非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20
Published Online March 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/journal/md
https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.12677/md.2016.61004
Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer
Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2
1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch,
Shanghai
2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai
Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016
Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/licenses/by/4.0/
Abstract
At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer.
Keywords
Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
江鑫辉1，寿伟臻2
1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海
2上海中医药大学附属龙华医院，上海
江鑫辉，寿伟臻
收稿日期：2016年2月24日；录用日期：2016年3月15日；发布日期：2016年3月18日
摘要
目前肺癌已成为所有癌症中发病人数最多的疾病，其死亡率逐年呈上升趋势。近年来，虽然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌患者的生存率有所提高，但是患者总体5年生存率较低，并且由于放化疗的附加损害，患者的生活质量和实际生存率并未显著改变。近几年随着肿瘤免疫学及分子生物学研究的进一步深入与完善，肺癌的免疫治疗得到广泛关注，并为非小细胞肺癌患者的治疗提供了新的方向。本文对当前非小细胞肺癌免疫治疗的研究概况进行综述。
关键词
非小细胞肺癌，免疫治疗，进展
1. 引言
原发性支气管肺癌(简称肺癌)是最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和病死率均成上升趋势，尤其在中国等经济发展中国家[1]。世界卫生组织发布的《World Cancer Report 2014》中显示，肺癌以每年180万的新发病例和160万的死亡病例，高居所有癌症发病率和死亡率之首[2]。非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最为常见的组织学类型，约占肺癌总体的80%。目前虽然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌的生存率有所延长，但是大多数NSCLC患者的疾病无法得到长期控制，总体5年生存率仍然很低[3]。分子靶向治疗以其针对性强及不良反应小等优势一度给NSCLC患者带来曙光，然而携带基因突变且对靶向治疗有效的患者毕竟是少数(EGFR突变发生率为10%~15%，ALK突变发生率为2%~7%)；同时靶向治疗后期出现的耐药等问题[4] [5]，让分子靶向治疗的效果也陷入了瓶颈时期。因此，探索新的治疗手段，寻找更为有效的治疗模式成为研究的热点。近年来，随着分子生物学及肿瘤免疫学的迅速发展，肺癌的免疫治疗取得了突破性的进展，免疫治疗已成为肺癌新的治疗方法[6] [7]。
2. 肿瘤与免疫系统
为更好地认识肺癌的免疫治疗，首先应了解肿瘤的发生与免疫系统的关系[8]。免疫系统对肿瘤实行抵抗、塑形和选择，而肿瘤则经过免疫清除、相持和逃逸三个阶段逃避免疫监视[9]。
肿瘤特异性抗原及相关抗原经抗原递呈细胞(APC)摄入后加工，并联合主要组织相容性复合体(MHC)-1和-2在APC表面表达，激活免疫效应细胞，启动相应的免疫过程，致使肿瘤细胞凋亡，从而产生有效的免疫监视与杀伤，最终避免肿瘤发生[10]。然而尽管机体有一系列的免疫监视，但肿瘤仍可在体内发生发展，说明肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力，称之为免疫逃逸[11]。
