FDA检查员指导手册： 7356.002F中文版
Food and Drug Administration
Compliance Program Guidance Manual
FDA检查员指导手册：7356.002F
56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality
Assurance)
56002F-原料药生产检查（药品质量保证）
目录
现场检查报告要求 (55)
第I部分背景 (56)
第II部分实施 (57)
第III部分检查 (58)
第IV部分分析 (63)
第V部分法规/行政策略 (65)
第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68)
第VII部分中心的职责 (69)
附件A (69)
附件B (72)
现场检查报告要求
工艺专论报告
在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN
化学合成非无菌原料CSN
2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS
化学合成无菌原料药CSS
3．Non Sterile API by Fermentation CFN
发酵生产的非无菌原料CFN
4．Sterile API by Fermentation CFS
发酵生产的无菌原料CFS
5．Plant/Animal Extraction API CEX
植物/动物提取原料药CEX
6．Biotechnology API CBI
生物技术生产的原料药CBI
第I部分――背景
至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。
FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。
FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。
目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。
该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.360docs.net/doc/486119847.html,/cder/api.htm.。
第II部分实施
目的：该符合性程序的主要目的是为对国内和国外各类原料药生产企业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。
程序的管理指导：
该程序仅适用于用于制剂的原料药。原料的定义是任何用于制剂中的物质且当用于制剂生产，加工或包装时，它成为其中的一种有效成分。虽然，FDA一直用“bulk pharmaceutical chemicals”和“bulk drug substances”来描述这些原料，FDA现已意识到“active pharmaceutical ingredient”这个词汇在国际上得到认同。从这点上来看为了更清晰，FDA在本符合性程序中采用“active pharmaceutical ingredient”这个词。
国内所有药品生产设施的拥有者或经营者，包括APIs，无一例外的谁都要遵守联邦食品，药品和化妆品法案510(g)部分的管制，作为补充，或者按照21 CFR 207.10的要求进行注册并呈报所进行商业化销售的所有药品清单。对外国的药品生产商不要求进行注册，虽然也要求他们列出所进口的或向美国进口的药品的清单。在对外国药品制造商列出药品清单的其他信息请参阅21 CFR 207.40。
虽然，现行的药品生产质量管理规范(CGMP)规定，21 CFR 210 和211，不适用与API，原料药必须符合联邦大法典501(a)(2)(B)部分的要求，即所有的药品均应按照现行药品生产质量管理规范生产。在符合联邦大法典方面，原料药和制剂没有区别，其中任一个不符合CGMP要求都被视为违背联邦大法典。因此，在本文件中，CGMP指的是后者，而不是21 CFR 210 和211。
例外：
本程序不适用于无菌原料药的灭菌和无菌加工过程，这些过程受符合性程序7356.002A，无菌工艺检查的管理。FDA一直将无菌原料药视同制剂管理，并要求其遵守制剂的CGMP规定(21 CFR 210 和211)，理由是他们在不需进一步纯化和处理的情况下，在无菌条件下进行分装以后就成了制剂。
第III部分――检查
对原料药生产企业的检查，不论是国内还是国外，都应该由在发酵，化学合成，DNA重组和其它生物技术生产方法受过专门教育和/或培训的有经验的检查员来进行。建议在API检查中配备化学家或微生物学家，特别是在评估实验室操作（如，分析方法评估，分析数据，实验室检测方法和仪器方面），建立杂质专论的分析方法分析，发酵生产工艺，复杂的多步骤化学合成工艺。
从事API检查的检查员应指导原料药生产与制剂生产有本质的区别。API通常通过化学合成，DNA重组技术，发酵，酶促反应，由天然材料中提取，或上述方法的结合而生产出来的。API的生产典型的特征是通过不同的化学，物理和生物处理步骤使起始原料和中间体发生重大改变。纯化是其最终目的。与此相反，制剂是由原料药配制而成的，其中的原料药通常受到制剂厂家某种程度的质量控制。最重要的一点是，制剂生产工艺不包括典型的纯化步骤。因此，原料生产中所用到的生产和质量控制以及他们在整个工艺过程中的应用（即，控制的严格程度，书面指令，过程控制，取样，测试，监测和在早期步骤及分离和纯化阶段用到的文件）与在制剂生产厂所见到的是有很多不同的。然而，这种不同只是仅仅反应出生产工艺的不同，而不是说这两类产品在执行GMP的重要性方面的固有区别。
因为，原料药生产企业经常被制剂生产者引用，每一次检查都应尽可能多的覆盖API的生产工艺。这一策略会最大效率的利用FDA的资源并可避免对同一个生产厂重复检查，这样可以覆盖在随后的申请中所引用的不同的API类型。因次，随着本符合性程序的修订版的生效，对所有API生产企业的检查，不论它们是如何生产的，都应是“对符合GMP情况进行确认的检查”。检查应覆盖所指定的特殊的API检查及在过去两年没有检查到的API。对外国API企业来说，检查员应仅检查准备在美国上市或已经在美国上市的原料药部分。
所选择的API范围应包括在制剂申请中引用的那些原料，他们应是有重要治疗价值的，将用于注射剂中的，难以生产的，或那些有符合性方面问题记录的。然而，这并不阻止选择治疗价值较低的原料药来评估特殊的API工艺，也不限定对该企业的检查深度。
进行API检查的检查员应该知道本程序第II部分所述的通用检查策略。考虑到API
企业的大小不同，操作的多样性，及质量保证系统，检查员应该仔细的计划对每个企业的检查计划。应特别关注位于发展中国家的API生产企业。API生产中存在于组分，工艺用水和溶剂中的杂质和污染或被带到原料药中去，而且不论是由API生产者还是制剂生产者进行的测试均不能检测到。在检查中，检查员应评估用于提取和纯化工序的工艺用
水和溶剂质量，该企业防止API污染/交叉污染的方法，控制杂质的方法，和为每一个API 工艺建立完整的杂质专论的程序和测试方法。这些内容的详细部分在FDA1991年9月出版的化学原料药检查指南及其附件A中。
在检查中，检查员应审查去年所生产的批以确定不仅那些被放行的，还应有所有的被拒绝批的情况。还应检查该企业关于API再加工和重新加工的政策。有些批号一开始是药用级，后来又变成技术级。这可能预示着已验证的工艺存在问题。另外，也因对设备清洁验证进行审核以确保企业能把杂质，微生物污染，和内毒素去除到用该原料所做的制剂是注射剂或液体口服制剂时可以接受的水平。
对批准前的检查来说，可以参阅CP 7346.832中提供的指南，批准前检查/调查，并评估制剂申请和DMF中数据的真实性和准确性。按照引用两个符合性程序中的适宜程序分配代码(PACs)报告检查时间，同时应以每个程序的覆盖范围为基础。
国外药品检查程序中的变更
从97年开始，为使得符合性检查过程合理化，CDER同意对国外药品检查程序做几处变更。紧急和调查行动处(ORO/DEIO)将继续同外国政府一起制定国外检查计划，为检查组做旅行安排，解决后勤方面的问题。
然而，新的程序对处理外国企业对FD-483的回复，呈报现场检查报告，和评论外国企业对FD-483的回复是有效的。
检查员应指导外国企业将FD-483的书面回复原件直接交给CDER的符合性办公室，同时给检查组组长一份复印件。文件的回复应交到以下地址：
Food and Drug Administration
Foreign Inspection Team, HFD-322
Division of Manufacturing and Product Quality
Center for Drug Evaluation and Research
7520 Standish Place
Rockville, Maryland 20855-2737
检查员和分析员应该将关于外国企业对FD-483回复的评论直接交到CDER的国外检查组(FIT)。在相关的地区办公室审查并认可后，所有的国外检查现场报告(EIRs)将立即送至FIT供评审和最后分类。FIT将继续向外国企业签发警告信，无标题信件和其它信件。FIT也会建议自动延迟外国企业/产品，向评审单位提供建议，适宜时，并要求跟踪检查。
检查
