极治疗法治疗之病人其血糖则降为155 + 30mg/dl，糖化血色素则在7-7.2%左右且44%之病人曾降至6.05%以下。

2.降低血糖可降低糖尿病合并症之发生

o眼睛病变：可降低76%。

o肾脏病变：可降低50%。

o神经病变：可降低60%。

o心脏血管疾病：可降低35%。

3.然而经积极治疗法治疗之病人其体重较经传统治疗法治疗之病人平均增加了

4.6公斤(10磅)。

4.经积极治疗法治疗之病人发生严重低血糖之机会较经传统治疗法治疗之病人高出3倍之多。有

鉴于此，试验小组的研究人员及美国糖尿病学会不建议13岁以下的小孩、老人、有心脏病的糖尿病病人、合并其它严重病症的病人、或经常发生严重低血糖病史的病人接受积极治疗法。

此外，由于接受积极疗法的病人较易增加体重，故肥胖者也不适合接受积极治疗法。

因此，如何在预防或延缓糖尿病并发症的发生与防止因接受积极治疗法而导致之严重低血糖症间求得一平衡点，正是医师与病人两者之共同课题。

由于DCCT是第１型糖尿病人的试验结果，其结果是否可套用在临床上绝大多数的第2型糖尿病人身上，令人存疑，幸好英国之UKPDS（以五千多名第2型糖尿病人为对象，研究长达20年）试验结果与DCCT相契合，使临床医师对糖尿病人的治疗更积极，对严格控制血糖以期减少慢性并发症的发生率更充满信心。尤有甚者，UKPDS更证明血压的严格控制不但能降低糖尿病小血管病变，更可降低其大血管病变，且在糖尿病并冠心病患者，低密度胆固醇(LDL-C)为最重要因子，其次为高密度胆固醇(HDL-C)，因此为了降低糖尿病的大小血管病变，「全方位治疗」变得非常重要。

糖尿病人代谢控制指标

由于DCCT及UKPDS研究报告均证实严格控制血糖可以有效的减少糖尿病慢性并发症的发生率，因此近年来各糖尿病专家学者对糖尿病人血糖控制指标均同意趋向严格之血糖控制，同时亦应防范低血

糖的发生。因此空腹血浆糖的理想（目标）值应介于90~130mg/dl 之间（130~150 mg/dl为可接受范围），饭后血浆糖应低于180 mg/dl（最好低于140 mg/dl），睡前血浆糖目标值应介于130~150 mg/dl之间（150~170 mg/dl为可接受范围），糖化血色素HbA1c（正常为4~6%）应低于7%甚至6.5%（<8%为可接受范围）。如果空腹血浆糖少于90 mg/dl或高于150 mg/dl、睡前血浆糖少于110 mg/dl或高于170 mg/dl、或HbA1c 超过8%，都应采取行动适时调整用药量以防血糖过低或过高。此外，低密度胆固醇（LDL-C）应少于100 mg/dl，尤其是已并有大血管病变者更应将LDL-C控制在70 mg/dl以下。高密度胆固醇（HDL-C）在男性应大于40 mg/dl，在女性应大于50 mg/dl，血浆三酸甘油脂（TG）应少于150 mg/dl，尿糖应阴性反应，血压应控制在130/80 mmHg以下，及BMI ﹝Body Mass Index =体重（kg）/身高（m）的平方﹞不超过25为原则。

至于怀孕期间血糖控制目标，应比一般病人严格，见前述。

糖尿病之治疗

因人、因病之种类及严重程度，因并发症之有无，因伴随之其它疾病而异。例如第1型糖尿病病人如体内胰岛素严重缺乏（空腹血中之C-peptide值或注射升糖素1mg后，其第６分钟之血中C-peptide

值偏低者）则必须注射胰岛素治疗。其它如怀孕妇女、患有急性疾病如感染症、心肌梗塞、或接受手术者，或口服降血糖药失效或有禁忌或过敏者均应给以人类胰岛素治疗。此外，每位病人仍需辅以糖尿病饮食治疗。