有研究表明，非小细胞肺癌患者细胞免疫处于免疫抑制状态，肿瘤细胞通过多种途径来逃避机体的免疫监视，从而不受限制的大量扩增。可能的免疫逃逸机制如下：1) 免疫原性降低；2) 抑制性免疫调节分子表达上调；3) 分泌大量免疫抑制因子；4) 肿瘤细胞凋亡程序异常[12]。
3. 非小细胞肺癌的免疫治疗
不同于其他实体肿瘤，肺癌较难建立抗肿瘤免疫反应，肿瘤导致总的免疫不应答以及存在肺部微环境的免疫抑制，是促进气道发生肿瘤的因素之一。虽然很多人认为肺癌是无免疫活性的恶性肿瘤[13]，但
江鑫辉，寿伟臻
是越来越多的研究表明，抗肿瘤细胞的免疫应答往往与肺癌患者的预后密切相关[14]，在基础研究或是临床应用方面均取得了较大的进展。目前非小细胞肺癌的免疫治疗主要包括免疫检查点受体抑制剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫疗法及基因治疗。
3.1. 免疫检查点受体抑制剂
免疫检查点是指免疫系统中存在的至关重要的抑制性信号通路，在机体中通过调节外周组织中免疫反应的强度和持续性避免损害正常组织的生理功能，并参与维持对自身抗原的免疫耐受，但肿瘤细胞也能利用某些免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞激活，从而避开免疫监视[15]。目前在临床应用的主要免疫检查点受体抑制剂靶点有:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序凋亡分子1(programmed death-1, PD-1)及程序凋亡分子1配体(PD-L1) [16]。
CTLA-4是表达于活性T细胞表面的重要的抑制分子，与配体B7-1和B7-2结合后，抑制T细胞活化。因此利用免疫检查点阻断剂与CTLA-4结合，使其对T细胞的抑制作用消失，刺激T细胞的活化与增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应[17]。首个抗CTLA-4单抗易普利姆玛于2011年被美国食品与药品监督管理局批准上市并作为恶性黑色素瘤的免疫治疗药物[18]。近年来，抗CTLA-4抗体用于NSCLC Ⅱ期/Ⅲ期的临床治疗[19]。
PD-1是T细胞表面另一个重要的抑制性受体。研究表明PD-1/ PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞免受机体免疫监视和杀伤，而通过阻断PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。目前抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体因副作用低、特异性强、肿瘤控制时间相对长等优势已成为治疗非小细胞肺癌的新方向，在临床试验中不断取得突破性进展[20]。有研究结果显示使用PD-1单抗的I期临床研究在非小细胞肺癌患者中治疗有效率为18%，使用PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌客观缓解率达到10% [21]。目前有两个抗PD-1的新药(Nivolumab、MK3475)正在研究阶段。抗PD-L1治疗也是针对PD-1通路的药物，通过与PD-1的一个配体结合发挥作用，阻止PD-L1/PD-1免疫抑制信号，恢复抗肿瘤免疫。尽管BMS936559的临床研究已经关闭，其他的抗PD-L1的药物正在进行研究，如：MPDL3280A，MED74736 [19]。
3.2. 肿瘤疫苗
肿瘤疫苗即含肿瘤抗原肽或肿瘤抗原基因的疫苗，是以自体或异体肿瘤细胞或肿瘤抗原物质经过特殊处理(如加热、放射、冻融或抗癌药物处理、体外培养增值)后使其失去毒性，同时又保留其免疫原性，刺激机体产生相应的效应细胞或抗体清除或控制肿瘤细胞[22]，一般由一个或多个肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成。其优点是具有特异性及在体内免疫效应维持时间长，适用于失去手术机会患者的姑息治疗或术后患者预防肿瘤复发转移治疗。因为肺癌在组织学上的差异，使得肺癌免疫学上的特异性抗原很难测定。即便如此，人们还是取得了一定的进展(如对MUC-1蛋白，MAGE-3蛋白的发现)。所以，使用自体肿瘤细胞在肺癌免疫接种研究中的可行性会更高。目前一些肺癌瘤苗的治疗已经从临床前试验进入到了大型的多中心的Ⅲ期临床试验[23]，我们期待能有新的进展。
3.3. 过继性细胞免疫疗法