参阅1991年9月FDA的化学原料药检查指南，（1994年修订）以熟悉进行API检查时应考虑不同的区域和原料药品。本符合性程序的附件A是对API检查中所覆盖的区域总结。请将该附件复印在检查中带着。同时获取一份该制剂申请和/或药品主文件（DMF）的复印件，在可以时，在开始检查前审阅这些文件。
根据规定(见21 CFR 314.440)，需要该申请的第三份复印件，增补材料和年度报告，国内企业可直接将这些复印件呈报给起所属地区的FDAS办公室。要求外国申请人将这些申请材料复印件呈报给接收第一和第二份复印件的FDA总部的同一个部门。这使得在开始对外国企业检查前从DEIO处能找到这些文件。
检查人应审核所有获得的资料，包括前次检查资料，FD-483和回复，所有的警告信，该企业符合性历史，样品分析结果，顾客投诉，产品召回等，为检查做好准备。对国内检查而言，可以从每个区域办公室的批准前监督处(PAMs)获得这类信息。对国外检查而言，可以从DEIO或FIT处获得该资料。
检查员和化学家应熟悉其它建议的参考资料包括：行业指南草案－原料药的生产，加工和储存；USP <1086>法定物质中的杂质；在测试外来物质和杂质方法上最近的变更。另外，化学家还应与法律化学中心(FCC)接洽以确定应抽取那种API样品，以避免在不同次的检查间抽取重复的样品。
检查员还应向CDER的案例办公室咨询以澄清所分配的任务以确保了解该企业以
前的不足之处。在检查中，应确认该企业在纠正问题方面所做的承诺和改进是有效的。假如在检查中，已确定该企业已经解决了所有不足之处，应将该信息输进CARS计算机系统。
应对每个原料药生产企业所进行的检查中，要进行的产品和工艺“对符合GMP情况进行确认的检查”。.另外，应尽可能的包括过去两年没有检查到的API过程。而且，一旦区域分局接到关于某企业生产有关API质量的负面信息，应进行深入的检查，包括对相关系统和工艺的检查。
将现在的运行情况与前次检查的现场检查报告(EIR)相比较，以确定该企业是否对工艺进行了变更。并且将现在的运行情况与DMF中或制剂申请中所陈述的相比较以确定该企业是否遵守了对FDA的承诺。
在检查中，以下这些发现是扩大检查范围的充分理由：
a.由于API工艺或生产线的改变，产生了轻的交叉污染的可能。包括在同一设备和/
或设施内加工数种治疗作用不同的API。
b. 新技术，新设备，或新设施的运用。
c. 在DMF或申请中没有引用的，最近在起始原料，中间体，设备，设施，支持系统，加工步骤，包装材料，和计算机软件方面的变更。
2. 确认最大批量没有超过该企业混合机的最大工作容积。
3. 审核该企业的顾客投诉文档和类型；企业内部拒绝或返工/重加工的API批的记录是否是否有问题；查找该企业在工艺，系统和管理方面的弱点。
4.调查各种原因的API退货。确定该企业是否对退货进行了调查，以找出这些API
是否是不符合质量标准或受到了污染。而且，确定退货最终的处理方法，即，是否是再加工了还是报废了。
5.如果所开展的检查是由于该企业被一份制剂申请（NDA, ANDA, AADA）引用为API供应商，应结合申请中的和/或DMF文件中的承诺评估运行情况。而且，要确认申请中的和/或DMF文件中的数据的真实性和准确性。
6. 获取一份所检查的原料药工艺的杂质专论复印件，并将其与DMF中所呈报的杂质专论相比较。
API现场检查报告必须包括：
1.该企业和任何附属公司的历史
2.接收FDA信件责任人的名字，头衔和完整的邮件投寄地址。
3. 所生产的API目录，包括每种原料的生产工艺类别（如，非无菌化学合成，发酵，自然产物中提取等）。
4.对外国API生产者，该企业美国代理和/或进口商/经销商的名称，头衔，完整的邮件投寄地址，电话和传真号码。
5.对外国API生产者，应报告过去三年进口到美国的所有原料药，它们的经销人，向这些经销人运送的数量和频次的估计值.
6.对所检查的区域/工艺的描述（即，检查了那些区域，系统和工艺，与谁见了面，在检查时正在进行什么生产活动）。
7.对该企业所有非药品生产活动的描述，如，在处理杀虫剂或其它有毒的化学物质。如果在同一厂房内和/或设备内加工了非药品，报告该企业所采取的防止或减少交叉污染可能措施。
8.对所有API微粉或粉碎操作的描述，不论是企业自己进行的还是由合同微粉商进
行的。全面描述该企业采取的防止或减少潜在的交叉污染的措施。在对合同微粉商检查时，要获得一份完整的所有微粉化原料药的清单并报告这些原料的来源（拥有者）。
9. 该公司经过验证的工艺验证方案的复印件。报告所有验证努力的状况。如果没有完成，应获取并上报显示何时工艺验证能够完成的书面时间表。
10. 按照调查运行手册的要求报告所有的不良发现。
取样
1.应收集原料药的样品供法律化学中心FCC (HFR-MA500)和东北区域实验室(NRL)检验。这些样品不应与制剂批准前的符合性检查程序CP 7346.832取得的原料药相混淆。
取3个批次，每批次各两份。根据成本，每份应有25 – 50g，。随样品应附有下列文件：
——API生产流程图和生产工艺的简要描述。
——该原料药的物料安全数据表
——每批应有一份检验证书(COA)，另外，还要对生成该检验证书的计算机系统的描述以及该企业采取的能避免员工误操作保证计算机数据完整性的预防措施。
——一份可能的/已确定的杂质专论及所采用的方法。
——分析方法（如果检查牵涉到一个新的化学单体的话）。
2. 在进行国外检查阶段，对检查员来说采集所需的样品通常是很难的。如果采集不到样品，检查员应指定所要采集的样品批号，并要求生产商取样后将样品和附带的记录直接寄给FCC。FCC会出一份带注释的采集报告并将副本和记录复印件交给NRL。也会给检查组组长发一份上诉信息的复印件。
3.当收集用于分析的样品时，应保护其免受微量的污染。在所有情况下，均避免使用金属取样匙。用一个塑料容器和封口材料取样并提交一个空的容器作为空白样，如果使用了塑料取样匙，也上交一个未用过的取样匙作为空白样。用样品编号，产品名称和批号，生产者，日期和取样人标识样品。在取样过程中要戴一次性的没有滑石粉的聚乙烯手套。最佳的取样方法是直接取样，并在取完一个样品时更换手套。
4.应建立一个贴签/容器法律数据库，在对外国企业检查时应获得下列信息。用企业的名称，中心档案号(CF Number),和街道地址并将其送至*FDA/FCC, Bulk Drug Group, HFR-MA500, 1141 Central Pkwy., Cincinnati, Ohio 45202.*
a.电话和传真号码
b.联系人与头衔
c. 编号/批号系统的解释
d.列出过去三年所生产的每批API的实际数量。解释批号（batch number）和编号（lot number）之间的任何不同之处。该记录应能反应出所生产的总产量和运到美国的批量。
e.描述准备销往美国的原料药的包装系统，如果易得的话应呈交样品。因为各国间的包装是不同的。
1)描述容器的尺寸或给其拍照。如果容器是塑料的，列出其颜色。该容器的底和盖是什么成分的。
2)描述封口系统的尺寸或给其拍照。如果盖子是用封条密封的吗？如果是，简要公司代码描述简要描述盖子，且其是否由独特的标识符号。某些公司在铅封上有可见的产品和/或公司代码。
3)简要描述内包材或给其拍照（双层或单层塑料袋）及内层袋的封口方式。
4)如果容易得到的话，对每一种出口的API提供一份实际标签的样张。自1991年以来该标签设计有变更吗？如果有变更，简要描述。该贴签或包装含有任何独特的标识吗（即内含的水印）
注：在检查时应对条款(4.) (a - d)进行确认。然而，除非该企业已准备了(4.) (e)所需的资料的总结报告，否则，在检查结束前是不可能获得该数据的。对条款(4.) (f)和其他条款可能都一样。如果是这样，给该企业一份附件B的复印件，并要求其负责人承诺什么时候能将该资料交给FCC。建议使用特快专递。
5.收集在检查中遇到的任何可疑的劣药和标识贴错的样品已对其加以证实。收集被怀疑鉴别，含量，分解，污染和/或贴签方面存在问题的实物样品。
6. 在对国外企业的检查中，收集API生产商所用的非美国药典方法的检验方法的复印件。我们还没有接受其他国家的药典标准。
7. 如果怀疑受到交叉污染，采集该API样品及怀疑是污染物的物料的样品。随同样品采集报告(C/R)附上对怀疑的污染途径、污染可能发生的机理描述。在采集和结束后应采取措施，保护用于支持交叉污染的证据样品免受污染。
第IV部分－分析
分析实验室
1.常规的化学分析，－对在PACs 56002F, 52R806, 56008A, 和56008H要求采集的样品，按照适用的符合性程序中的支持性实验室指南和ORA 工作计划进行。
2.常规的微生物监测，－对在56002F和56008A规定下采集的样品，按照适用的符合
性程序中的支持性实验室指南和ORA 工作计划进行。目前的实验室是ATL, MIN, NYK, DEN 和SAN.*
3.质谱化学交叉污染分析－NRL, DAL, SRL, DET,DEN, 和LOS。无质谱的实验室应要求其自己的地方质谱实验室和/或现场科学处(HFC-140)确定用于测定该污染的适宜的MS实验室。
4. 抗生素分析
a.用平板法测定青霉素：段落2所列的所有实验室（微生物测试）
b.其它基于微生物法的抗生素分析
c.化学分析
5. 生物测定法（如胰岛素和肝磷脂测试）：－研究和测试处(HFD-470)
6. API专论分析：
——药品的质量检验(PAC 56008A)和在国内生产商处采集的进口原料样品质量检验(PAC 56008H)
*Northeast Regional Lab (NRL): [NMR, MS, UV, IR]*
850 3rd Ave.
Brooklyn, NY 11232-1593