至于大部份之第2型糖尿病病人，则以糖尿病饮食治疗或加上口服降糖药治疗为原则。

糖尿病人治疗之目的为减轻征状、改进生活质量、防止急性及慢性并发症、治疗或改善并存之疾病及减少死亡率等。

＜一＞饮食治疗：

饮食治疗时先算出标准体重，国人标准体重（公斤）男性为身高（公分）减８０再乘０.７，女性则为身高（公分）减７０再乘０.６。成人每天热量需要为每公斤标准体重需20至40kcal（平均一般为30kcal，视日常活动量及体质胖瘦而异）。小孩在发育前每天热量需要为基本量1000kcal再加上每1岁需100kcal乘以年岁之和。青春发育期时尚需视个案额外加上100至500kcal不等。怀孕时为成人量再加上100至300kcal 不等。食物成份分配则为：碳水化合物占50～60%，蛋白质占12～20％（或每公斤体重1～1.5公克），脂肪占30%，其中胆固醇每天不超过300mg ，饱和脂肪酸少于10%，每天盐份少于6公克。如病人并有高血脂症则每天胆固醇不超过200mg，饱和脂肪酸少于7%。此外，如每天食物中含有纤维类(fibre) 25至40公克，则可减少葡萄糖及脂肪之吸收，对血糖及血脂之控制更佳。如病人已出现早期肾病变如轻度蛋白尿，则必须辅以低蛋白质饮食，每天每公斤体重0.6至0.8公克蛋白质或每天40至60公克蛋白质。如病人并高血压时，则以低盐饮食治疗，每1000kcal一公克盐为原则，最多不超过每天３公克。美国营养学会在1994年建议视个案营养状况及治疗目标而调整碳水化合物及脂肪含量（保持蛋白质在12~20%）。此外，病人的血压必须维持在130/85mmHg以下，以免肾病变加速恶化，而抗高血压药物以选择不影响血糖，血脂及干扰低血糖症状之出现者为理想药物（例如ACE抑制剂或a阻断剂）。至于并有高血脂症之糖尿病病人其降血脂药物之选择也以较不影响血糖值者为佳。其它辅助性之治疗尚包括戒烟戒酒、定时定量之饮食、维持标准体重、及运动等。＜二＞口服抗糖尿病药物：

由于糖尿病人口服药物中，并非都能刺激胰岛素的分泌，因此临床上不必然引起「低血糖反应」，严格说来，并不属于「口服降血糖药物」(oral hypoglycemic agent，OHA)，因此在讨论糖尿病之口服药物治疗时，把所有之口服药物统称为「口服抗糖尿病药物」(oral anti-diabetic agent，OAA)似较为适合。临床上口服抗糖尿病药物可分为：

（１）α-glucosidase抑制剂（AGI）：

例如Acarbose、Voglibose、Miglitol等。这类药物主要作用为抑制胰脏α-amylase及肠内之α-glucosidase，因而抑制碳水化合物在肠道之分解及吸收，有效的降低饭后血糖及胰岛素浓度，减少动脉硬化之危险，也稍稍的降低空腹血糖，降低糖化血色素约1%。它的好处是全身性副作用少（因不到2%被吸收），而且单独使用不会引起低血糖，但副作用为腹胀或偶而腹泻。偶有引起肠阻塞及GPT升高的病例报告，故不宜使用于有肝脏或肠道病变的病人身上。须注意的是，虽然它单独使用不会引起低血糖反应，但与「磺酰尿素类」或胰岛素合用时，一旦发生低血糖反应，如病患仍清醒可口服糖类，最好马上口服葡萄糖或乳糖（如葡萄糖锭、牛奶），而不能使用蔗糖或其它碳水化合物，因为Acarbose会抑制复合醣类转变成葡萄糖而无法快速升高患者之血糖。一般来说，此类药物临床上报告约可降低空腹血糖20~30 mg/dl，饭后血糖45~50 mg/dl，病人每天摄取碳水化合物占总热量50%以上者效果才会彰显。（２）双胍类（Biguanides，BG）：

