肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望
肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望
摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身
优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫
应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研
究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。
【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望
0.引言
就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来，
肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病
治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此，
加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。
1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用
就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底
治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝
癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治
疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深
入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原
靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者
肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗
的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机
制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗
以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。
2.肝癌免疫治疗的相关研究进展
2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究
充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿
瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组
甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗
类型。
2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究
树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有
效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性
诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实
验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式
制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方
式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚
至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突
状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代，
国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。
原发性肝癌早期诊断研究进展
原发性肝癌早期诊断研究进展 原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)，是亚洲与非洲地区的高发肿瘤，在诊断原发性肝癌的血清学指标中仍主要依赖甲胎蛋白（AFP）含量的测定，然而并非所有肝癌患者的肝细胞都分泌AFP，仍有30％～40％左右的患者（特别是小肝癌）AFP呈阴性或低浓度。肝癌的理想标志物，应存在于肝癌患者血清中，具有高度敏感性，而不存在于其他肿瘤，没有假阳性，能用于早期诊断,监测治疗反应及估价手术切除的完全程度和复发的早期发现，并能很快从血清(或血浆)中检测出来。因此，联合AFP等多种肿瘤标志物发现早期肝癌已经成为当前最简单有效的方法。本文就几种主要TM在肝癌早期诊断中的研究与应用进展做一综述。 1 甲胎蛋白 AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP 浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。 2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HS GGT)、GGTmRNAH亚型 肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性 GGT(HS GGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。 3 异常凝血酶原 异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。 4 αL岩藻糖苷酶 αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学
微生态临床应用研究进展综述