过继性细胞免疫疗法(adoptivec cellular immunotherapy, ACI或AIT)是指向肿瘤患者输注体外激活和扩增的自体或异体免疫效应细胞，并辅以合适的生长因子，通过直接杀伤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的[24]。
从早期的淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)到体外扩增的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，肿瘤免疫效应
江鑫辉，寿伟臻
细胞的特异性愈来愈强，但是预期的临床效果并不如人意[25]。CIK的出现使过继性细胞免疫疗法出现了转折，CIK具有增殖速度快、杀伤肿瘤活性高、杀伤肿瘤谱广、副作用小等其他过继性免疫治疗细胞没有的优点[26]。CIK能增强非小细胞肺癌患者的免疫功能，改善因肿瘤引起的免疫功能紊乱，提高患者抗肿瘤免疫应答能力，直接或间接增加机体抗肿瘤活性[27]。CIK强大的生物学活性及独特的杀瘤机制和特点，且其发热、皮疹、疲劳等副作用具有易耐受的特性[28]，为CIK广泛用于非小细胞肺癌患者的治疗提供理论基础。然而，CIK疗法至今尚未成为肺癌的常规治疗手段，这可能与当前的细胞免疫疗法价格高昂和CIK不能大批量生成等原因有关。
3.4. 基因治疗
肺癌的基因治疗包括两类：1) 基因替代疗法，就是肿瘤细胞的直接基因修饰，以替代缺陷基因。2) 免疫基因疗法，就是插入免疫刺激基因，以诱导有效的肿瘤特异性免疫反应[29]。众所周知，p53基因的突变或缺失与很多恶性肿瘤的发生发展有关，肺癌也存在抑癌基因p53的突变，重组人腺病毒(recombinant human Ad-p53 infection, Ad-p53)是由人野生型基因与缺陷型腺病毒重组产生的肿瘤基因治疗性药物，可将具有功能活性的缺失基因的复制本(基因)转染给机体的肿瘤细胞，使外源野生型基因在机体的肿瘤细胞中得以表达，从而特异性地引起肿瘤细胞程序性死亡，以致达到治疗肿瘤的目的[30]。目前虽已有基因治疗的临床应用的报道，肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目，在肺腺癌领域，EGFR 基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗[31]，但对非小细胞肺癌有针对性的基因治疗尚未有确切的药物，国内外的研究仍主要停留在实验室阶段。
4. 免疫治疗的评价标准
肿瘤免疫治疗的进展带来了对传统疗效评价(WHO标准、RECIST标准)的挑战，国际免疫治疗协会相关专家于2009年正式提出了新的免疫相关疗效标准，即irRC [32]。对于irRC而言，可测量的新发病灶被计入总肿瘤负荷并与基线肿瘤负荷进行比较，这一点与传统的WHO标准完全不同[33]。此外，对肿瘤直径的测量从原先的每个器官5个可测量病灶增加到每个内脏器官10个病灶或5个皮肤病灶，将所有测量结果相加以获得患者总肿瘤负荷并进行比较。对于像ipilimumab这样能够诱导肿瘤消退的免疫治疗药物，irRC能够对临床免疫治疗的抗肿瘤效应作出更加准确和客观的评价，并且可以解释为什么经WHO 标准认定为PD的患者能够长期生存。对于那些不能引起肿瘤明显缩小的肿瘤免疫治疗方案，irRC能够帮助评价其早期疗效，这与传统标准相比有一定的进步。但值得一提的是，irRC标准尚不能全面概括所有的临床疗效类型，目前仍然没有被广泛的使用，需要进一步完善和开展更深入的研究[34]。
5. 结语
由于肿瘤具有极大的异质性和遗传不稳定性，发病机制复杂，需要继续深入探索肿瘤免疫逃逸的本质，发现关键调控点及其机制，找到关键作用分子，恢复机体的免疫平衡。研究显示，仅依靠单一的免疫治疗，疗效并不十分理想，未来非小细胞肺癌患者的治疗更趋向于将传统的治疗手段(包括手术、化疗、放疗)与免疫学的靶向治疗有效的结合，发挥更大的临床疗效，从而使患者受益更多。
目前我国临床免疫治疗的水平仍然落后于国外，因此我们需要从根本上改善这个问题：逐步建立符合国际标准的临床肿瘤免疫治疗中心，开展国家多中心、前瞻性免疫治疗临床试验，建立统一的疗效评价标准，培养专业化的人才团队，只有解决了根本问题，才能更好的为中国肿瘤临床免疫治疗的国际化专业化发展奠定基础。另外，目前的免疫治疗研究大多集中于局部晚期或转移性肿瘤的研究，如果早期癌症患者也能从中受益，那么我们将很可能从根本上改变目前肿瘤治疗的局面。
江鑫辉，寿伟臻
参考文献(References)
[1]姚晓军, 刘伦旭. 肺癌的流行病学及治疗现状[J]. 现代肿瘤医学, 2015, 22(8): 1982-1986.