BG为guanidine之衍生物，目前已上市的BG有三种，即Phenformin、Buformin、及Metformin 。Phenformin 因引致乳酸中毒因而致死之机率较高，故很多国家包括台湾已禁止使用，目前在使用BG之国家中均以使用Metformin为主（引起乳酸中毒机率较Phenformin低10倍）。一般来说，此类药物临床上报告约可降低空腹血糖70~80 mg/dl。BG本身不会刺激胰岛素之分泌，其控制血糖机转为：1)抑制食欲，因此应优先使用于肥胖之第2型糖尿病人身上，使其进食减少，体重下降而改善胰岛素之外围作用，这点在「英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）」的临床报告中己得到证明。2)延缓肠道吸收葡萄糖。3)促进葡萄糖在肠道之厌氧性分解作用而增加葡萄糖在肠道中之利用，但因而产生乳酸盐(lactate)，如产生过多，极易造成乳酸中毒而送命，特别在老人（65岁以上）或并有心、肺、肝、肾功能不佳者由于药物滞留加上血中氧气分压较低，更易产生乳酸中毒，应为禁忌。4)加强胰岛素在肝脏之作用，因此抑制肝脏葡萄糖之新生作用，减少葡萄糖从肝脏释出。5)促使贮藏于细胞内的葡萄糖输送蛋白GLUT4跑到细胞表面来参与输送工作，使细胞表面之葡萄糖输送蛋白量显著增加，因此加强了胰岛素之外围作用，而加速葡萄糖的代谢。此药最好与食物一起服用或饭后马上服用效果更佳并减少肠胃道的副作用。BG类药物之副作用，初服时可能有肠胃道的不适如厌食，恶心、甚或呕吐、腹泻等，少数人可能出现皮疹，唯一般继续服用都会消失。偶而也会引起维他命Ｂ12的吸收不良而导致贫血及外围神经症状，故最好定期（一年一次）侦测血中维他命Ｂ12含量。由于BG副作用中以乳酸中毒致命性较高（发生率0.003%），故对有乳酸血症倾向之病人应为禁忌，例如有肺、心、肝、或肾病之病人，年老患者、或酗酒者。另外如果病人要接受iodinated显影剂作X光摄影检查，最好先停止使用Metformin数天。当然曾对BG严重过敏之病人亦不宜使用。至于第1型糖尿病人，因本身即有酮酸中毒之倾向，使用BG更增加酸中毒之危险。每天最大剂量2550mg（使用850mg剂型者）、2000mg （使用1000mg或长效500mg剂型者）、或3000mg（使用250mg或一般500mg剂型者）。值得一提的是，由于BG类药物相较于其它类药物，其价格较低、副作用较少、效果佳、不增加体重等优势，因此美国糖尿病协会（ADA）及欧洲糖尿病协会（EASD）在2006年发表共同声明：一致推荐将Metformin 列入第2型糖尿病人（不论肥胖与否）的首选药物。

（３）Thiazolidinedione类衍生物（TZD）：

这类药物主要是加强胰岛素的外围及肝内作用而防止血糖的上升。临床上己被使用者为Troglitazone （Rezulin）、Rosiglitazone（Avandia）、Pioglitazone（Actos）等。这类药物主要作用为促进细胞核内peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加强了胰岛素的作用，使细胞内葡萄糖运输蛋白GLUT1及GLUT4增加，将葡萄糖带进细胞内代谢。此外，脂肪酸运输蛋白及结合蛋白也增加，让脂肪酸进入细胞。另外，lipoprotein lipase的活性也增加因而促进三酸甘油脂的代谢，临床上可降TG、升高HDL、但有时LDL也稍升，故对心血管的长期影响目前仍在试验当中。由于它有「抗发炎效果」，又能降低胰岛素抗阻，故对心血管病变可能有所帮助。不过值得注意的是

Troglitazone也曾引起致命的肝毒性并因此在英国上市（1997年10月）后二个月被禁止使用。而在2000年也遭美国下令全面回收及禁用。因此在使用同类药物前如果病人有活动性肝病或肝功能指数（GPT、GOT）已在正常值上限2.5倍以上时即不应处方这类药物，此外在开始使用这类药物头一年内必须每个月验GPT、GOT，连续六个月，再来每二个月验一次，共六个月，此后每年定期检验。一旦肝指数上升至正常值上限的2.5倍以上则须注意，如果在三倍以上（二次）即应马上停止使用。此外，此类药物因会引起水分滞留，故有心脏衰竭病人不应服用，且每次门诊均应检视病人足踝是否出现水肿现象，有的话应马上停止使用。一般来说，此类药物临床上报告约可降低空腹血糖30~40 mg/dl。2007

年5月一篇震惊全球医界之研究报告使Avandia陷入极大危机，美国前心脏学会主席Nissen教授报告一篇Avandia可能增加心肌梗塞43%的医学综合分析，差点让Avandia退出市场，其后一些研究报告正反意见都有而没有一致性之结论，但美国食品药物管理局还是建议此类药物不宜使用于中度以上心脏衰竭病患、有动脉硬化性心脏病者、及正在接受胰岛素注射患者身上。

（４）同时具PPAR-α和PPAR-γ作用药物（Glitazar）：

这是一种新的降糖药，不仅具有长期降低血糖的作用，还可以调节血脂水平。这种药物叫做Glitazar，目前临床上有Muraglitazar (Pargluva, Bristol-Myers Squibb, Merck)、Tesaglitazar 药物(Galida, AstraZeneca)可以同时启动PPAR-α和PPAR-γ两种过氧化增生启动物受体，所以这类药物可以在控制血糖的同时，还可以降低三酯甘油脂、非高密度脂蛋白、及升高高密度脂蛋白血中浓度，本来在第三期临床试验中，由于此类药物有致癌及心脏病之危险，已全面停止开发及临床试验。

