药物基因组学在个体化医疗中的应用进展和实例

专业进展——药物基因组学

专业进展——药物基因组学一、药物基因组学药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。后基因组时代研究的重要方向：功能基因组学比较基因组学结构基因组学蛋白质组学药物基因组学 …… 二、基因多态性基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展）调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应内容： 1.药物代谢酶的多态性同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展）例：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。例：

药物基因组学相关大数据库

药物基因组学数据库 1、Drugbank .drugbank.ca/ 2、dgidb https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 3、pharmGKB https://https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 4、cancercommon cancercommon./ 5、ChEMBL https://https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/chembldb/ 6、mycancergenome https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 7、TTD https://www.360docs.net/doc/463346099.html,.sg/group/cjttd/ 8、guidetopharmcology https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 9、clearityfoundation https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 10、CIViC https://https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/#/home 11、DoCM https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预

有关药物基因组学的看法

有关药物基因组学的看法药物基因组学是以药物效应和安全性为主要目标 ,研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 ,从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立,为研究高效、特效药物开辟了新的途径,为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法。随着1997法国成立了世界第一家独特基因与制药公司和2003 完成了人类历史上每个人的基因都是来自于父母，除了少部分的变异，大部分是一成不变的，由于很多人都会存在某些地方的基因缺陷，所以患上某些疾病的几率会比正常人大很多。而药物基因组学就是针对某个人或某类人专门设计出的药物，从而治疗这些人得上的特有的疾病。王老师曾在课堂上说过有关于东亚人种和欧美人种对于消化牛奶上的区别，并认为东亚人缺少充分消化牛奶的基因，并且以自身举例说喝了牛奶以后特别不舒服。我认为这就是关于基因组差异的一个具体体现。第一个人类基因组序列的测定和图谱的绘制。药物基因组学也走上了快速发展之路。下面，我想说两点，一是药物基因组学其他科学的关系。二是药物基因组学和新药开发的关系。一、药物基因组学其他科学的关系药物基因组学与药物遗传学。药物基因组学虽然起源于药物遗传学,但两者在诸多方面有所不同,要表现在:1研究范畴:尽管两者都是研究基因的遗传学变异与药物反应关系的学科, 但药物遗传学主要集中于研究单基因变异, 特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除了覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节。2应用领域:一般来说,药物基因组学可应用于从药物发现、开发到临床应用的各个领域,较药物遗传学更广。药物基因组学与基因组学相关学科。人类基因组学研究包括系统地测定和鉴别所有人类基因及基因产品,分析人类基因遗传学变异及不同基因在不同健康或疾病状态下的表达等。药物基因组学利用基因组学研究技术和方法,研究具有不同基因特征人群对药物治疗的反应,它是基因组学在药物开发和药物治疗学领域

药物基因组学

药物基因组学 PART 01 药物基因组学一、药物基因组学药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。后基因组时代研究的重要方向：功能基因组学比较基因组学结构基因组学蛋白质组学药物基因组学 …… PART 02 基因多态性二、基因多态性基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展）调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应内容： 1.药物代谢酶的多态性同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展）例：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。

基因组学在药物方面的研究进展

基因组学在药物方面的研究进展摘要：药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系[1]。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。关键词：基因组学；药物；进展；基因多态性；SNP 概述：同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的。最近的研究表明，药效学原因所产生的差异更为广泛和显著，而药效学差异大多源于基因的差异。为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念[2]。药物基因组学以基因多态性为基础，而基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别），这种差别出现的频率大于1%。药物基因组学研究药物效应的个体间差异，针对不同个体基因型进行个性化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用[3]。药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等[4]。药物基因组学涉及的研究大体可分为个阶段：首先检测一些候选基因，寻找等位缺失以及造成的生物学后果；其次借助现有分子遗传学等技术，同时进行更多候选基因的研究；最后进行基因组水平的关联分析[5]。在药物基因组学的研究过程中，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。研究方法和技术：药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因，寻找变异基因序列，确定基因对药物效应的多态性。方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学，其中特别需要高效的基因变异检测方法，即从众多的个体中获得某等位基因产物，检查其变异，并确定变异基因的序列变化[6]。主要应用技术：表型和基因型分析；连锁分析和关联分析；药物效应图谱；单核苷酸多态性；芯片技术；表达水平多态性分析等[7]。进展：目前药物基因组学方面有很多研究发展的空间，研究方向有很多种。例如G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体种类很多，β2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类，它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Glin27Glu、Thr164Ile。β2-肾上腺的素

