新药设计之成药性

药物分子设计的策略_药理活性与成药性

药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒* (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。活性与成药性由化学结构所决定, 体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09 Strategy of molecular drug design: activity and druggability GUO Zong-ru* (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug. It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry. Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization 研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。这个全过程是通过结构变换和改造将活性化合物发展成患者可使用的药物, 从分子水平由非药向成药的演收稿日期: 2009-11-30. *通讯作者Tel / Fax: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@https://www.360docs.net/doc/466373595.html, 化。笔者已从不同侧面阐述了药物分子设计的策略内涵[1?3], 本文以药物的活性和成药性的视角, 讨论构建药物化学结构应注重的问题。 1 类药性和成药性类药性 (drug-like) 是对苗头物和先导物结构的基本要求, 是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构, 归纳和提炼出的经验性特征, 类药5原则(Rule of five) 成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准[4], 开阔了人们研发新药的理念。然而, ·综述·

2、“重大新药创制”科技重大专项课题申报书(模板)

2、“重大新药创制”科技重大专项课题申报书（模板）受理编号：密级：国家科技重大专项课题可行性研究报告 (申报书) 专项名称：课题名称：课题责任单位：课题组长：课题年限：填报日期：中华人民共和国科学技术部制二〇年月填写说明为建立统一、规范的重大专项信息管理制度，加强重大专项信息的管理，特设计《国家科技重大专项课题可行性研究报告（申报书）》格式和填写要求。一、请严格按照表中要求填写各项。二、课题可行性研究报告只能由法人提出，可以由一家单位组织，也可以由多家单位联合组织，牵头单位为课题组织实施的责任单位。每个课题只能有一家责任单位和一个组长。课题组长由课题责任单位指定。

三、课题可行性研究报告由课题责任单位编写，并报专项实施管理办公室汇总。四、课题可行性研究报告中第一次出现外文名词时，要写清全称和缩写，再出现同一词时可以使用缩写。五、组织机构代码是指课题责任单位组织机构代码证上的标识代码，它是由全国组织机构代码管理中心所赋予的唯一法人标识代码。六、编写人员应客观、真实地填报报告材料，尊重他人知识产权，遵守国家有关知识产权法规。在课题可行性研究报告中引用他人研究成果时，必须以脚注或其他方式注明出处，引用目的应是介绍、评论与自己的研究相关的成果或说明与自己的研究相关的技术问题。对于伪造、篡改科学数 2 据，抄袭他人著作、论文或者剽窃他人科研成果等科研不端行为，一经查实，将记入信用记录。七、此表可在科技部网站下载。八、此表为重大专项课题可行性研究报告的基本信息，各重大专项实施管理办公室可根据自身的特点，适当增加相应的内容。 3 一、课题基本信息

新药设计i

2．如何提高新药的命中率？ ?… … 如何提高新药研究命中率？虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物的实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高新药发现的“命中率”。高通量筛选和高内涵筛选区别？（一）高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。高内涵筛选应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析(二) 高内涵筛选的优势高通量筛选是按照发现药物的基本规律，应用药理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、计算机科学、药物化学、组合化学等多种学科，快速、高特异性、高灵敏度地对样品进行筛选的过程。高通量筛选模型主要建立在分子水平之上，针对单一药物靶点对被筛样品的活性进行评价，仅能够得到有限的活性数据，无法全面反映出被筛样品的生物活性特征，因此初筛得到的阳性结果仍需要进一步确认。高内涵筛选则能够以细胞为单位实现同时获取对多靶点的活性数据，其中涉及的靶点包括细胞膜受体、细胞器以及其他胞内成分。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，研究人员可以由细胞个体和群体的各种反应信息全面分析被筛样品，在新药研究的早期阶段既能够获得其对细胞产生多重效应的详细数据，如细胞毒性、代谢调节和非特异性作用等，从而显著提高发现先导化合物的效率，增加开发的成功率。药效团认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。

前药设计原理及应用

前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是

药物设计学试题

药物设计学试题及答案名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相

关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。 7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。 8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物

药物设计学复习资料

名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。 7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。 8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化