（5）磺酰尿素类（Sulfonylurea，SU）：

SU降血糖最主要之机转为1)促进胰脏胰岛素之分泌，特别是加强胰脏贝他（b）细胞对葡萄糖刺激而释放胰岛素之作用。因此这是SU降血糖之基本重要机转。如病人胰脏已无法分泌胰岛素（例如第1型糖尿病）则SU治疗是注定失败的。另有一些学者认为SU尚可抑制胰岛a细胞分泌「升糖素，glucagon」，故减少肝醣之释出，有效的降低空腹血糖。2)增加胰岛素之效应。学者认为SU不但在胰脏发挥作用（刺激胰岛素及抑制升糖素分泌），尚可作用在胰脏以外之组织，包括：减少肝脏对胰岛素之廓清（故较多胰岛素在外围组织作用），以及增加组织对胰岛素之敏感度。SU可直接增加胰岛素与接受器（receptor ）之结合作用及结合后（postbinding）作用，亦可因其降低血糖及减少血中「非脂化脂肪酸non-esterified fatty acid （NEFA）」浓度而间接加强胰岛素之外围作用。

SU刺激胰岛细胞分泌胰岛素之机转：在β细胞膜上存在着一些SU接受器（140 kDa），它是ATP-依赖性「钾离子通道」之一部份，一旦SU与SU接受器结合后，会使「钾离子通道」关闭，钾离子则在细胞内聚积，使细胞膜之电位差改变，因而打开了细胞膜上之「钙离子通道」，钙离子自细胞外涌入细胞内，增加了细胞内之钙离子，终使含胰岛素之颗粒被释出β细胞外。

以往常用之第一代SU类药物包括Tolbutamide（Orinase）、Chlorpropamide（Diabinese）、Acetohexamide （Dimelor）三种，因Chlorpropamide半衰期长，会引致低血钠症及酒后脸部潮红现象，又因其20％不经代谢而直接经肾脏排出，因此肾功能稍差者即易产生严重而持久之低血糖反应，故目前已较少采用。Dimelor因经肝脏代谢后之产物，其降血糖之效力较Acetohexamide本身还强2.5倍，因此有肝疾者剂量宜调整，而肾功能差者也易产生低血糖。此外，由于第一代SU药物与其它药物之交互反应较大，因此目前以第二代SU之使用较广。

第二代SU药物常用者为Glibenclamide（Euglucon），Glipizide（Minidiab）及Gliclazide（Diamicron），最大剂量分别为每天20mg、20mg~40mg及320mg。至于起始剂量大多为每天半锭开始，愈早使用愈佳，因早点使血糖下降可去除葡萄糖之「毒性作用」，打断其恶性循环。如血糖控制不良则每２至４星期增加半锭直至最大剂量为止。至于服用时间近年多篇报告发现SU在饭前30分钟左右服用其对饭后血糖之降低有显著之改善，因为食物及高血糖本身会降低及延后SU之吸收。此外SU每天服用

次数，除Tolbutamide每天二至三次以外，其余应以每天不超过两次为原则。由于SU接受器之被发现，一般相信，长期暴露于高血浓度之SU环境下，会减少（down-regulate）SU接受器之数目，反而使胰岛素分泌减少，血糖控制更差，临床实验亦经验证，而这也可能是次发性SU失败原因之一。

因第二代SU与其它药物之交互作用小，故临床使用以第二代SU为主。但由于Glibenclamide作用时间长且其代谢物仍有降血糖活性，临床上较易引起严重之低血糖反应，故不宜使用于65岁以上老人或肾功能不佳者身上。Gliclazide因其代谢物完全没有降血糖活性，且有抗血小板凝集及血液凝固作用，试管试验并证明其可吞噬自由基（free radicals），升高HDL3，及降低LDL-C，因此可能有利于防止血管硬化之进展，因此对糖尿病并血管病变者如糖尿病视网膜病变之病人可能有较佳疗效，而一些小型临床试验亦证明此点。此外，Gliclazide在心脏血管内之SU接受器结合力弱因此主要作用在β细胞上而对心血管影响较小。至于Glipizide，因其作用时间较Glibenclamide短，且其代谢物完全没有降血糖活性，临床上引起严重之低血糖反应较Glibenclamide少，故在65岁以上老人或并有中度以内之肾功能异常者（CCr＞30 ml/min或血中creatinine（Ｃr）＜3 mg/dl）勉强仍可使用。