药物基因组学浅析

药物基因组学浅析药学系曾邦国陈曦摘要：药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。本文综述了药物基因组学的研究方法和手段以及在合理用药、新药开发等多方面的应用情况，并介绍了药物基因组学产品。关键词：药物基因组学；合理用药；新药开发。 2011年11月17-18日，第一届全国药物基因组学大会暨中国药理学会药物基因组学专业委员会举行了第一次全体会议。这标志着标志着我国药物基因组学和个体化医疗的研究和应用迈入一个新的发展阶段。 1 药物基因组学的定义及其由来药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科；主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。 2 药物基因组学的研究方法和手段目前药物基因组学的研究方法有：第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。[3]药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研

心血管药物基因组学的研究进展_刘胜男

Chin J Clin Pharmacol 225 Vol .29No .3March 2013（Serial No .161 ）心血管药物基因组学的研究进展 Advance in search for cardiovascular pharmacogenetics 收稿日期：2012－09－21 修回日期：2013－01－26 作者简介：刘胜男（1988－），女，硕士研究生，主要从事临床药学研究通信作者：赵志刚，主任药师，硕士生导师 Tel ：（010）67098036E －mail ：1022zzg@https://www.360docs.net/doc/463346099.html, 刘胜男，赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050） LIU Sheng －nan ，ZHAO Zhi －gang （Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University ，Beijing 100050，China ）摘要：由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效方面存在个体差异，药物基因组学可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想疗效、减少毒副作用提供参考。本文对临床相关的几种药物（他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂、ACEI ）的基因组学证据进行综述。关键词：药物基因组学；心血管疾病；药物反应中图分类号：R541.9；R972.6；R973.2文献标志码：A 文章编号：1001－6821（2013）03－0225－03 Abstract ：The most important application of cardiovascular pharmacoge-netics is to guide choosing agents with the greatest efficacy and smallest risk of adverse drug reactions.This review provides an overview of the current researches on cardiovascular pharmacogenetics ，and focuses on the most clinically relevant and well －studied drugs ：statins ，antiplatelet drugs ，anticoagulants ，βblokers ，ACEI ，providing reference for rational drug use in clinic. Key words ：pharmacogenetics ；cardiovascular diseases ；drug response 从1990年起，心血管疾病持续为我国居民首位死亡原因，并呈不断上升趋势。由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效存在个体差异，药物基因组学不仅可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想治疗效果、减少毒副作用提供参考。本文对目前研究较多、临床相关的几种药物（如他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂和ACEI 等）的药物基因组学进行综述。1 他汀类降脂药他汀类药物能有效防治心脑血管疾病。但个体差异导致了一些患者降脂疗效不佳以及肌痛和肌无力等副作用。基因因素对此类药物疗效有影响，目前已超过40个候选基因与降脂疗效、减少心血管性死亡和心肌梗死风险相关。胆固醇酯转运蛋白（cholesterl ester transfer protein ，CETP ）是胆固醇逆向转运过程中的关键蛋白， CETP 血浆浓度与高密度脂蛋白（HDL ）水平负相关。相比于B1B1型患者，B2B2纯合突变型患者，有较低的CETP 水平和较高的HDL 水平，冠心病的患病风险较降低［1］。TaqIB 突变（rs708272）是CETP 基因多态性中研究最多的。Meta 分析［2］证实，TaqIB 与HDL －C 水平和冠心病风险相关，但在普伐他汀治疗组并未显示显著相关性。虽然B2B2基因型的患者发展为冠心病的风险较低；但B1B1基因型患者接受他汀类药物治疗获益更大。携带ε2基因的患者接受他汀类药物治疗，可提高降脂疗效，降低心血管疾病风险。但也有报道该结果尚无证实［3］。ApoE 基因

麻醉领域的个体化用药,药物基因组学(Evan Kharasch)

Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40

药物基因组学相关数据库

药物基因组学相关数据库标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]

药物基因组学数据库1、Drugbank 2、dgidb 3、pharmGKB 4、cancercommon 5、ChEMBL 6、mycancergenome 7、TTD 8、guidetopharmcology

9、clearityfoundation 10、CIViC https://https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/#/home 11、DoCM https://www.360docs.net/doc/463346099.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被链接到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超链接到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在http://www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预测等。