*Contact: Alfred C. King
Tel: (718) 340-7000 (Extension 5067)
FAX: (718) 340-7003
劣药分析(PAC 56008A)和在国内生产商处采集的用于指纹分析的进口原料样品(PAC 56008H)。
Forensic Chemistry Center (FCC)
1141 Central Pkwy.
Cincinnati, Ohio 45202
*Contact: Either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181)
Tel: (513) 684-3505
FAX: (513) 684-6082
分析
1.检查样品符合适宜指标的情况。应使用法定的方法进行分析测试，当没有现有的法定方法时，使用经过验证的分析方法。见符合性政策指南(CPG) 715
2.01。
2.采用另一种方法确认存在交叉污染，如质谱（MS）, 紫外可见（Uvvisible），或
红外（infrared）。如果开始所用的是色谱法，倘若分离机理不同，也可采用另一种色谱方法（如，HPLC,GC, TLC,等）。
3.微生物监测应按照美国药典(USP 23)的适宜章节，第7版，和A.O.A.C.第17章进行。
4. USP测试方法对检测外国生产的原料合成过程中产生的杂质可能不适合。因此，外国生产的原料中杂质的限度测定应以其自己的合成路线为基础。如果缺乏这类资料，可以和现场科学处(DFS)（301-443-3007）接洽寻求帮助。
第V部分－法规/行政策略
有关国内原料药生产企业的CGMP方面的所有警告信应经过CDER审核和批准。见1995年8月的FDA执法程序指南81页，第4章，和1994年10月出版的ORA警告信参考指南第15页第一章。
将对警告信的建议送交到CDER的生产和产品质量处(HFD-320)，符合性办公室。对外国原料药生产企业的警告信应由CDER的生产和产品质量处(HFD-320)签发。
当建议采取法律行动时，应牢记CGMP规定(21 CFR 210 和211)不适用于的原料药的生产。但是，在联邦食品、药品和化妆品法案中药物（drug）的定义包含原料药（APIs）而且该法案的501(a)(2)(B)部分要求所有药品均应按照现行的药品生产质量管理规范进
行生产，加工、包装和储存。在对原料药与制剂的要求方面该法案没有区别，其中任何一项不能符合CGMP都被视为是违背该法案。
因为缺少专门用于原料药的GMP规则，任何基于不符合CGMP所采取的法律行动应与产品的实际或潜在的偏差，产品污染，或产品交叉污染，比制剂多的其他特性紧密结合起来。另外，当建议采取法律行动时，应考虑该原料的关键属性、其治疗方面的重要性，用其配制的制剂类型。
下列所列为CDER认为可以签发警告信，撤销原批准，或其它适宜的法律行动的有代表性的例子：
1.原料药受到污物、致病菌，毒性化学物质，其他化学物质，药物残留物的污染，或明显的潜在污染（有经证明的污染途径）如空气传播物质的污染或产品接触了不洁净的设备。
2.不能表明API批能符合既定的指标，如NDA, USP,客户的指标和标称值。见符合性政策指南(CPG) 7132.05。
3. 不符合在药物申请，包括药物主文件(DMFs)中的承诺。这些文件应该是现行的
和准确反应出现行的合成工艺，杂质专论，和与该原料药生产相关的其它指标和程序。
4. 销售了不符合既定质量标准的原料药。
5.没有确定产量和在生产，加工，包装或储存阶段结束时的收率。
6.为达到稀释和隐匿热原或其他有毒的污染目的而故意进行的混合，或将不符合标准的批与一个符合标准的批混合以得到一个符合最低指标的批。
7.不能证明原料药生产中，所用的工艺用水适宜于预期的用途而且不可逆转的影响了药品质量。
8. 没有验证用于原料药的最后分离、纯化的工艺用水的反渗透，超滤，去离子水和蒸馏水系统。
9. 缺少正式的原料药生产工艺验证书面程序或没有按验证计划执行。FDA希望API 生产企业切实执行所有原料药的验证计划并按照验证方案中制定的时间表和对FDA的承诺以快捷的方式完成工艺验证。因此，在企业现已有一个适宜的API验证计划，包括合理的时间安排，并正在执行该计划时，就不必采取法律行动。
当出现下列情况时应采取法律行动：
（1）该企业没有建立或没有按照计划对原料药进行工艺验证；
（2）有证据表明API生产工艺不再有效——即由于生产工艺的可变性，有反复的批失败（产品不合格），并证明这些并不是由于设备故障或操作人员失误造成的。
10.当工艺已发生重大变化时；当该企业缺少杂质概况数据时；或有证据表明反复的批失败是由工艺变化造成时；对现有工艺进行了回顾性验证。
可接受的回顾性验证：
——产品的关键属性和关键工艺步骤已经得到确认并有书面记录。
——已确认了关键工艺的控制指标和控制方法并有书面记录。
——影响API关键质量属性的生产原料，设备或工艺没有发生重大变更，或影响产品质量属性的关键工艺参数没有发生重大变更。
——几乎没有因工艺变化而造成的产品失败。
——已对现有的API工艺制定了完整的杂质专论。
——过程和产品试验数据表明批与批之间有一致性。
11.没有对API最终混合操作过程进行验证，来证明该混合操作对产品均匀性没有影响。从而也不能对制剂生产中的混合提供均匀性指导。因原料药的粒度分布，表面积，或其它物理特性对制剂的溶解性和生物利用度是非常关键的。
12.没有对每一个API工艺制定杂质专论。FDA希望作为工艺验证的一部分，原料药
生产企业要为每一种API建立杂质专论。
这包括收集下列数据
（1）在API的合成、纯化和储存过程中可能产生的实际或潜在的有机杂质；
（2）在API工艺中可能产生的无机杂质；
（3）已知在生产过程中会带到API.中去的有机和无机溶剂。
在对每一批或一定数量批后进行杂质分析，可能会检测出因故意或非故意改变API 生产工艺而出现的新杂质。
13.如果进行了原料药的返工（reprocessing），而且制造者又缺少能证明对原料药返工能使该产品符合既定标准，指标和特性的数据。
14.没有用适当灵敏的分析方法检测在生产过程中可能带到原料药中去的有机/无机溶剂残留量。
15. 没有正式的变更控制系统，进行评价可能会影响APIs生产和质量的组分、厂房设施、支持系统、设备、加工步骤和包装材料方面的变更。
16.批记录没有下列内容，包括：
——生产日期
——产量
——批号
——测试结果与日期
——贴签记录和所用的标签样张
——负责完成关键操作步骤的人员签名，包括：
——确定产率
——检查贴签容器上标签的正确性
——为确认符合指标而进行的测试
——混合，如需要
——确保符合既定的生产程序
——评审生产和检测记录并批准产品放行销售。
17. 没有按批号记录销售情况，以便可以及时召回。
18. 稳定性研究资料不完善，从而不能确保产品在使用期限内质量稳定的要求；或没有对原料药进行强降解试验，以便对原料药在贮存过程中可能产生的潜在降解物进行分离，鉴别。除抗生素，放射性药品和有效期为二年或小于两年的原料药外，是不要求有效期的。
19. 实验室使用了不正确的或没有经过验证的检验方法。
20. 如果存在USP标准品，没有对每一批制备的工作品（第二对照品）在使用前用USP标准品标定。
21.在包装和贴签操作中，存在严重的错贴标签的风险。
22. 没有向FDA呈报包括原料在内的所有商业销售的药品清单。对外国药品生产企业来说，没有列出出口到美国的或意欲出口到美国的所有药品清单。有关外国企业药品清单要求的附加信息请参阅21 CFR 207.40。
第VI部分－参考资料，附件和联系接触方式
参考资料或指南
1. FDA化学原料药检查指南，1994年5月重新编排并作了少量的更改，1991年9月。
2. FDA无菌原料药生产企业检查指南，1994年7月。
3. FDA生物技术检查指南，1994年11月。
4. FDA关于原料药申请呈报支持性文件指南，1987年2月。
5. FDA执法程序指南，8-10章
6. FDA法律事务办公室警告信索引指南，1994年10月
7. GWQAP手册，第十五章，1991年修订。
8. 药品生产检查符合性程序，CP 7356.002
9. “上市批准前药品工艺验证要求”，符合性政策指南7132c.08 和7125.38，1993年8月30日。
10. 对药典所列产品，药典要求测试的执行，符合性政策指南7132.05，1980年10月发布
11.美国药典/国家药局方(USP 23/NF 18)，包括增补本。
12.行业指南草案－原料药的生产，加工和储存，1996年9月20日发布供讨论。
Office of Regional Operations (ORO)
地方运作办公室(ORO)
1. *Division of Emergency and Investigational Operations, Drug Group (HFC-130), ORO/DEIO
Telephone: (301) 827-5653
FAX: (301) 443-6919*
2. Division of Field Science (HFC-140), ORO/DFS
Telephone: (301) 443-3007
执行办公室(OE)
1. Medical Products Quality Assurance Staff (HFC-240), OE/MPQAS
Telephone: (301) 443-3590
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
药物评价与研究中心(CDER)