近年来推出的第三代SU：Glimepiride（Amaryl，1996）为新型的SU，它与SU接受器结合部位（65 kDa subunit）异于其它SU结合部位（140 kD subunit），而且它与SU接受器结合较具尃一性（其与胰岛b 细胞上之SU接受器结合强于与心肌细胞上接受器之结合），因此它对心脏血管的影响较少。近年来亦有报告它对改善胰岛素敏感度有不错的效应，故异于以往的SU而较不引起病患体重的上升。此外，Glimepiride（一锭2 mg）作用快但持久，属于长效型药物，因此一天给药一次即可。开始剂量为每天1 mg，最大剂量为每天6至8 mg。其发生低血糖反应机率与其它SU相似（0.9~1.7%）甚至更低。它的代谢物不具降血糖活性，病人CCr低于30而高于10 ml/min仍可使用。一般来说，此类药物临床上报告约可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

（6）非磺酰尿素类（Non-Sulfonylurea）药物(Meglitinide)：

Glibenclamide的构造除了包含SU外，尚含有non-SU的结构，后者结构又称为「Meglitinide或Glinide」，各大药厂最近全力发展Meglitinide类的衍生物或类似物作为新的降血糖药物。正常人在进食后β细胞会在3至10分钟（最高峰在3~5分钟间）释出胰岛素的第一个波峰「1st peak」，并跟着出现第二波峰「2nd peak」直至血糖恢复正常为止。第一个波峰的出现对立即饭后血糖的控制相当重要。由于第二型糖尿病人的胰岛素第一个波峰消失，因此导致饭后血糖急速上升，也因而影响往后血糖甚至空腹血糖的控制，导致HbA1c的上升。SU当中，只有Glipizide、Gliclazide、及Glimepiride有一些报告可部份恢复第二型糖尿病人的β细胞胰岛素1st peak功能。而Meglitinide这类药物在葡萄糖协助下能更「快速」的释出胰岛素，类似常人进食后释出胰岛素的第一个波峰「1st peak」，因而抑制glucagon 释放而降低肝脏葡萄糖的释出（正常人空腹时每小时释出8~10 g），有效的控制饭后血糖的上升。近年来发现饭后血糖对糖尿病的控制（HbA1c）较空腹血糖更重要，而饭后血糖与心脏血管疾病的关联也较空腹血糖或糖化血色素密切，因此能让b细胞恢复正常「生理功能」而快速释出胰岛素将对糖尿病的控制更形重要。一般来说，此类药物临床上报告约可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

临床上最早发展并使用之Meglitinide为Repaglinide（NovoNorm、Prandin，NovoNordisk公司，1998）。这类药物主要作用是促进胰岛素之分泌，其机转为与β细胞膜上一些接受器结合（36 kDa，但不是SU接受器），虽然同样使「钾离子通道」关闭并进而促进胰岛素的分泌，但必须有葡萄糖的存在方能发挥作用，因此进餐后效果才能发挥。而且它作用较快，药效较短（不持续），加以它主要是经肝脏代谢（92%），且代谢物不具活性，因此中、高度肾功能障碍者，甚至接受血液透析之病人也可使用，其发生低血糖的机率也较SU低50%以上。此药可在三或四餐前15分钟内服用，每次0.5~4 mg，每天最大剂量为12 mg（进食三餐者）至16 mg（进食四餐者），所谓「one meal one dose，no meal no dose」即是它的特色。此外，Nateglinide(Starlix、Fastic，Novartis/Yamanouchi/Aventis公司)，属于D-Phenylalanine 的衍生物，其作用较Repaglinide更快更短，给药后约2小时病人血中胰岛素浓度恢复在基础状态

（Repaglinide为4小时），此药产生低血糖机率极低，一般剂量为120 mg tid，每天最大剂量为180 mg tid。日本Kissei药厂已正式申请Mitiglinide在日本上市，并授权法国施维雅（Servier）公司将Mitiglinide 在欧洲进入第三期临床试验，另在美国也己进入第二期临床试验，其口服量为5 mg tid，动物实验尚发现它对肝细胞碳水化合物的代谢也有影响。另外，剌激胰岛素分泌的其它类药物正在人体或动物实验中者包括：BTS 67582、PMS 812、JTT 608等。