药物基因组学的研究进展概述_汪园明

2010年12月第7卷第35期 ·工作探讨· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报与药物药效和毒性的基因差异相比，人们对它们存在的个体差异的潜在原因的发现在不断认识和深化“个体对药物反映的分子水平存在差异”这一概念的过程中越来越多。以此为基础，药物基因组学逐步兴起并迅速发展。本文对药物基因组学研究进展综述如下：1药物基因组学的研究内容1.1药物代谢在药物代谢酶谱系方面，人类超过30个，同时，几乎所有的谱系都产生了遗传变异，并且相当一部分遗传变异可以转译为被编码蛋白的功能改变。对于最易发生显著性个体差异的CYP450酶系来说，目前，已经有53个CYP 基因和24个假基因被发现，还发现了若干遗传多态性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E 。此外，还发现了基因差异会影响药物疗效和不良反应的药物代谢酶，如：TPMT ，即硫嘌呤甲基转移酶；NAT ，即N-乙酰基转移酶；GST ，即谷胱甘肽S-转移酶等参与代谢的催化药物结合的酶。其中，CYP2C19中有缺陷的等位基因已经确定了6种，一旦CYP2C19的多态性基因存在于个体基因中，那么血药浓度会随着代谢奥美拉唑而升高。如果CYP2C19第5外显子上的单个基因突变（A →G ）往往导致对于甲妥因、环己巴比妥等的敏感度提高，也就是说其功能丧失。对于TPMT 基因，它具有的等位基因的变异体超过4种，使得药物代谢呈现出多样性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，极低活力或者缺失的人占0.33%（数据来自《中国医药报》）。TPMP 是治疗白血病的6-巯基嘌呤的主要代谢酶，因而，为了保证血药浓度与治疗要求相符合，并避免药物中毒情况的产生，药物剂量的调整便是以治疗时的TPMP 的活性为依据的。 1.2药物转运蛋白在对多种药物的吸收、分布、排泄的调节方面，转运蛋白的作用至关重要。目前，最广泛研究的涉及药物特性和疗效的转运蛋白便是膜转运蛋白中三磷酸腺苷（ATP ）结合序列盒谱系的成员，其中的P-糖蛋白的编码便是由人类ABCB1基因进行的。通过依赖能量，P-糖蛋白泵出细胞内的胆红素、几种抗癌药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂和多种其他药物等底物，这是P-糖蛋白的主要功能。 P-糖蛋白在许多正常组织中表达，提示它对生物异源物质和代谢产物排入尿液、胆汁及肠腔起作用。在血-脑屏障中，脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积，这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26（3435C →T ）上的一个同义单核苷酸多态性（即一个不改变被编码氨基酸的单核苷酸多态性）与十二指肠内P-糖蛋白的易变表达相关；在T 等位基因纯合子患者中，十二指肠中P-糖蛋白的表达低于CC 基因型患者的一半。3435C 纯合子者的CD56+自然杀伤细胞显示，P-糖蛋白的作用底物罗丹明出现先体外后体内潴留的显著降低（即P-糖蛋白功能较强）。另一个P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有较高的生物利用度。正如许多药物遗传学特性所经常见到的那样，3435C →T 单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。2药物基因组学应用 2.1药物基因组学与新药研发在药物基因组学中，对功能基因的分类是以药物效应的不同为依据的，以先进的生物信息学为手段，以人类基因组计划的研究结果、DNA 阵列技术、高通量筛选技术为支撑，从而使新药的开发速度大为提高。通过研究药物基因组学，更多更有效的药物靶标为新药的研制提供了更多的新化学实体在新药临床研究中参与到其中。在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。此外，对相应基因型作用最好的药物便可以很快地筛选出来，从而不再使受试者服用低效、无效、甚至有毒的药物，使临床试验的风险得到了极大的降低，因为在受试药品和特定基因之间的关系已经建立了。研发药物的个性化是未来制药业发展的一个方向，也就是说，在进行药物的设计时以基因特性为依据进行划分，甚至是针对每一个人，然而作用的靶位和作用的个体才是真正的药物作用的专一性。2.2药物基因组学与临床合理用药目前，药代学原理和患者生理指标参数是判断合理用药的依据，在制订个体化的治疗方案时，以公式计算为依据对药物剂量和给药间隔进行调整，对于血药浓度与药效一致，这种方法是极为实用的，然而，如果患者不一致，那么便不再适用。产生这种情况是由药物相关基因的多态性和患者个体基因的差异导致的，因而在考虑问题时要从药物基因组学为出发点。在基于药物基因组学的药物靶向治疗中，为患者开的处方是以患者的基因特异性为依据的，即根据患者的个体特点进行给药，不仅使药物的有效性最大程度地增加，还使药物不良反应最大程度地减少了，既使医疗费用得到了节约，还使临床合理用药的最终目标得以实现。高通量、高灵敏度、高特异性的基因检测技术是实现在临床上应用药物基因组学的基础和重要前提。目前，SNP 是分析药物反应性相关基因关联的主要工具。美国食品和药品药物基因组学的研究进展概述汪园明（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018） [关键词]药物基因组学；研究；内容；应用[中图分类号]R915[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2010）12（b ）-129-02 129