组合化学_新药创制的高效方法与技术

2003年4月重庆大学学报Apr.2003　第26卷第4期Journal of Chongqing University V ol.26　N o.4 文章编号:1000-582X(2003)04-0080-06 组合化学:新药创制的高效方法与技术Ξ 廖春阳,李伯玉,张梦军,李志良 (重庆大学化学化工学院,重庆　400044) 摘　要:阐述了一种新药创制及绿色化学的高效方法与技术———组合化学的起源、现状、建库及活性物鉴别表征,固相与液相组合合成,介绍了各种分析手段在大规模组合化学与高通量群集筛选中的应用。讨论组合化学信息与计量学的应用:估计合成收率,预测产物活性。说明了绿色组合化学能充分利用资源和原料,节省人力和时间。将组合化学与药物设计相结合,可望高效寻找到理想新药。同时还扼要交流了实验室完成的工作,并对组合化学发展作出展望。关键词:组合化学;组合库;群集筛选;化学信息与计量学;绿色化学;新药创制中图分类号:R914;O69;T Q655 文献标识码:A 组合化学(C ombichem)起源于R.B.Merrifield[1] (1984年诺贝尔化学奖得主)于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库,也被称为组合合成,组合库和自动合成法等。组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。60年代初期,Merrifield[1]建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。随后,多肽合成仪的出现,使该方法成为一种常规手段。80年代中叶,G eysen[2]建立的多中心合成法,H oughton[3]建立的茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。1991年,混合裂分合成法[4]的提出标志着组合化学的研究进入了一个飞速发展的阶段。1996年,在美国加州的C oronado召开了“组合化学”研讨会,同年,两种与组合化学密切相关的“分子多样性”和“生物筛选杂志”诞生。C A从1994年的第120卷设立“组合化学”主题索引以来,迄今已收录相关文献1200篇以上。美国化学会于2000年还创立了组合化学杂志的专门学术期刊。迄今,国内外众多学者已用专辑或专文介绍了组合化学原理及基本方法技术[4-6]。组合化学起源于药物合成,继而发展到有机小分子合成,分子构造分析,分子识别研究,受体和抗体的研究及材料科学包括超导材料的研制等领域,它是一项新型化学技术,是集分子生物学、药物化学、有机化学、分析化学、组合数学和计算机辅助设计等学科交叉而形成的一门边缘前沿学科,在药学、有机合成化学、生命科学和材料科学中扮演着愈来愈重要的角色。组合化学主要由3部分组成:组合库的合成,库的筛选,库的分析表征。组合库设计的目的之一,正是以分子最大的多样性模拟生物多样性。因此,组合化学也是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范畴之一。目前,虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展,但随着固相及液相合成技术的进步,组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。 1　新药创制背景药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化合物的结构,此类化合物对某一指定的生物学指标具有人们期望的活性,并且已在适当的动物模型上测定出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效,同时具有高效安全等特点。药物开发过程几个关键步骤如下:治疗的目标→寻找先导化合物→优化先导化合物→研制候选药物→新药物。药物开发是一项耗时耗资的工程,从启动一项研究计划到开发出一个潜在的药物并进行临床试验,对于一个大的制药公司而言,这一过程一般需要5年左右。开发期如此漫长,原因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通常很慢甚至要多次反复的一步。在药物开发计划的早期,药物化学家需要找到一种先导化合物(lead com2 pound),即对生物学指标有效而效果可能较差的某种分子结构。在此阶段,药物开发者经常将文献中或竞争对手的化合物作为先导物,但经常会遇到治疗的靶 Ξ收稿日期:2002-12-03 基金项目:霍英东基金[98]与国家“春晖计划”教育部启动基金[99-38]及重庆市应用基础课题[01-03-06]资助项目作者简介:廖春阳(1977-),男,广西柳州人,重庆大学硕士,主要从事组合化学和筛选,药物合成与分析,分子设计及模拟。

新药设计论文

新药设计论文 Revised by Jack on December 14,2020

药物设计论文一药物基本参数中文名:丁酸氯维地平汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号：结构式：分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯

二：药品上市时间及机构丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。三：药品功效及作用机制药品功效：丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。作用机制：丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。四药理作用药效学：

新药设计与开发期末考试复习题

新药设计与开发复习题名词解释题 1.H2 受体是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩张、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。 2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。 3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。 4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物。 6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。 7.受体扩散剂：

8. 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。简答或其他 1、计算机工作站软件系统组成？答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统计算机数据库、数据转换系统组成？答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。数据转换系统组成：不知道数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式。(只找到定义) 2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT）答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等 3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。结果：药效保持或更好，药效减小或消失，毒副作用减少，新的药效。

药物设计学简答题

简答题 11、理想的药物靶点应具有哪些特点？（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反应小。（3）便于筛选药物的靶点成药性 13、骨架迁越及在药物设计中的应用？骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。应用：（1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质；刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。（2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better； 14、前药设计应注意哪些原则？（1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。（2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。（3）明确前药在体内的活化机制。（4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。（5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化性质相关的体内过程，进行有的放矢的药物设计。 4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。 5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选） 6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预测药物的类药性？

重大新药创制_科技重大专项

“重大新药创制”科技重大专项课题执行情况报告课题编号：2009ZX09301-012 课题名称：辽宁省重大新药创制综合平台课题承担单位（盖章）：沈阳药科大学课题承担单位法定代表人（签字）：课题负责人（签字）：填报日期：2010 年6月3日