1.对有关产品质量，CGMP实施，和原料药生产工艺验证的事宜接洽：
Foreign Inspection Team, HFD-322
Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance
Telephone: (301) 594-0095
FAX: (301) 594-2202 or (301) 827-0145
法律事务办公室(ORA)
1.有关API取样方面的问题，接洽：
Food and Drug Administration
Forensic Chemistry Center (HFR-MA500)
Telephone: (513) 684-3505, FAX: (513) 684-6082
Contact either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181)*
第VII部分－中心的职责
见药品工艺检查符合性程序, 7356.002。
附件A
这份1991年9月出版的化学原料药检查指南列出了在进行原料药检查中应检查的各种标题/范畴，具体包括以下内容：
A.检查
1.建筑与设施
-污染和交叉污染控制
- 水系统和工艺用水对其预期的用途是否适宜（即，是用于早期步骤，还是用于API 工艺后期的纯化精制步骤）。
-无菌/灭菌工艺，如果适用(见CP 7356.002A)
2.设备
-多用途设备
-清洁和使用日志
-位于室外的设备
-受保护的环境
-接触产品的表面清洁，包括设备清洁方法验证。
3.人员培训，资格和经历
4.原料/组分和中间体
-待检，合格和不合格物料的储存/处理和控制
-取样/测试的适宜性。
5.生产和过程控制
——涉及母液再使用的控制
——对API最终混合操作过程的验证。因原料药的粒度分布，表面积，或其它物理特性对制剂的溶解性和生物利用度是非常关键的。
——API工艺和控制程序的验证，特别强调的是对API生产过程后期或将杂质去除阶段的关键工艺步骤和合成、纯化步骤的验证。
——API 返工程序和所进行的返工类型（即，重复一次结晶步骤），包括其是否是在该企业的申请中或DMF中经过批准的。
——工艺变更控制系统
——杂质的描述及控制
——API微粉化/粉碎程序，包括防止污染的预防性测试。
6.过程控制
——所采用的适当的批取样方法和记录
——所采用的、记录的特殊测试方法
——仪器校正的适宜性
7.包装与贴签操作
——贴签控制
——批号系统
——确认贴签符合SOP的规定
8.有效期/及其再评估
9.实验室控制
——进行检测的能力，记录的准确性
——原料、中间体、成品取样/测试的适宜性，包括对API杂质的测试。药品的对照品（来源、测试结果、与法定标准品的等效性）
——分析方法的验证，适宜时
——在发生非预期的分析结果后，企业为了找出原因防止再次发生所采取纠正措施的效果（如，另外的色谱图峰，保留时间漂移，分光光度法最大峰，或熔点范围改变）——企业对仪器和其它实验装备的质量保证程序
10.稳定性试验程序/留样
11.记录和报告
-书面程序
-批记录和工艺文件
-计算机化工艺和生产记录
附件B
法律化学中心需要外国原料药生产企业提供的资料
请将资料寄至：
Food and Drug Administration
Forensic Chemistry Center (HFR-MA500)
Bulk Drug Group
1141 Central Parkway
Cincinnati, Ohio 45202
Tel: (513) 684-3505 (Extension 184)
Fax: (513) 684-6082
建议用特快专递。
1.企业名称，中央文件编号，街道地址。
2.完整的电话和传真号码
3联系人及其头衔
4. API清单，常规批大小和每年运到美国的数量。
5. 批号编制注释
6.描述准备销往美国的原料药的包装分口系统，因为销往国内的包装是不同的。
a)描述容器的尺寸。如果容器是塑料的，列出其颜色。该容器的底和盖是什么成分的？
b)描述封口系统的尺寸或给其拍照，附上样品（如可能）。如果盖子是用波纹封条密封的吗？如果是，简要公司代码描述简要描述封条，且其是否由独特的标识符号。某些公司在波纹封铅封上有可见的产品和/或公司代码。
c)简要描述内包材或给其拍照（双层或单层塑料袋）及内层袋的封口方式。
d) 如果容易得到的话，对每一种出口的API提供一份实际标签的样张。自1991年来该标签设计有变更吗？如果有变更，简要描述。该贴签或包装含有任何独特的标识吗（即，内含的水印）
e) 给每批产品提供一份检验证书(COA)。自1991年来COA有变更吗？如果有变更，简要描述或提供一份样张。另外，还要对生成该检验证书的计算机系统的描述以及该企业采取的能避免员工误操作保证计算机数据完整性的预防措施。
FDA现场检查行业指南(中英文对照)
FDA行业指南 -药品现场检查中被认为是延迟、否认、限制或拒绝的情形
一、介绍 2012年7月9日，《美国食品和药物管理局安全及创新法案》（FDASIA）被签署成为法律。FDASIA章节707添加了501（j）到《食品、药品和化妆品法令》（FD&C Act），认为“任何从事生产、加工、包装或持有的生产企业、库房造成现场检查的延迟、否认、限制或拒绝的情况均被认为该产品为假劣药品”。该指南的目的是对“延迟、否认、限制或拒绝”的情形进行定义。 二、定义 1、延迟 A、检查计划安排的延迟 FDA将会根据当地的情况对检查计划进行适当的调整，例如天气、安保、节假日、其他非工作日、企业的生产计划等。以下延迟的情况将会被认为产品是假劣药品，包括但不仅限于： ●企业不同意建议的检查日期，但没有合理的解释。 ●在检查安排后，企业要求延迟检查日期，但没有合理的解释。
●企业不能回答为什么FDA联系不上企业指定的联系人。 下面给出了将不会被认为是假劣药品的潜在合理解释的一个例子，但不仅限于： ●企业没有正在生产，例如每个月只生产一次，企业要求检查日期另定， 以便FDA检查时生产正在进行中。 B、检查期间的延迟 以下检查期间的延迟情况将会被认为产品是假劣药品，包括但不仅限于： ●企业不允许FDA检查官进入某个区域直至一段时间过去之后，即使这个 区域是正在进行操作的并且是FDA有权检查的区域，对于这种行为没有 合理的解释。 ●企业长时间把FDA检查官单独撂在会议室，没有相应的文件或责任人供 审查和询问，从而干扰检查官完成其相应的检查。 下面给出了将不会被认为是假劣药品的潜在合理解释的一个例子，但不仅限于： ●企业不允许FDA检查官进入无菌工艺区域，直至检查官能满足企业的无菌 更衣程序要求。
FDA工厂检查心得
一，做一项工作，首先要问自己为什么做？怎么做？谁来做？什么时间做（包括完成的时间）？ 二，评审文件；按QSIT方法——基于7个子系统 4个主要子系统（管理、设计、纠正预防、生产过程）；3个支持子系统（文件、物料、生产工具和设备控制）；FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。 三、在FDA官员来工厂检查前公司内部应进行多次的核查和确认；对任何公司来说，通过 FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和作业流程，文件编制合理性及可操作性当然重要，检查官员对有文件不执行最反感。 四、FDA对工艺过程特别是特殊过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验 证(Validation)非常重视。但他们更注重过程控制，应该有的作业指导书一定要准备好； 五、FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控 制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。 六、FDA检查官对不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程及相关的记录非常关注。 七、接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量 定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。 八、检查结果：什么都没有得到，这是最好的情况，但这恐怕不太可能。能接到无批评的 483表（无不合格项，只有观察项）已经是相当不错；到于做得不够好的企业也许会接到有批评的483表，这就危险啦，它可能导致：警告信（Warning letter）、自动滞留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得进入美国市场。 所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信 生产现场的标识不在乎以下几个方面： 1.1生产区域的标识。包括生产区域的总平面图，不同洁净级别区域的标志，按定置管理要求划分的 不同区域进入控制区的程序等 1.2生产设备容器和管线的标识，包括设备容器的名称、编号、型号规格和安装日期等，以及用不同 颜色区分不同类型的管线并标明流向。 1.3设备运转状态的标识、标明设备处于生产、清洗还是维修等。 1.4生产过程的各种物料的标识，包括原辅料、包装材料、半成品或中间体和成品的品名、批号、数 量、来源等标识及标明检验状态的标识（待验、合格或不合格） 2.仪器、仪表、量具和衡器的校验 生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等准备与否，关系到工艺参数的控制与检验结果的准确性，如其出现差错，在产品的生产和质量控制中操作者会产生错误的判断，产品质量难以保证，FDA官员对此非常重视，检查中特别关注厂房生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等的管理。