[2]蒋涛, 周彩存. T细胞相关免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 肿瘤, 2015(8): 930-935.
[3]Ettinger, D.S., Akerley, W., Borghaei, H., et al. (2012) Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of the National Compre-
hensive Cancer Network, 10, 1236-1271.
[4]Sequist, L.V., Waltman, B.A., Dias-Santagata, D., et al. (2011) Genotypic and Hisological Evolution of Lung Cancers
Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. Science Translational Medicine, 3, 75ra26.
[5]The Cancer Genome Atlas Research Network (2014) Comprehensive Molecular Profiling of Lung Adenocarcinoma.
Nature, 511, 543-550. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1038/nature13385
[6]Reck, M. (2012) What Future Opportunities May Immuno-Oncology Provide for Improving the Treatment of Patients
with Lung Cancer? Annals of Oncology, 23, viii28-viii34. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1093/annonc/mds260
[7]Brahmer, J.R. (2013) Harnessing the Immune System for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of
Clinical Oncology, 31, 1021-1028. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1200/JCO.2012.45.8703
[8]Jadus, M.R., Natividad, J., Mai, A., et al. (2012) Lung Cancer: A Classic Example of Tumor Escape and Progression
While Providing Opportunities for Immunological Intervention. Clinical and Developmental Immunology, 2012, 160724.
[9]Schreiber, R.D., Old, L.J. and Smyth, M.J. (2011) Cancer Immunoediting: Integrating Immunity’s Roles in Cancer
Suppression and Promotion. Science, 331, 1565-1570. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1126/science.1203486
[10]程森森, 马原, 宋宝. 非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战[J]. 中国肿瘤临床, 2015, 42(20): 1031-1036.
[11]刘文苏, 韩欢. 免疫系统与肿瘤机制研究[J]. 科技风, 2015(14): 113.
[12]黄丽斌, 石磊, 杨卫兵. 非小细胞肺癌抗肿瘤免疫应答与免疫逃逸相关研究[J]. 贵州医药, 2014(2): 172-175.
[13]Tomasini, P., Khobta, N., Greillier, L., et al. (2012) Ipilimumab: Its Potential in Nonsmall Cell Lung Cancer. Thera-
peutic Advances in Medical Oncology, 4, 43-50. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1177/1758834011431718
[14]徐燕. 非小细胞肺癌免疫治疗进展[J]. 中国肺癌杂志, 2014, 1(17): 34-41.
[15]张新, 许燕华. 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J]. 上海医药, 2015(15): 19-22.
[16]孟祥姣, 邢力刚, 于金明. 非小细胞肺癌免疫检查点阻断剂治疗进展[J]. 中国肿瘤临床, 2015, 42(18): 887-890.
[17]王延朋. 细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究[J]. 中国实用医药, 2015, 10(3): 1003-1005.
[18]田林晓, 李小光. 非小细胞肺癌的免疫治疗现状[J]. 中外医疗, 2015(31): 196-198.
[19]张力. 非小细胞肺癌的免疫治疗新进展[J]. 医学与哲学(B), 2015(2): 13-17.
[20]林城, 陈雄, 刘静南, 等. PD-1/PD-L1信号通路在非小细胞肺癌免疫逃逸及其治疗中的研究进展[J]. 中国肺癌杂
志, 2014(10): 734-740.
[21]任军, 黄红艳. 靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势[J]. 中国肿瘤临床, 2014(7): 415-419.
[22]韩策, 尤向辉, 聂娜. 肿瘤免疫治疗研究进展[J]. 陕西医学杂志, 2015, 4(44): 502-503.
[23]高亭, 蒋引娣, 李敏, 等. 非小细胞肺癌的免疫学治疗进展[J]. 临床肺科杂志, 2015(10): 1893-1896.
[24]廖云梅, 阮志华. 肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 免疫学杂志, 2014(12): 1104-1107.
[25]陈影, 杜向慧. 非小细胞肺癌免疫治疗临床新进展[J]. 医学研究杂志, 2015(5): 12-15.
[26]蒋涛, 周彩存. T细胞相关免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 肿瘤, 2015(8): 930-935.