一、任务执行进展情况（说明课题实施取得的主要进展和阶段目标完成情况）根据本课题的《国家科技重大专项课题任务合同书》进度要求，本课题完善并优化了化合物设计与制备技术子平台、样品库制备与药物筛选技术子平台、临床前药物代谢动力学技术子平台、新药安全性评价技术子平台、新制剂与新释药系统技术子平台、新药临床前药效评价技术子平台、创新药物研究开发信息与决策子平台等贯穿新药发现基本过程的8个单元子平台的研究条件和硬件设施建设；开展了2个具有自主知识产权创新药物临床研究；开展了15个具有自主知识产权创新药物临床前研究、9个具有自主知识产权创新药物候选药物研究；研究与开发了制约新药研发能力的19项关键技术；建立与完善了50项子平台标准操作规程，且部分与发达国家双边或多边互认；发表了366篇SCI论文、培养了一批具有国际前沿水平的从事创新药物研究开发的中青年学科带头人；完善了重大新药创制综合平台管理体制与运行机制；完成了沈阳药科大学本溪药物研究院的主体施工、内部装修和设备、人员进驻工作。需要说明的是，由辽宁省人民政府出资建设，拥有6067平方米实验室的沈阳药科大学本溪药物研究院是本课题的实施基地之一，为本课题内的创新药物研发项目提供中试放大及相关检测服务。

取得的主要进展是：已经有2个1类新药完成临床研究并成功上市，有4个新药完成临床前研究，正在申请药物临床研究批件。完成阶段目标情况如下： 1．基础条件（1）实验室面积：2.4万平方米；（2）专职研究人员：104名，其中高级职称44名；（3）仪器设备总值：1.5亿元；（4）科研经费总量：0.5亿元，其中国拨经费0.2亿元；（5）取得一类新药证书：2个；（6）完成临床前研究：4个。 2．体系建设（1）新靶点：发现潜在新靶点2个；（2）新药设计与合成：完成设计8个，合成4个；（3）化合物样品库：4万份；（4）高效筛选：新建模型10个，筛选3.7万样次；（5）活性产物制备：制备8个强活性化合物；（6）药效评价：建立方法5个，评价12个；（7）药物代谢：新建方法2个，评价4个；（8）安全评价：新建方法2个，评价4个；

新药设计论文

新药设计论文文档编制序号：[KKIDT-LLE0828-LLETD298-POI08]

药物设计学复习资料

代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。

2、“重大新药创制”科技重大专项课题申报书(模板)

受理编号：密级：国家科技重大专项课题可行性研究报告 (申报书) 专项名称：课题名称：课题责任单位：课题组长：课题年限：填报日期：中华人民共和国科学技术部制二〇年月 1

填写说明为建立统一、规范的重大专项信息管理制度，加强重大专项信息的管理，特设计《国家科技重大专项课题可行性研究报告（申报书）》格式和填写要求。一、请严格按照表中要求填写各项。二、课题可行性研究报告只能由法人提出，可以由一家单位组织，也可以由多家单位联合组织，牵头单位为课题组织实施的责任单位。每个课题只能有一家责任单位和一个组长。课题组长由课题责任单位指定。三、课题可行性研究报告由课题责任单位编写，并报专项实施管理办公室汇总。四、课题可行性研究报告中第一次出现外文名词时，要写清全称和缩写，再出现同一词时可以使用缩写。五、组织机构代码是指课题责任单位组织机构代码证上的标识代码，它是由全国组织机构代码管理中心所赋予的唯一法人标识代码。六、编写人员应客观、真实地填报报告材料，尊重他人知识产权，遵守国家有关知识产权法规。在课题可行性研究报告中引用他人研究成果时，必须以脚注或其他方式注明出处，引用目的应是介绍、评论与自己的研究相关的成果或说明与自己的研究相关的技术问题。对于伪造、篡改科学数据，抄袭他人著作、论文或者剽窃他人科研成果等科研不端行为，一经查实，将记入信用记录。七、此表可在科技部网站下载。八、此表为重大专项课题可行性研究报告的基本信息，各重大专项实施管理办公室可根据自身的特点，适当增加相应的内容。 2

一、课题基本信息 3

前药原理与新药设计

前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。

药物设计答案(总)

作业 0 导论 1. 名词解释 ①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。 ②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。 ③受体生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。 ④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。 ⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 ⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。

⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 ⑧高内涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 ⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。 2. 简答题 ①简述药物发现的基本阶段。共包括6个阶段。基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。第一章 1. 简答题（1）化合物的三个来源。 ①天然产物的提取物； ②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；