FDA现场检查注意事项
注意事项 永远要讲实话。 这是药厂在针对现场检查的公司声明材料中，必须强调的内容，任何人要回答FDA的问题，都需要进行事先培训知道这些程序和原则。 不要答非所问，超出提问要求回答的内容和范畴。 先考虑好如何回答问题，确信保您正确理解它，并知道如何给出你要的答案。如果您不能确定具体问的是什么，请与调查人员澄清。如果FDA的检查员没有反应，耐心等到他或她作出解释为止。如果FDA检查员对你的回答没有发表评论，等待其作出评论。正常的社交规则不适用现场考察过程。通常情况下，FDA检查员通常会让你等待不耐烦，试图提示您主动谈更多情况。不要中其诱饵。 澄清被要求回答的问题。如果你不明白FDA问什么，试图问清提问的含义或目的。如果这个问题似乎过于宽泛，可以要求FDA更明确具体为题所问。最重要 的是，如果所涉的问题有错误，与检查员澄清问题的范围或给出不妥的理由。 尽力限制钓鱼式的敏捷。美国FDA往往要求你回答很广泛的问题。尽力缩小回 答的范围。例如，如果现场考察人员说，“我想看看您的申诉材料和文件。”你可以回应说：“你要的是哪一年材料？”或想看哪类“产品？”或“您是否正在寻找一个特定类型的投诉？“ 在回答同问题的同时反问FDA检查员问题，可以在 两方面帮助您。首先，您表示出您愿意帮助查看FDA检查员寻找的申诉文件。 其次，检查员无法简单给你回复的是或否的答案，让你更加有数他们到底想看什么。请记住，现场考察人员有权要求所有的档案，但更多情况下是，提出你的问题将有助于完善你的理解和回答。 如果你不知道某一个问题的答案，就坦率这么说。一时不知道答案这没关系。最佳对策是要找到知道问题答案的人或发现这一问题答案，如果适合您这样做的话。
FDA检查员指导手册
Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册：7356.002F 56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F-原料药生产检查（药品质量保证）
目录 现场检查报告要求 (55) 第I部分背景 (56) 第II部分实施 (57) 第III部分检查 (58) 第IV部分分析 (63) 第V部分法规/行政策略 (65) 第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68) 第VII部分中心的职责 (69) 附件A (69) 附件B (72)
现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI
第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.360docs.net/doc/486119847.html,/cder/api.htm.。
FDA 行业指南 中英对照 待完成
Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation 行业指南 人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件 指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER 发布日期：May 1999 TABLE OF CONTENTS目录 I. INTRODUCTION介绍 II. BACKGROUND 背景 A. Definitions 定义 B. CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和 USP对容器和密封的要求 C. Additional Considerations 其他需要考虑的事项 III. QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制 A. Introduction 介绍 B. General Considerations 通常要求 C. Information That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any Drug Product 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息 D. Inhalation Drug Products 吸入性药品 E. Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药 F. Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体口服 和外用药品和外用给药系统 G. Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶解 的粉末 H. Other Dosage Forms 其他剂型 IV. POSTAPPROVAL PACKAGING CHANGES 批准后的包装变更 V. TYPE III DRUG MASTER FILES 药品主文件第III类 A. General Comments 总体评述 B. Information in a Type III DMF 第III类DMF中包括的信息 VI. BULK CONTAINERS 大包装容器 A. Containers for Bulk Drug Substances 用于原料药的容器 B. Containers for Bulk Drug Products 用于散装药品的容器 ATTACHMENT A 附件A REGULATORY REQUIREMENTS 药政要求
FDA检查员指导手册--中文译
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序
目录 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1.目的 (36) 2.2.策略 (36) 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2.系统性检查 (37) 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1.质量系统 (38) 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38) 2.2.3.3.物料系统 (38) 2.2.3.4.生产系统 (38) 2.2.3.5.包装和贴签系统 (38) 2.2.3.6.实验室控制系统 (39) 2.3.程序管理指导 (39) 2.3.1.定义 (39) 2.3.1.1.监督性检查 (39) 2.3.1.2.达标检查 (40) 2.3.1.3.受控状态 (40) 2.3.1.4.药品工艺 (40) 2.3.1.5.药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1.检查活动 (41) 3.1.1.总则 (41) 3.1.2.检查方法 (42) 3.1.2.1.全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2.简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3.综合性检查范围 (43) 3.1.3.系统性检查范围 (43)
3.1.3.1.质量系统 (44) 3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3.物料系统 (45) 3.1.3.4.生产系统 (46) 3.1.3.5.包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6.实验室控制系统 (48) 3.1.4.取样 (49) 3.1.5.检查组组成 (49) 3.1.6.报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1.质量系统 (51) 5.2.厂房设施和设备 (51) 5.3.物料系统 (51) 5.4.生产系统 (52) 5.5.包装和贴签系统 (52) 5.6.实验室控制系统 (52)
接受FDA检查的几点体会