微生态临床应用研究进展综述 摘要】微生态制剂通过改善菌群失调，维护内环境稳定，抑制有害菌的过度繁 殖生长，达到预防治疗因菌群失调引起各种疾病。微生态制剂在临床广泛应用中 迅猛发展。 【关键词】微生态制剂；益生菌；临床应用 【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）04-0007-02 Review of micro ecological research progress of clinical application Kang Qinhong. Maternal and Child Health Care of Jingzhou City, Hubei Province, Jingzhou 434020, China. 【Abstract】Probiotics can improve dysbacteriosis, maintain stable internal environment, inhibit the excessive breeding of harmful bacteria growth, prevent and treat various diseases caused by dysbacteriosis. Probiotics are widely used in clinic, developing rapidly. 【Key words】Probiotics; Probiotics; Clinical application of 随着微生态理论不断深入研究，微生态制剂（或称微生态调节剂microeclogial modulator）发展非常迅速，70年代德国Volkor rusch在赫尔本建立 了微生态学研究所，并从事对双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌等活菌作生态疗法的 研究与应用。日本、韩国微生态制剂发展较快，风靡日本纳豆食品也是种微生态 食品，90年代韩国韩美公司生产销售，加拿大Rosell研究所选育枯草杆菌R179 和屎肠球菌R026（妈咪爱）两种菌株应用于儿童消化疾病至今，我国最早使用微 生态制剂乳酶生来治疗肠道疾患。微生态制剂一问世，受到人们的普遍关注和欢迎，主要原因是微生态制剂能改善微生态失调，调节人体微生态平衡，起到有病 治病、无病保健的主要作用。 1.微生态制剂 微生态制剂根据微生态学理论的指导下，调整生态失调（microdysbiosis）保 持微生态平衡（microeubiosis），提高宿主（人、动植物）健康水平的生理性活 菌制品（微生物）及其代谢产物以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。目 前分成三大类型，即益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生元（Synbiotics）。 益生菌（Probiotics），是指通过改善宿主菌群生态平衡，达到提高宿主健康 水平及有益活菌制剂及其代谢产物。目前应用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌、蜡样芽肠杆菌、地衣芽胞杆菌、丁酸梭菌和酵母菌、布 拉氏酵母菌等。根据菌株特性及种类，制成多联活菌制菌和单菌制剂。 益生元（Prebiotics）是指能够选择性地促进宿主原籍菌生长繁殖的物质，通 过有益菌的繁殖增多，抑制有害细菌生长，从而达到调整肠道菌群，促进机体健 康的目的。这类物质最早发现的是双歧因子（bifidus factor）。如各种寡糖类物质（oligosaccharides）或称低聚糖。常见的有乳果糖（lactulose）、蔗糖低聚糖（oligosucrose）棉子低聚糖（oligofaffinose）、异麦芽低聚糖（oligomaltose）、 玉米低聚糖（cornoligossacharides）和大豆低聚糖（soybean oligosaccha-rides）等。这些糖类既不被人体消化系统消化和吸收，亦不被肠道菌群分解和利用，只能为 肠道有益菌群如双歧杆菌和乳杆菌利用，促进有益菌的生长繁殖，抑制有害菌的 生长，从而达到调整肠道正常菌群的目的。如近年应用较多乳果糖等制剂。 合生元（Synbiotics）是指益生菌和益生元同时并存的制剂。此类制品是以益
儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展共9页文档
儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展 过去的 40 年，儿童肿瘤的治疗取得了令人瞩目的成绩。但是，每年的死亡病例仍不在少数，肿瘤复发和治疗相关的并发症是主要原因。因此，对于难治和复发的恶性肿瘤，开展免疫治疗不失为一挽救性策略。近年来肿瘤免疫治疗领域进展迅速，出现了许多新技术、新方法，临床试验正在开展，使之成为颇具前景的治疗儿童肿瘤的选择。 近期徐晓军等在中华儿科杂志发表文章将近年来该领域的临床研究进展综述如下。 一、基于单克隆抗体的靶向治疗 ?单克隆抗体通过识别肿瘤细胞表面的特异性肿瘤抗原，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用而增强机体的抗肿瘤能力。针对 CD20 的利妥昔单抗在治疗儿童恶性淋巴瘤的临床应用中取得了很好的疗效。 通过 CD20 单抗和化疗的联合应用，儿童Ⅲ／Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 3 年无事件生存率 (EFS) 可达到 95%，显示出此类药物的良好临床应用前景。目前针对儿童淋巴系统恶性肿瘤正在研发或处于临床试验阶段的单克隆抗体包括抗 CD19、抗 CD22、抗 CD25、抗 CD30、抗 CD33、抗 CD45、抗 CD52 单抗以及抗 CD3/CD19 双抗等。 CD19 是治疗 B 系肿瘤的重要靶点。ALL 患儿造血干细胞移植前后输注
CD19 单抗可明显降低肿瘤负荷，反应率在 50% 以上，且患儿耐受性良好。抗 CD3/CD19 双抗 blinatumomab 是将抗 CD3 和抗 CD19 的单链抗体偶联，从而使细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和 CD19+ 的靶细胞通过该介质迅速连接到一起，让 CTL 发挥杀伤作用。 成人 NHL 和 ALL 患者对 blinatumomab 具有良好的反应性，可以达到75% 以上的疾病缓解率。儿童方面，有病例报道 blinatumomab 的治疗可以使 ALL 移植后的复发病例获得完全缓解。而一项大规模的多中心研究表明，骨髓复发的 ALL 患儿通过 1-5 个疗程 blinatumomab 的治疗，47% 的骨髓复发病例可以达到骨髓细胞学和分子生物学缓解。 抗 CD22 单抗有望成为靶向治疗 B 系肿瘤的另一新药，第一代抗 CD22 免疫毒素 BL22（CD22 单抗与假单胞菌外毒素 A 偶联）在治疗儿童 ALL 和 NHL 方面耐受性良好，但患儿仅有短期的治疗反应，总体效果并不理想。第 2 代高亲和力 CD22 单抗免疫毒素治疗难治复发性的 CD22+ALL 和 NHL 的 I 期临床试验正在开展，中期结果表明其反应率达到 61%，其中 17% 的患者可以达到完全缓解。 CD30 单抗药物偶联体 brentuximab vedotin 治疗难治复发霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤可以达到 75% - 85% 的反应率和 34% 的完全缓解率，但存在外周神经病变等副作用，因此，2019 年，美国、德国等 6 个国家联合开展了一项全球性的利用 brentuximab vedotin 治疗儿童霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，目前该临床试验仍在进行中。