[27]Jin, C.G., Chen, X.Q., Li, J., et al. (2013) Moderating Effects and Maintenance of Lung Cancer Cellular Immune
Functions by CIK Cell Therapy. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 14, 3587-3592.
https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.7314/APJCP.2013.14.6.3587
[28]Cui, Y., Yang, X., Zhu, W., et al. (2013) Immune Response, Clinical Outcome and Safety of Endritic Cell Vaccine in
Combination with Cytokine-Induced Killer Cell Therapy in Cancer Patients. Oncology Letters, 6, 537-541.
[29]孟凡珍, 江涛. 非小细胞肺癌基因治疗的研究进展[J]. 癌症进展, 2010(6): 568-571.
[30]任维维. 生物免疫治疗非小细胞肺癌的系统评价和Meta分析[D]. 兰州: 兰州大学, 2014.
[31]张波. 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗[D]. 丁香园, 2015.
[32]Wolchok, J.D., Hoos, A., O’Day, S., et al. (2009) Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid
江鑫辉，寿伟臻
Tumors: Immune-Related Response Criteria. Clinical Cancer Research, 15, 7412-7420.
https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.1158/https://www.360docs.net/doc/472596740.html,R-09-1624
[33]张斌, 陈虎. 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(1): 8-15.
[34]任秀宝, 于津浦. 肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2011(4): 351-354.
非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
非小细胞肺癌治疗现状及进展
非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/472596740.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/472596740.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌治疗进展综述
非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/journal/md https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径
非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径 （县医院2013年版） 一、非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径标准住院流程（一）适用对象。 第一诊断为非小细胞肺癌根治术后（ICD-10:）行辅助化疗(ICD-10:)。 （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 1.病理诊断为非小细胞肺癌癌。 2.非小细胞肺癌根治手术术后。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）、《肺癌诊疗规范》（卫生部，2012 版）及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（中国版，2012年）。 1.术后无化疗禁忌早开始（第三周前后）。 2.IA期原则上不辅助化疗。 3.IB期凡有以下情况之一者应考虑辅助化疗：病理类型、恶性度高、脉管癌栓、楔形切除术、肿瘤＞4cm、脏层胸膜受累。 选用药物二药联合。 4.II-III期是辅助化疗重点，通常二药联合，不用更多药物 联合。 5.体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用单 药化疗或对症支持治疗。 6.化疗医嘱(以下方案选一,一般情况不能耐受顺铂者考虑使 用卡铂) 1）NP 方案 3周 长春瑞滨 25mg/m2+ 5% GS 或 NS 30-40ml iv 30min D1.8
NS500ml+DEX10mg ivdrip D1.8长春瑞滨前后 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 2）EP 方案 3周 依托泊苷 100mg/m2+NS 500-1000ml(不小于1:4的比例) ivdrip ≥4h D1-3 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2 +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 3）GP 方案 3周 吉西他滨 1250mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip >15min D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 4)TP 方案 3周 多西他赛60-75 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1/多西他赛40 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 5) AP 方案 3周 （用于腺癌、大细胞癌） 培美曲塞 500mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip 30min D1 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予）
中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/journal/tcm https://https://www.360docs.net/doc/472596740.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
非小细胞肺癌免疫组化指标
非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lu ng carci no m, NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（》40% ）和鳞0癌）（，以及较为少见的大细胞癌 （large cell carci no ma LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴 别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK ），用于满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85%的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20%的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和
组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1越可能表达缺失，具有U型肺泡
上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等)呈不同程度表达(表1)。 TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤 (neuroendocrinetumors NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid, TC)、非典型类癌(atypical carci-noid AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及90% 的小细胞肺癌(small cell lung carci noma, SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌(renal cell carci noma, RCC)均不表达TTF-1。 表1. TTF-1和Nap sin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达？ (2)Naps in A Napsi n A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他U型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表1)。 约3%的肺鳞癌表达Napsin A,肺NETs不表达Napsin A,因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A,高达80%孚L头状RCC和34%的 透明细胞RCC表达Nap sin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Nap sin A，见于约7%
非小细胞肺癌临床分期现状及进展
非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订