＜三＞胰岛素：

胰岛素种类繁多，但大致上可分为「牛胰岛素」，「猪胰岛素」及「人类胰岛素」三种，其中又以其纯度高低分为「传统胰岛素」及「单一成分或高度纯化胰岛素」。由于「牛胰岛素」有三个胺基酸异于「人类胰岛素」，因此不论其是否高度纯化仍较「猪」或「人类胰岛素」易引致过敏及免疫反应（导致胰岛素抗体之产生），因此除了一些有禁忌风俗如回教国家外，已很少有人使用。至于「猪胰岛素」，虽然有一个胺基酸异于「人类胰岛素」，但经过高度纯化后，其产生免疫反应之强度竟然与基因工程合成之「人类胰岛素」相差不远，主要原因是它的杂质如proinsulin等浓度均在百万分之一以下。理论上，「人类胰岛素」应不会引起「抗胰岛素抗体」之产生，但事实上却不然。在台北荣总何桡通教授带领下，我们发现以「人类胰岛素」治疗糖尿病人，在前三个月内，虽较「高纯度猪胰岛素」产生较缓及较低效价之「抗胰岛素抗体」，但是持续使用至六个月以上时，则两者间并无明显差异。因此「人类胰岛素」也并非完全无免疫反应性！可能之原因为(1)「人类胰岛素」在注射入人体内前已互相连接在一起，形成六分子之聚合物（Hexamer），当注射入皮下时，由于分解作用变成较小之聚合物时，会使胰岛素之一些物理化学性性质改变，加上聚合物本身分子量较大，较易引致抗体之形成。此外，由于「人类胰岛素」较「猪」或「牛」胰岛素更具「亲水性」，因此较易在皮下吸收，故起始作用时间较快，较易控制饭后血糖，但相对来说作用时间较短，而使空腹血糖控制较差；因此，如能了解其中奥妙，使晚餐前注射之中效胰岛素延至睡前注射，应该可以更有效控制血糖。另一方面，近年一些报告认为病人由「高纯化猪胰岛素」转为「人类胰岛素」注射治疗时，一些病人会出现「无自觉性之低血糖现象」，原因不明，有人认为可能与「人类胰岛素」较「亲水性」，而不易透过脑部之blood-brain-barrier有关。综合以上讨论，选择胰岛素之原则一般为：

（１）从未接受过胰岛素治疗之病人，不论其以后是否需长期注射胰岛素以维持生命（如第1型糖尿病）或只需短暂接受治疗者（如怀孕、接受开刀者、急性感染或罹患其它急性疾病之糖尿病患者）最好选择「人类胰岛素」治疗。

（２）以往一向接受「传统胰岛素」注射治疗者，最好逐渐转换为「人类胰岛素」治疗，但切记在转换时必须每天多次测量血糖，以作为剂量及注射时间调整之参考，同时亦可防止「无自觉性低血糖现象」之发生。

（３）以往一向接受「高度纯化猪胰岛素」治疗之患者? A除非患者出现过敏反应，或病患主动要求，否则并无必要转换成「人类胰岛素」治疗。如真的有需要转换，要注意之事项与以上（2）同。

如果以胰岛素之作用时间快慢、长短来分，则目前在临床上使用之胰岛素可以分为四种。即「超短效胰岛素」、「短效胰岛素」、「中效胰岛素」、及「长效胰岛素」。为了方便病人，临床上有预先以一定比例混合二种作用时间互异的胰岛素制剂问世，也有以「笔型」方式制剂方便病患注射。

新型胰岛素类似物制剂（Insulin analogue）：

由于目前使用中的胰岛素不论短效或中效，其药物动力学圴异于正常内源性分泌的胰岛素，因此控制血糖方面并不能得心应手。例如一般使用之短效胰岛素RI在注射入人体前即已相互连接在一起，形成六分子之聚合物（Hexamer），当注射入皮下时，必须先经过分解作用变成较小之聚合物（Dimer

或Monomer），方能被人体吸收利用，因此无法适时的发挥其功能降低饭后血糖。此外，一般使用中之中效胰岛素NPH，由于在血中浓度会出现一个高峰值（有致低血糖风险），无法稳定的提供如常人般24小时血中基础之胰岛素浓度，因此病人血糖控制也不尽理想。为了弥补这些缺点，乃有胰岛