什么是药物基因组学

近年来，随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学，特别是基因组学的发展，人们逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反应，大多源于基因的差异。由此，在药物遗传学的基础上，发展形成了药物基因组学这一新学科，在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理，为科学合理用药开拓了新的思路和途径。 1、什么是药物基因组学药物基因组学是以药物效应和安全为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。这个学科以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性与药效多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立，为研究高效、特效药物开辟了新的途径，为患者和特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法展现了新的前景。 2、药物基因组学的诞生药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的新学科。早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应。例如，由胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长；抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的基因有关，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性降低时可引起抗疟药的溶血作用；外周神经病变的病人，对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰代酶的基因有关。这些发现表明，由于编码药物代谢酶基因的多态性，可导致它所编码的酶具有不同活力，从而引起相关药物的不同反应。20世纪70年代开始分子遗传变异的研究，杰弗里提出基因中每100个碱基中就有1个呈现变异；到20世纪80 年代后期，科学家们把这些差异引进药物遗传学。第一个被阐明具有基因多态性的酶是细胞色素P450酶系中CYP2D6。编码此酶的基因具有多态性，导致病人对药物呈现快代谢和慢代谢两种不同的代谢方式，慢代谢型病人的CYP2D6酶不能很快地分解药物，使病人血液中的活性药物浓度升高，易导致体温过低、惊厥或肾衰。 20世纪末，随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体的许多基因参与药物的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用。所以，基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础，药物基因组学随之从药物遗传学基础上脱颖而出。 3、基因多态性与药效基因的多态性，最常见的形式是单核苷酸多态性（SNP）。SNP是指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的插入、缺失等。 SNP主要从两个方面导致人类个体的多样性，一是编码区SNP（cSNP），cSNP 可以改变基因的编码，使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能；二是调节区SNP（rSNP），它往往影响基因的表达和调控，使得基因的表达量产生变化。阐明SNP与药物反应之间的关系已成为目前后基因组学的一个重要研究方向。快速、准确的基因多态性检测对药物的开发研究、药物的毒理实验、改善药物的临床实验、监测药物的有效性和安全性都具有重要的作用。目前，全球范围内广