例文：中医药防治原发性肝癌的研究进展
中医药治疗原发性肝癌的研究进展王庆高广西中医学院2001级研究生（专业、学号） 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于发病隐慝，进展迅速，治疗难度大，生存期短，被称为“癌中之王”。当前，对肝癌的治疗仍以手术切除为首要措施，但在临床中大多数患者常不适于根治性切除。运用中医药治疗原发性肝癌药性缓和，副作用小，应用范围广，能提高早、中、晚期原发性肝癌患者的生存质量，延长其生存期。其在临床上的应用在不断地发展。本文就近5年来中医药用于治疗原发性肝癌的有关文献综述如下。 1.辨证论治 目前研究者对肝癌辨治的认识不尽相同，迄今尚未建立起统一的肝癌基本证型和治疗法则。李永健等[1]统计近20年来国内外公开报道的肝癌辨证分型，进行多组间 2检验，结果2492例肝癌最常见的证型依次为①气滞血瘀型；②肝郁脾虚型；③肝肾阴虚型；④肝郁气滞型；⑤脾胃虚型；而肝胆湿热型、湿热内蕴型亦为肝癌证型中常见证型。王榕平等[2]辨证分析了117例肝癌患者，归纳出肝癌的临床四大证型为脾气虚型、肝气郁结型、肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，而以肝气郁结型和肝郁脾虚型为主，约占临床患者的98.2%。 由于临床分型及治疗方法不同，临床疗效报道也各异。段平等[3]分3型治疗晚期原发性肝癌21例，肝郁脾虚、瘀毒不化型治以疏肝、健脾、化瘀解毒抗癌之法，方取四逆散合白蛇六味汤加味（柴胡、枳壳、白芍、甘草、白英、蛇莓、丹参、郁金、当归等）；脾肾双亏、毒瘀互结型治以健脾补肾、养气血、解毒化瘀抗癌之法，方取四君子汤加味（黄芪、党参、云苓、白术、土茯苓、莪术、山茱萸、枸杞、桑寄生、白花蛇舌草、生地黄、当归等）；热毒蕴结型治以清热解毒、泻肝利胆之法，方取龙胆泻肝汤加减（龙胆草、栀子、青皮、白英、龙葵、半枝莲、白花蛇舌草、七叶一枝花、茵陈等）；结果生存期平均8.6个月，中位生存期5.0个月，半年、1年及2～5年生存率分别为31.3%、9.5%、4.8%。熊墨年[4]分4型治疗中晚期肝癌30例，肝郁脾虚型用逍遥散或柴胡疏肝散加减（柴胡10g，当归10g，白芍10g，七叶一枝花15g，八月札12g，白术10g，黄芪30g，牡丹皮10g，炒莱菔子15g）；气滞血瘀型用自拟化瘀消瘤汤（芍药10g，三棱10g，莪术10g，郁金10g，佛手10g，水红花子10g， １
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/4715613121.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/4715613121.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
2019年肝癌临床研究进展
2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓
的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研
肝癌免疫治疗的研究现状及进展
肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为研究热点，并开始应用于临床，显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用，副作用大，易对机体造成继发性损伤，即使是根治性手术也只能解决局部问题， 复发转移率高，预后差。研究表明，肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关， 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受，激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前，肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫，从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前，肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC，不能刺激抗原特异性T细胞反应，因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前，大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活，或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗，然后将这些致敏DC疫苗回流体内，诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%，提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原（Tumor testis antigen，CT）是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原，除 睾丸外，在正常组织中不表达，但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明，NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高（30%-40%）。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC，体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明，融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖，诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一，而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多，6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理，改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性，保持免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明，H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答，明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.