素类似物制剂的研发与生产。

美国礼来药厂（Lilly）近年来推出速效型超短效胰岛素类似物LysPro （Humalog ，优泌乐），诺和诺德推出之Insulin Aspart（NovoRapid）及Aventis公司推出之Insulin Glulisine（Apidra）即是代表作。所谓超短效，顾名思义就是在注射后立刻发生作用，而作用后很快就代谢失效，因此十分类似正常的胰岛素作用。其作用较传统使用之短效胰岛素Regular Insulin ，更能有效的降低餐后1至2小时的血糖值，而发生低血糖反应的次数却无显著增加，它的使用可以减少注射传统胰岛素饭后早期高血糖及后期低血糖的现象。加上其可在用餐前一刻注射，较一般短效胰岛素必需提前30分钟注射，显然来得方便，它的上市对糖尿病患者而言不啻是一大福音。而欧洲大药厂诺和诺德（Novo-Nordisk）近来也推出超短效胰岛素Insulin Aspart（B28 asp-insulin）。此外，近年来诺和诺德及Aventis二大药厂，也在开发长效稳定型胰岛素类似物上，有不错的进展。例如诺和诺德药厂所研发之Detemir（NN-304）（LysB29-tetradecanoyl, des(B30)-Insulin）长效型胰岛素类似物，是先使胰岛素与水溶性脂肪酸结合，皮下注射被人体吸收后，在血中可以与白蛋白结合（故为水溶性），然后在血中稳定地释出，所以能提供血中稳定而不波动的基础胰岛素浓度，维持人体空腹时体内葡萄糖、蛋白、及脂肪的基本新陈代谢率。

此外，Aventis药厂所研发之Glargine (Lantus、HOE 901)（GlyA21,ArgB31,ArgB32-Insulin），是使胰岛素的「等电点」微偏酸性，故在人体组织正常生理（中性）酸碱度下Glargine因沉淀而使其作用时间得以延长，达到稳定而「长效」的目的，这二种药物在台湾亦己上市。此外，吸入性胰岛素Exubera 由辉瑞大药厂及赛諾菲安万特药厂共同研发并于2006年上市，为全球第一个吸入给药的胰岛素产品，它的问世已被誉为是近80年来胰岛素疗法的最重要的突破之一，惟因其作用类似短效胰岛素，因此病患还是需要每天睡前注射一针中效或稳定长效型胰岛素以提供患者「基础胰岛素」，且使用前及使用后6个月均须做肺功能检查(保险不给付)，吸烟及有肺疾者也会影响其药效，加上需要携带吸入器，因此患者使用意愿及医师处方意愿均不高，辉瑞药厂乃于2007年10月18日毅然宣布终止Exubera之制造并下市。有关胰岛素治疗之一般原则，请参看以下网址：

https://www.360docs.net/doc/441540963.html,.tw/meta/hclam/insulin2004.htm

第2型糖尿病人如何转换成胰岛素治疗：

如适当调整剂量，胰岛素可降HbA1c 2%以上，可说是降血糖之最强武器，惟其产生低血糖之机率也最高，故必须小心使用。一般来说，如果使用2种口服抗糖尿药物6个月或3种口服抗糖尿药物9个月后病人之HbA1c仍高于7%，可考虑加上胰岛素或其类似物治疗（口服药物不变），例如在睡前加上中效胰岛素（NPH或Insulatard）或无峯胰岛素Glargine(Lantus，Aventis药厂)或Detemir（Levemir，诺和诺德药厂）8至12单位（或0.15~0.2U/Kg），再以空腹血浆糖为目标（使其维持在90~130mg/dl）慢慢调整剂量。3个月后HbA1c仍高于7%者，应考虑加上短效胰岛素Regular insulin或Actrapid，或速效胰岛素Aspart（NovoRapid，诺和诺德药厂）或Lyspro（Humalog，礼来药厂）或Glulisine（Apidra，Aventis药厂）。首先选择一天中最丰盛之一餐或餐后血糖上升最大那餐于餐前注射短效或速效胰岛素，并应停止刺激胰岛素分泌之口服药物（SU或Glinide），先以3单位（或0.05~0.1U/Kg）开始注射，注射短效者以下一餐餐前血糖（注射速效者以该餐餐后2小时之血糖）作为调整剂量之参考。3个月后HbA1c如仍高于7%者，再考虑在其它餐餐前也注射短效或速效胰岛素，并停止所有SU或Glinide。

＜四＞其它类药物：

这些药物有些已上市，有些还在研发阶段，将是治疗糖尿病的辅助药物。

（１）抑制肝脏「糖新生作用」的药物：一些降血脂药物如Acipimox因能抑制「脂肪分解作用」，减少「非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）」及甘油（glycerol）在血中浓度，故Acipimox 除了可降血脂外，尚可降低肝脏糖新生作用。另一方面因NEFA 的减少而增加葡萄糖之外围利用，因此可作为第2型糖尿病人的辅助疗法。新开发之药物如pyruvate dehydrogenase kinase (PDH) inhibitors （２）抑制「脂肪分解作用」药物：例如Acipimox。