药物基因组学的应用进展

药物基因组学的应用进展发表时间：2011-11-01T14:15:12.690Z 来源：《中外健康文摘》2011年第22期供稿作者：李绪春 [导读] 了解药物基因组学在医院药学中的应用进展。李绪春 (四川省绵阳市中心医院 621000）【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）22-0166-03 【摘要】目的了解药物基因组学在医院药学中的应用进展。方法查阅近年来文献，对文献进行分类、整理和总结，综合分析药物基因组学的应用进展。结果基因组学在药学领域得到了广泛应用，在个体化用药、新药开发中独树一帜，并阐明了不良反应与基因变异的关系，对用药决策、药物开发及安全用药提供了新的科学依据。结论药物基因组学对临床合理用药和新药开发带来了根本性的变革。【关键词】药物基因组学新药开发个体化给药临床药学临床上我们经常会遇到这种现象，两个诊断相同的患者，给予同一药物治疗，血药浓度相近，但疗效却相差甚远。这无法用传统的药动学、药效学理论来解释。随着“个体对药物的反应在分子水平存在差异”这一概念的认识和深化，人们发现药物药效除受到致病原、疾病轻重程度、药物相互作用、年龄、肝肾功能、并发症、营养状况等因素影响之外，还与个体遗传差异有直接关系，并起着决定性的作用。在此基础上，“药物基因组学”逐步兴起并迅速发展。 1 药物基因组学的含义基因是有功能意义的一段脱氧核苷酸片段，记录和传递着生物体的遗传信息。基因组系指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合。基因片段上任意一点发生变化（突变，缺失或插入）都可能引起其表达产物的改变，从而影响所编码的蛋白发生功能改变，当这种改变发生在药物的代谢酶、转运载体、药物受体或作用靶点，药物的作用就可能因之发生变化，编码这些代谢酶和靶点蛋白的基因就称做药物相关基因，药物基因组学正是基于这一原理诞生。是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、分布、代谢和排泄等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的学科[1]。 2 药物基因组学研究的方法和内容 2.1 药物基因组学的研究方法是这样的:第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。 2.2 药物基因组学研究的内容：药物基因组学是人类在破译遗传密码后顺势出现的一门新兴学科。其研究对象是与药物在体内吸收、转运、代谢、作用等相关的基因。通过对这些基因与药物作用关系的研究，为临床药物治疗提供更加丰富的信息。它主要在基因水平研究药物代谢酶、药物转运体、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等，来揭示药物治疗中药效和不良反应差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，明确各种基因及其突变与药效及安全性之间的关系。 3 药物基因组学与个体化药物治疗每个病人对药物显著的差异性与许多因素有关，年龄、性别、健康状况、是否正在服用其他药物等都决定一种药品能否奏效及有何副作用，医生会在临床诊疗过程中通过监测血药浓度、调整用药方式来应对这些差异性，这是早期的个体化用药。随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，单纯从年龄、性别和健康状况、血药浓度等角度出发进行所谓的“个体化用药”已远远不够。遗传因素及基因变异是导致药物反应个体化差异的源头，真正意义上的个体化用药是利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生根据病人的基因型资料实施给药方案，提高药物疗效和降低药物毒副反应。这就是基因导向的个体化用药，它代表了药物基因组学与临床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。人类基因组计划的完成，已经有相当的遗传密码信息可以为我们所利用，通过药物相关基因的筛选和探针设计，以及临床的大量验证，已经证实了药物相关基因检测的可行性。在患者治疗以前先进行药物基因检测，通过药物基因性状对药物疗效作出评价，使可能引起该个体药效不佳或严重不良反应的药物不会再进入处方，保障了药物疗效和安全。比如：治疗精神分裂症的药物氯氮平，1%的患者用药后会发生致死的粒细胞缺乏症，这极大地限制了该药的应用。如果能发现与粒细胞缺乏症对应的药物应答基因，在实际应用时，预先进行药物应答基因检测，避免那1%的患者使用该药，氯氮平的治疗地位将得到不可估量的改善。目前，已有将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中的成功病例[2]。在不久的将来，当药品推向市场时若能同时配上一个鉴定基因的试剂盒，病人用药前就可以先进行基因变异分析，从而依据自身情况有效安全地选用药品。如乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因，是硝酸甘油的有效代谢物“一氧化氮”形成的关键酶，当其发生突变，就会使硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，致“一氧化氮”减少，难以有效发挥作用。通过检测ALDH2的基因型，可预知含服硝酸甘油的风险；对于该基因有缺陷的患者，则不能完全把硝酸甘油片当作救命药品。美国人类基因组研究所所长Cullins预言道:药物基因组学将是下一代医学革命的一部分，用药个体化是其中的一项目标，医生们将常规给病人做基因检测，以确保开给病人的药品实际上对该病人是最恰当的。 4 药物基因组学与不良反应药物不良反应通常被分为两类：一类是药物的作用机制导致，如糖尿病药物可导致低血糖；细胞毒性抗肿瘤药物可致白细胞减少；口服抗凝药华法林可致出血；另外一类则不能由药物的作用机制来解释，如一些药物可以导致中毒性表皮坏死溶解和肝脏损害。在诸多导致药物不良反应的可能原因中，遗传变异的可能性较大。遗传变异可使个体对药物的反应过于敏感，从而产生严重不良反应。如N-乙酰转移酶催化氨基、巯基、羟基等乙酰化，是多类常见药物(肼屈嗪、异烟肼、硝西泮、磺胺吡啶等)代谢的重要途径，其基因变异体可导致乙酰化速率的显著差异，乙酰基转移酶缺陷的患者即慢乙酰化基因型容易发生肼屈嗪引起的狼疮、异烟肼引起的神经性病变、染料相关性膀胱癌和磺胺引起的过敏反应。因此通过检测遗传变异可判断患者是否应避免使用某种药物或调整药物的剂量，以减少或避免药源性损害。目前所知与药物不良反应相关的遗传变异可以分为三类：药物代谢酶类、药物转运体和人白细胞抗原(HLAs)变异。前两类变异影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内的清除率下降会使体内血药浓度增加达到毒性水平从而产生不良反应。Phillips等早在2001年就对1995～2000年发表的18个药物不良反应和1997年1月～2000年8月发表的22个药物不良反应与药物代谢酶等位基因变异间关系进行了系统评价[3]，结果发现，在美国临床应用最多、分属19个系统、55个类别的200个药物中，发生不良反应最多的有27个药物，其中16个