免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)
免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 生物制品临床部 2020年7月
目录 一、概述 (3) （一）前言 (3) （二）目的和适用范围 (4) （三）免疫细胞治疗产品的特性 (4) 二、临床试验设计 (6) （一）一般考虑 (6) 1、研究人群 (6) 2、受试者者保护和临床安全性 (9) 3、个体化治疗产品的特殊考虑 (11) （二）探索性临床试验 (12) 1、探索性试验的目的 (12) 2、剂量探索和剂量递增 (13) 3、对照设计 (15) 4、给药间隔 (16) 5、药代动力学（PK）和药效学（PD）研究 (16) （三）确证性临床试验 (17) 1、对照和设盲 (17) 2、疗效和安全性 (18) 三、临床试验结束后研究 (19) （一）临床试验受试者的长期随访 (19) （二）上市后研究或监测 (21) 参考文献 (21)
一、概述 （一）前言 2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。 免疫细胞治疗是利用人体自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增或活化，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而清除肿瘤细胞、病原体或病毒感染等异常细胞的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT），治疗性疫苗等。根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究热点类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及T细胞受体嵌合T细胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还存在基于自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）或树突状细胞（dendritic cells，DC）等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）等。 当免疫细胞治疗产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6等一般性原则要求。同时，免疫细胞治疗产品的细胞来源、类型、体外操作等方面异质性较大，治疗原理和体内作用等相较传统药物更加复杂。为了获得预期治疗效果，免疫细胞治疗产品可能需要通过特定的手术措施、给药方法或联合治疗
乳腺癌免疫治疗的研究进展
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.360docs.net/doc/4715613121.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
小金丸的临床应用研究进展
虫国塞旦医药；塑生！！旦笙！鲞筮！！翅￡！ｉ塑陋丛鲤：塑！！！塑：！！！：堡：堕！：！兰 ［１７］ＧｉａｎｎｉＭ，ＤｅｎｔａｌｉＦ，ＧｒａｎｄｉＡＭ，ｅｔａ１．ＡｐｉｃａＩｂａｌｌｏｏｎｉｎｇｓｙｎ．［１９］ｄｒｏｍｅｏｒＴａｋｏ—Ｔｔｓｕｂｏｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．Ｅｕｒ ＨｅａｒｔＪ，２００６，２７（１３）：１５２３．１５２９． ［１８］ＰａｒｏｄｉＧ，Ｄｅｌ?ＰａｃｅＳ，ＣａｒｒａｂｂａＮ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌ［２０］ｆｉｎｄｉｎｇｓ，ａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ印ｉｃａｌｂａｌ－ ｌｏｏｎｉｎｇｓｙｎ２ｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，２００７，９９（２）：１８２—１８５． 小金丸的临床应用研究进展 罗忠萍周玉霞?２２７? ＮｅｆＨＭ，ＭｏｌｌｍａｎｎＨ，ＫｏｓｔｉｎＳ，ｅｔａ１．