接受FDA 检查的几点体会 郝运杰 (河北省石家庄市华曙制药厂 050031) 摘要 本文简要叙述了我厂化学原料药接受FDA 检查的过程,对FDA 检查中特别重视的几个G MP 管理问 题进行了深入分析,从而为完善原料药G MP 管理,促进我国的原料药打入美国市场提供参考。关键词 化学原料药 FDA 检查 G MP 管理 中图分类号:R95 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2002)12-0745-03R ealizing form FDA I nspection Hao Y unjie (Shijiazhuang Huashu Pharmaceutical Factory ,Hebei Province ,050031)ABSTRACT The procedure for FDA inspection bulk pharmaceutical chemicals (BPCs )is briefly instructed.Several queations for G MP management from FDA inspection are described.This article provide a reference for strengthening the G MP management and for prom oting BPCs enter to US market. KE Y WOR DS bulk pharmaceutical chemical ;FDA inspection ;G MP management 在当前日益激烈的国际市场竞争中,医药产品如果能够打入美国市场,无疑是获得了一张竞争王牌,不仅药品的生产质量管理得到认可,产品的售价也会有所提高。而绝大多数医药产品进入美国前,必须通过美国FDA 的检查。FDA 是美国食品药品管理局(F ood and Drug Administration )的简称,是美国卫生和人类健康服务部下设的公共卫生署的 一个下属机构,其宗旨是确保工业产品完全符合联邦管理法的法规,以保证食品、药物(包括兽用药品、生物制品)、医疗器械、化妆品等安全、有效。药品进入美国市场首先要有美国用户,用户的需要是申请FDA 检查的必要条件。申请时,首先编写DMF (Drug Master File 药品管理档案),阐明产品制造的相关资料,包括工厂概况、成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法、产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。FDA 接到DMF 后,将发函告知DMF 已收到,给定DMF 的分配号,同时提醒厂家对DMF 中变更的内容按年度通知FDA ,并作好接受FDA 现场检查的准备。 FDA 一般在现场检查前1～2个月通知生产厂, 时间非常紧。故一旦申报,生产厂应严格按照cG MP (Current G ood Manufacturing Practice )要求提 前作好各项基础管理工作,尤其要保证实际情况与DMF 声称的内容相一致。FDA 官员来厂后,常常以批为线索,对照DMF 和厂方的生产质量管理文件,通过查阅各种记录、查看现场、对操作人员或管理人员提出问题、让操作人员现场演示等方式进行检查并记录。在检查结束前,FDA 官员将一份Inspectional Observations 表,即我们通常所说的 “483文件”交给厂方,提出检查中发现的问题。厂方应及时整改并以书面的形式答复上述问题。FDA 对检查结果及提出问题的答复进行汇总和综合 评估,如认为该产品可以进入美国市场,会在给厂方的信中表明该产品的生产质量管理按cG MP 要求进行,并提醒厂方这并不意味着完全符合cG MP ,应不断加强管理。 产品进入美国市场后并不是一劳永逸,每2～3年还要进行一次复查,复查程序与初次检查程序 基本相同。 近年来,FDA 加强了对出口到美国药品的检查,到现场检查的官员和检查时间相应增加,由原来1人检查3天,改为2人检查5天。而且2人进行了明确分工,一人侧重于生产现场,另一人侧重于试验室控制。笔者经历了华曙药厂土霉素碱的1998年7月的初次检查和2001年5月的复查及盐 酸土霉素的初次检查,明显感觉到FDA 现场检查 ? 547?中国药事2002年第16卷第12期
2007 FDA固体制剂制造商cGMP的检查指南02
备注： 本文件是供检查员和其他的FDA人员的参考。并不限制FDA，并不获取任何利益，义务，权利，或豁免某人 I简介 本文件旨对制药厂CGMP检查提供一个概括性指导。这个指导应该结合其它IOM（Investigations Operations Manual）的指南，其他的药物检查指导，和应遵循的规定。IOM的第十章，所列的一些指导如下： 1 原料药视察指导 2 高纯水系统视察的指导 3 QC实验室视察的指导 4 微生物QC实验室的指导 5 冻干注射剂视察的指导 6 清洁验证视察的指导 7 制药过程中的计算机系统的视察的指导 8 工艺过程验证通则的指导 II CGMP 处方和非处方 所有的药物的生产过程要遵守CGMP否则就被认为违反FD&C（食品药品化妆品法案） 501（a）(2)(B)条款。 依据704（a）(1)(B)章, 处方药物的记录一定要随时备查。如果是NDA或ANDA所列的OTC药物，根据FDC 505（k）(2)规定，FDA可以审查，复制，核对。然而，如果视察员是根据FDC 704条款到厂检查，则没有法律要求厂方，把那些在FDA没注册过的OTC 药物记录提供给视察者。所有的处方药和OTC 药的Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). I. INTRODUCTION This document is intended to be a general guide to inspections of drug manufacturers to determine their compliance with the drug CGMPR's. This guide should be used with instructions in the IOM, other drug inspection guides, and compliance programs. A list of the inspection guides is referenced in Chapter 10 of the IOM. Some of these guides are: o Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals. o Guide to Inspections of High Purity Water Systems. o Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals. o Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes. o Guide to Inspections of Computerized Systems in Drug Processing. o Guideline on General Principles of Process Validation. II. CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE REGULATIONS Prescription vs. Non-prescription All drugs must be manufactured in accordance with the current good manufacturing practice regulations otherwise they are considered to be adulterated within the meaning of the FD&C Act, Section 501(a)(2)(B). Records relating to prescription drugs must be readily available for review in accordance with Sec. 704(a)(1)(B) of the FD&C Act. If the product is an OTC drug which is covered by an NDA or ANDA, FDA may review, copy and verify the records under Sec. 505(k)(2) of the FD&C Act. However, if the product is an OTC drug for which there is no application filed with FDA, the firm is not legally
FDA检查员指导办法
FDA检查员指导手册 7356.002F 原料药生产检查（药品质量保证）
第一部分背景 总则 法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP 的要求，而原料药也不例外。关于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区不对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。关于原料药或药物成分来讲，FDA并没有为此而专门公布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。 事实上，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上关于原料药生产来讲同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用通过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和操纵，确保生产工艺和操纵的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采纳了针对API 行业cGMP的国际性指南，也确实是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量治