（３）减肥药物：一些减肥药物因可改善病人肥胖体质，故可促进胰岛素的作用而改善血糖浓度。例如抑制食欲的药物Reductil（诺美婷，Sibutramine），及Orlistat （罗氏鲜，Xenical），后者可抑制肠内之脂解酵素（lipase），因而抑制肠内脂肪的分解吸收（约30%），使体重减轻而改善胰岛素之外围作用。它的副作用为腹胀、腹泻、脂肪便、及脂溶性维生素吸收不良等。此外，赛諾菲安万特药厂研发之Rimonabant(Acomplia)，为中枢大麻第一型受体(CB1)的拮抗剂，其原理是透过抑制大脑产生食欲和吸烟欲，能同时帮助病人减肥和戒烟，亦能改善血糖及血脂，已获准于欧盟上市，惟其因有可能增加使用者忧郁自杀之风险，美国食品药物管理局仍未通过其申请在美上市。

（４）胰淀粉多胜肽类似物（Amylin analog，Pramlintide、Symlin）：Amylin又称为Islet amyloid polypeptide(IAPP)，它是由37个胺基酸组成，与胰岛素存在同一颗粒内，并一起分泌出去。它能抑制食欲、抑制饭后升糖素的上升、及延迟胃的排空时间。由于第1型糖尿病人特性是胰岛素缺乏、Amylin 缺乏（其血中Amylin测量不到）、及升糖素过度分泌，而第2型糖尿病人血中Amylin与胰岛素的比例（基础与受激下）均减少，因此治疗糖尿病人除给予胰岛素外，尚可同时给以人工合成之Amylin 类似物（Pramlintide）皮下注射，可以有效的降低饭后血糖，并改善血脂异常及减少体重的上升，但却没有增加低血糖的发生率。Symlin在2005年通过美国FDA核准上市，作为协助胰岛素降低餐后血糖之辅助治疗。可于用餐前15分钟内皮下注射Symlin 60~120mg（10~20单位），最好减少餐前胰岛素剂量50%以防止低血糖之发生。其最大之副作用是恶心、呕吐。

（５）GLP-1（Glucagon-like Peptide-1）：GLP-1是由小肠（Ileum）的L细胞所产生，它可以促进餐后胰岛素的分泌、抑制升糖素的上升、并能抑制食欲、及延迟胃的排空时间。Exenatide（Byetta）是首个合成之GLP-1类似物，于2005年通过美国FDA核准作为以口服药物无法达到血糖控制目标的第2型糖尿病病患之辅助治疗，除可降血糖外，体重亦可降低。于早餐及晚餐前1小时各注射5至10mg。惟须每天注射二次，且胃胀恶心令人不适，较不方便，目前长效型剂型（每周注射一次）正在试验中。此外，上升后至2007年10月止巳有30例急性胰脏炎之病例发生可能与它有关，因此使用者如有腹痛应速就医。

（６）DPP-4抑制剂（Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor）：GLP-1经由DPP-4快速代谢，血中半衰期才1分半钟，经由抑制DPP-4则可增加内在产生之GLP-1（及GIP）浓度，第一个DPP-4抑制剂Sitagliptin （Januvia，美国默克药厂）已于2006年10月17日通过美国FDA核准上市使用，只须每天服用一颗，可降HbA1c约0.8%，此外，诺华药厂所出之Vildagliptin (Galvus)也已于2007年9月28日获准于欧盟上市，惟美国FDA可能延迟于2009年后才会接纳其上市申请。此药偶有发生过敏现象，包括严重之史蒂芬强森症候群(Steven-Johnson Syndrome)及过敏性休克。

（７）IGF-1：发挥胰岛素的相似作用而降低血糖，并能促进糖尿病伤口的愈合，降低血中胰岛素及生长激素浓度，因此可以改善胰岛素的抗阻现象，降低血中胆固醇及三酸甘油脂浓度。但长期使用可能致癌、或恶化糖尿病肾脏病变及视网膜病变的进行，因此它不是常规疗法。

（８）其它类药物：(A)胰岛素增敏剂（Insulin Sensitizer），例如钒酸盐（Vanadate）、protein tyrosine phosphatase-1B (PTP- 1B)及glycogen synthase kinase 3（GSK3）。(B)脂肪氧化作用抑制剂，例如carnitine palmitoyltransferase (CPT) I and II inhibitors。(C)促进能量消耗之药物如beta 3-adrenoceptor agonists：GlaxoSmithKline公司之solabegron。(D)抑制葡萄糖在肾脏再吸收之药物，例如Sodium dependent glucose transporter（SGLT2）抑制剂。