Ｔａｋｏ—Ｔｓｕｂｏｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａ－ ｔｈｙ：ｉｎｔｒａｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅａｃｕｔｅｐｈａｓｅａｎｄａｆｔｅｒ ｆｕｎｃ—ｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｖｅｒｙ．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２００７，１０８（１）：１１－１３． ＰｒａｓａｄＡ．Ａｐｉｅａｌｂａｌｌｏｏｎｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｉｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５ （５）：５６－５９． 【摘要】目的介绍小金丸的临床应用研究。方法通过查阅全文期刊网，综述小金丸在临床上 的各类应用研究，主要是在甲状腺肿、良性前列腺增生、带状疱疹后遗神经痛、聚合型痤疮，乳腺囊性增 生、慢性盆腔炎包块、结节性筋膜炎等疾病的应用。结论小金丸的应用日益广泛，疗效肯定。 【关键词】小金丸；临床应用研究 小金丸由麝香、当归、草乌、乳香、没药、枫香脂等ｌＯ味中药制备而成，有散结消肿、化瘀止痛的功效。本文通过查阅全文期刊网，对小金丸的各类临床应用研究综述如下。 １治疗甲状腺肿ｕ１ 将２４８例甲状腺肿患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予小金丸加甲状腺素片治疗，对照组仅予甲状腺素片治疗，观察治疗前后甲状腺肿大及结节的变化情况。结果：治疗组治疗甲状腺肿大及结节的有效率优于对照组（Ｐ＜０．０５或０．０１）甲状腺肿是一种临床常见病，西医认为，缺碘、存在致甲状腺肿物质、甲状腺激素合成障碍等因素均可阻碍甲状腺激素的合成和分泌，导致垂体分泌过多的ＴＳＨ，刺激甲状腺组织。引起其代偿性增生与肥大后期，甲状腺组织出现不规则增生形成结节，表现为多结节性甲状腺肿。若超过甲状腺的代偿能力时还可出现甲状腺功能减退症。西医多采用甲状腺素片或左甲状腺素钠片治疗，但疗效较差且易复发。本病病因主要是长期忿郁恼怒或忧思郁屡，使气机郁滞、津液不布凝聚成痰，痰气郁结，壅于颈前，则成瘿病。痰气凝滞日，血行受阻，则形成瘀血，使瘿瘤肿大或有结节。故气、痰、瘀三者壅结于颈前是甲状腺肿大的主要病机。小金丸中的麝香辛温，具有开窍醒神、消肿止痛之功能；乳香、没药、地龙活血散瘀，理气止痛；当归养血活血，祛瘀而不伤正，补血而不碍邪。诸药合用则邪毒外出、坚结消散、气血畅行。本组结果显示，小金丸联合甲状腺素片更能有效地缓解甲状腺及结节的肿大程度，值得临床推广和应用。 ２治疗良性前列腺增生口１ 将良性前列腺增生患者１６０例，随机分成２组，每组８０例。一组为小金丸组，年龄（６６４－７）岁；另一组为非那雄胺组．年龄（６６±９）岁；２组年龄无显著差异（Ｐ＞０．０５）。２组患者均有典型下尿路梗阻症状，其ＩＰＳＳ、ＱⅡｌａ】【前列腺体积及残余尿，血清ＰＳＡ差异均无显著意义（Ｐ＞０．０５）。小金丸组予小金丸１．２ｇ每日２次，疗程６个月。非那雄胺组予非那雄胺５ｒａｇ，１次／ｄ，疗程为６个月。用药前小金丸组ＩＰＳＳ（２０．１０±１．８）分，用药后（１３．１±１．Ｏ）分，与治疗前比较有非常显著的差异，Ｐ＜０．０１。非那雄胺组用药前ＩＰＳＳ（１９．６±２．１）分，用药后（１３．２±２．２）分，与治疗前比较也有非常显著的差异，Ｐ 作者单位：８３４０００新疆克拉玛依市中心医院药剂科 ＜０．０１，但２组比较经ｔ检验差异无显著意义，Ｐ＞０．０５。小金丸是中医的经典方，所治诸症皆为痰气交阻、瘀ｍ内郁。前列腺良性肿大属中医的“痰核”范围，故以小金丸治疗。结果显示小金丸组与非那雄胺治疗良性前列腺增牛症均有效。小金丸组未发生不良反应，对照组部分患者开始服用时，自觉头晕、恶心或胃区不适，几天后自行缓解，７例主诉性欲减退。所以小金丸治疗良性前列腺增生症是安全、有效的。 ３治疗带状疱疹后遗神经痛ｐ１ 小金丸治疗带状疱疹后遗神经痛各种癌痛等，均有显著的临床疗效。应用小金丸治疗带状疱疹后遗神经痛，疗效优于卡马西平，对于使用卡马西平治疗无效者，改用小金丸治疗仍有６０％的总有效率，表明小金丸治疗带状疱疹后遗神经痛具有较好效果。小金丸方中马钱子、草乌为主要药物，药理研究证实，马钱子含总生物碱２％一５％，主要为番木鳖碱、马钱子碱。生马钱子碱毒性较大，经过炮制后番木鳖碱、马钱子碱转化成异士的宁、异马钱子碱氮氧化物等，其毒性远远低于前两者，且镇痛作用明显，仅稍弱于哌替啶，但作用时间长于其４倍。