理的指南。ICH Q7A正体现了FDA关于原料药现行GMP体系的要求。因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都能够采纳。 在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于阻碍机体结构和功能。”目前，FDA 和原料药行业也会采纳其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和那个地点所使用的“API”意义等同。 FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生阻碍的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP。越接近API 最终成品工序，就越要加强对物料质量的操纵。所需的操纵程度要紧取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。操纵的强度还需依照每一步具体工序的风险性或关键性而定。 为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量治理工作，ICH
fda检查员指导手册--药品生产检查程序(doc75页)(1)
FDA检查员指导手册CP 7356.002: 药品生产检查程序 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1. 目的 (36) 22 策略 (36) 221. 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2. 系统性检查 (37) 2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1. 质量系统 (38) 2.2.32 厂房设施与设备系统 (38) 2.2.33 物料系统 (38) 2.2.34 生产系统 (38) 2.2.3.5. 包装和贴签系统 (38)
2.2.3.6. 实验室控制系统 (39) 2.3. 程序管理指导 (39) 2.3.1. 定义 (39) 2.3.1.1. 监督性检查 (39) 2.3.1.2. 达标检查 (40) 2.3.1.3. 受控状态 (40) 2.3.1.4. 药品工艺 (40) 2.3.1.5. 药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1. 检查活动 (41) 3.1.1. 总则 (41) 3.1.2. 检查方法 (42) 3.1.2.1. 全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3. 综合性检查范围 (43) 3.1.3. 系统性检查范围 (43) 3.131. 质量系统 (44) 3.1.32厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3. 物料系统 (45) 3.1.3.4. 生产系统 (46) 3.1.3.5. 包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6. 实验室控制系统 (48) 3.1.4. 取样 (49) 3.1.5. 检查组组成 (49) 3.1.6. 报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1. 质量系统 (51) 5.2. 厂房设施和设备 (51)
FDA认证检查的六大系统
1 QUALITY SYSTEM质量保证系统 1.1 Product reviews (annual) 产品审查(年度) 1.2 Complaint reviews (quality and medical) 投诉审查(质量和医疗) 1.3 Discrepancy and failure investigations 不一致和失败的调查 1.4 Document Control 文件控制 1.5 Batch release 批放行 1.6 Change Control变更控制 1.7 Reprocess/Rework再加工/返工 1.8 Returns/Salvages 退回/补救 1.9 Rejects 拒收 1.10 Stability Failures稳定性失败 1.11 Quarantine 待验 1.12 Validation: computer, equipment, process, laboratory methods, cleaning 验证：计算机、设备、工艺、实验方法、清洁 1.13 Training/qualification 培训/资质 1.14 internal Audit Program内审规程 1.15 Supplier Audit Program 供应商审计规程 2 FACILITIES AND EQUIPMENT SYSTEM 厂房设施与设备系统 I Facilities 厂房设施 2.1 cleaning and maintenance 清洁与维护保养 2.2 facility layout and air handling systems厂房设施布局与空气处理系统 2.3 general air handling systems 全面的空气处理系统 2.4 control system for implementing changes in the building实施在厂房方面变更的控制系统
资产财务检查工作指引
资产财务检查工作指引 一、抽查事项 （一）行政、事业单位国有资产管理及财务管理情况。 （二）企业、社会团体财务管理情况。 二、检查内容和方法 （一）检查内容 1、是否制定单位国有资产管理具体办法或规章制度，并组织实施，制度包括对国有资产配置、使用、处置等环节的具体规定。 2、是否有专门部门、专人负责国有资产的管理工作，包括账卡管理、资产信息系统管理、财产清查登记、统计报告及日常监督检查等工作。 3、是否按规定出租、出借和处置国有资产。 4、是否定期处理往来账务(应收应付款项)和挂账业务(应列支出未列支挂往来账)、是否每年定期进行内部资产清查。 5、是否存在浪费、流失国有资产现象；是否存在超标准配置资产。
（二）检查方法 1、查看国有资产管理制度建立情况和执行情况； 2、国有资产台账和国有资产账簿记录是否一致； 3、查看资产信息系统的卡片是否规范，项目填写是否完整、真实与国有资产账簿记录是否一致； 4、查看国有资产会计处理是否有长期未处理的往来款项或挂账，行政事业单位是否按机关事务管理局批复处置资产，是否形成国有资产损失； 5、根据资产台账或卡片抽查单位实有资产是否存在，是否造成国有资产损失等。 三、检查依据 （一）《财政部门监督办法》（财政部令第69号） 第十六条财政部门依法对下列事项实施监督： （一）财税法规、政策的执行情况； （二）预算编制、执行、调整和决算情况； （三）税收收入、政府非税收入等政府性资金的征收、管理情况； （四）国库集中收付、预算单位银行账户的管理使用情况； （五）政府采购法规、政策的执行情况；
（六）行政、事业单位国有资产，金融类、文化企业等国有资产的管理情况； （七）财务会计制度的执行情况； （八）外国政府、国际金融组织贷款和赠款的管理情况； （九）法律法规规定的其他事项。 对会计师事务所和资产评估机构设立及执业情况的监督，由省级以上人民政府财政部门依法实施。 （二）《行政单位国有资产管理暂行办法》（财政部令第35号） 第八条各级财政部门是政府负责行政单位国有资产管理的职能部门，对行政单位国有资产实行综合管理。其主要职责是： （一）贯彻执行国家有关国有资产管理的法律、法规和政策； （二）根据国家国有资产管理的有关规定，制定行政单位国有资产管理的规章制度，并对执行情况进行监督检查； （三）负责会同有关部门研究制定本级行政单位国有资产配置标准，负责资产配置事项的审批，按规定进行资产处置和产权变动事项的审批，负责组织产权界定、产权纠纷调处、资产统计报告、资产评估、资产清查等工作； （四）负责本级行政单位出租、出借国有资产的审批，负责与行政单位尚未脱钩的经济实体的国有资产的监督管
中美药品检查员队伍情况
中美药品检查员队伍情况 一、FDA的检查员队伍情况 （一）、FDA的基本情况 美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)，FDA 是美国政府在健康与人类服务部(DHHS) 和公共卫生部(PHS) 中设立的执行机构之一。在国际上FDA被公认为是世界上最大的食品与药品管理机构之一，世界许多国家都通过寻求协助或参考FDA 的先进经验以提高本国产品的质量和安全水平。 FDA有员工9000余人，遍及全国167个城市。整个FDA 按工作职能分为局长办公室、生物制品审评与研究中心、药品审评与研究中心、食品安全与营养中心、医疗器械与放射性产品健康中心、兽药中心、国家毒理学研究中心、监督管理办公室（ORA）等8个主要监管机构。 （二）、FDA药品检查员情况 作为FDA所有药品检查工作的主管部门，ORA的首要任务就是调查（investigation）和检查（inspect）被监管公司以确定它们对公众健康法律的遵守情况，保证在FDA监管下的产品符合相应的公众健康法律和规章。ORA监管工作原则为：向相关产业提供指导信息；指出显著违法的领域及其对公众健康的影响；优先考虑并将目标定位于高风险领域监管。