异马钱子碱氮氧化物能够抑制大鼠前列腺素Ｅ、５一羟色胺等致痛物质的释放，对感觉神经末梢有麻痹作用，并具有一定抗炎作用。草乌主要含有乌头碱，炮制后其双酯型二萜生物碱水解惑分解为毒性较小的甲酰单酯型生物碱，毒性仅为前者的１．／５—１／５００，再进一步水解为毒性更小的氨基醇类二萜生物碱，毒性仅为乌头碱的１／４０００～１／２０００，其镇痛作用ｏ－１９ｍｅ／ｋｇ，相当于吗啡１２ｍｇ／ｋｇ。马钱子与草乌合用能明显增强止痛效果。乳香含有乳香酯酸，没药含有没药树酯及挥发油，五灵脂含有五灵脂酸，当归含有当归酮等，均具有镇静和止痛作用，古方中也作为活血化瘀止痛的要药。 ４治疗聚合型痤疮Ｈ１ 门诊确诊为聚合型痤疮的患者２４例，男１５例，女９例，平均年龄２２．４岁（１６～６０岁）。病程８个月一１１年，平均３．６年，皮疹发生部位：面部１４例，面部及胸背部９例，胸背部１例。２４例在服用小金丸前，均采用多种中、西药治疗未奏效。治疗方法：将小金丸研碎后口服，ｂｉｄ，每次１丸，病情重者每次２丸，连续服１个月为１个疗程。服药期间，停止其他治疗。结果所有患者疗程为１—４个疗程。治愈１３例（５４．２％），好转７例（２９．２％），未愈４例（１６．７％）复发２例，出现炎性丘疹，经局部治疗而消退。聚合型痤疮的患者多为
CAR T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述
中国药科大学 生物工程文献综述 综述题目CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望英文题目Current situation and development trend of CAR- T cell for tumor immunotheraphy 专业生物制药（卓越工程师） 院部生命科学与技术学院 学号 姓名龙益如
CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望 龙益如 摘要：嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞（CAR-T）治疗是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。在多种血液肿瘤的临床试验中，CAR-T细胞疗法取得重大突破，在实体瘤的临床试验中也初见成效。但在获得显着疗效的同时, CAR-T也存在持久性、归巢、脱靶效应、神经毒性、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述，以期初步了解该技术的发展前景及问题分析。 关键词：嵌合抗原受体修饰的T细胞；肿瘤；免疫治疗 Current situation and development trend of CAR-T cell for tumor immunotheraphy Abstract：A lot of remarkable results suggested that the modification of T-cells with CARs could be a powerful approach for developing safe and effective cancer therapeutics .A novel breakthrough has been made in CAR-T treatment of hematologic tumors and therapeutic potential in clinical studies of solid tumors has been achieved , although there are still many problem for CAR-T on the clinical application such as off-target effect, cytokine storm ,insertion mutagenesis, limited effects for solid tumors. Here, we reviewed the recent advances of CAR-T and problems that need to be solved in this flied. Keyword: Chimeric antigen receptor T cells ; Tumor ;Immunotheraphy
原发性肝癌与炎症关系的研究进展
原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织