FDA通过ORA直接对药品进行日常监督管理，ORA对个FDA各大区分局实行垂直领导，这种对检查的统一组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准，提高工作效率。ORA下设立了4个中央办公室和5个地方大区办公室，分别为：资源管理办公室、执行办公室、地区运行办公室、犯罪案件调查办公室、中部地区办公室、东北部地区办公室、太平洋地区办公室、东南地区办公室、西南地区办公室，另外还有13个药品检验所。ORA 在全国各地建立了众多的派出机构，各派出机构的人员数量约占FDA总人数的三分之一（约3000人），是FDA履行职责和掌握情况的重要部门。 ORA作为FDA检查员队伍的核心，指导并派出药品检查员实施各项检查工作，并与各州和地方公众健康机构和监管者共同协作，为公众的用药安全建立了可靠的保障。 1、FDA药品检查员数量、分级和管理 FDA设立了一套完整的检查员评估体系对检查员的实际工作进行考核和评估，检查员根据上述的各系统的综合评定结果划分为三个级别： 一级药品检查员（Level I certification audits），FDA通过对检查员上一年的工作表现和能力体现进行评估，符合要求者评为该级检查员。授予此级检查员资格的目的是确保新入职的检查员能够胜任FDA各类检查工作的职能，目前此级药品检查员数量约为1700人。
FDA 11
CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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U.S. Food & Drug Administration
CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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FDA Home3 Medical Devices4 Databases5
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510(k)7|Registration & Listing8|Adverse Events9|Recalls10|PMA11|Classification12|Standards13 CFR Title 2114|Radiation-Emitting Products15|X-Ray Assembler16|Medsun Reports17|CLIA18|TPLC19
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[Code of Federal Regulations] [Title 21, Volume 1] [Revised as of April 1, 2011] [CITE: 21CFR11] TITLE 21--FOOD AND DRUGS CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER A--GENERAL PART 11ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES Subpart A--General Provisions Sec. 11.1 Scope. (a) The regulations in this part set forth the criteria under which the agency considers electronic records, electronic signatures, and handwritten signatures executed to electronic records to be trustworthy, reliable, and generally equivalent to paper records and handwritten signatures executed on paper. (b) This part applies to records in electronic form that are created, modified, maintained, archived, retrieved, or transmitted, under any records requirements set forth in agency regulations. This part also applies to electronic records submitted to the agency under requirements of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and the Public Health Service Act, even if such records are not specifically identified in agency regulations. However, this part does not apply to paper records that are, or have been, transmitted by electronic means. (c) Where electronic signatures and their associated electronic records meet the requirements of this part, the agency will consider the electronic signatures to be equivalent to full handwritten signatures, initials, and other general signings as required by agency regulations, unless specifically excepted by regulation(s) effective on or after August 20, 1997. (d) Electronic records that meet the requirements of this part may be used in lieu of paper records, in accordance with 11.2, unless paper records are specifically required. (e) Computer systems (including hardware and software), controls, and attendant documentation maintained under this part shall be readily available for, and subject to, FDA inspection. (f) This part does not apply to records required to be established or maintained by 1.326 through 1.368 of this chapter. Records that satisfy the requirements of part 1, subpart J of this chapter, but that also are required under other applicable statutory provisions or regulations, remain subject to this part. [62 FR 13464, Mar. 20, 1997, as amended at 69 FR 71655, Dec. 9, 2004] Sec. 11.2 Implementation. (a) For records required to be maintained but not submitted to the agency, persons may use electronic records in lieu of paper records or electronic signatures in lieu of traditional signatures, in whole or in part, provided that the requirements of this part are met. (b) For records submitted to the agency, persons may use electronic
https://www.360docs.net/doc/486119847.html,/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=11... 2012/05/30