通用技术文件

通用技术文件

美国、欧盟和日本为主的三方在NDA撰写和编纂QR按照《联邦管理法》要求，也采取最新的ICH建立并广泛实施的《通用技术文件》简称CTD)模式。药物档案(DMF)是NDA部分资料申报的形式之一，用以支撑临床研究申请(ⅢD)和新药申请(NDA和ANDA)申请，DMF概念及申报的信息在本书第六章有详细介绍。申报材料形式可采用如面，也可采用电子申报。FDA目前鼓励电子申报，因容易检索，加快评审速度。

一、通用技术文件 (CTD)简介

随着当今全球经济发展的一体化，贸易壁垒越来越小，制药工业的质量管理规范(GMP．GLP、GCP等)、电子商务和电子文件的盛行和成熟．使全球性药品监管的协调统一也纳人各个国家的议事日程。“人用药品注册技术和规范国际协调协会”(ICH)经过多年的协商讨论，指导委员会(St~~rlng Commit rex~)在2000年11月正式建议新药申请采纳“通用技术文件”(CⅢnm㈣Te hnicd Document，简称CTD)形式。

CTD是全球性药品申报撰写的大变革，主要“美国、日本和欧洲共同体三个国家和地区为主体制定的统一性医药申请组织格式。目前，多数制药企业都在按CTD形式向ICH成员国家申报药品入市申请。加拿大作为ICH的观察国，目前已经全面实行CTD。

CTD具有统一的新药申请组装设计(包括临床、非临床和化学生产控制信息)，旨在口丁满足ICH成员国家和地区的申报要求，而无需对每个国家的申报进行重新组编，以节省人力和物力资源。

然而，各国的药管部门各有其特殊的申报要求基于这些差异，申报各国的CTD)也随之需要进行一定程度的微小改动，但这种统一形式的CTD小修改工作量很小，最大限度地减小了药品申报资料编撰的人力和财力，并缩短审批时间。

CTD还为正在迅速发展的医药电子申报和市批蔓定了基础。在日益更新完善的药品监管事务领域中-CTD)统一格式的施行还使各国药品监管部之间的信息相互交流、药品审批部门和申报者之间的交流，以及DMF持有者与用户之间的交流变得更加简单化。

CTD第一部分为地区性信息，以满足各个国家地区的独特法规要求；而CTD

第2部分到第5部分应该是非地区性的，即通用技术文件(CTO)部分。美国CTD 第一部分的内容要求请参阅IDA在2001年8月颁布的指导文件“根据ICH—CTD 格式申报上市申请一一般性问题”(Sub,rfit Market—ing Applications According to the ICH—CTD Format—General Considerations)。文件中的附录B尤其对企业有实际帮助，它为CTI)要求和《联邦管理法》对新药申请(NDA)、仿制药申请(ANDA)和生物制品执照申请(BLA)的规定提供了良好的衔接。应注意的是．CTD是申报资料编撰的格式形式，固定r资料的编排顺序和标题，但并不讨论或规定所申报的具体内容。

二、CTD申报内容和格式

根据ICH的“通用技术文件”(CTD)要求，NDA应依照如下大纲编撰

1．第1部分{Module 1)：行政管理和处方信息

1 l包括第一部分在内的cn)总目录

l 2各同家和地区要求的非通用文件(例如，申请裘格和处方信息)

新药申请表一Fore,FDA 356h

专利信息和专利证书

禁令声明书(Debamlent certification)

现场审查用复印件(NDA)

付费表(Form FDA 3397)

经济利益公开证书

要求的市场保护(ClMmed exclusivity)

处方信息一样品和标签

其他行政管理信息等

2．CTD第2部分(Module 2)：通用技术文件概述

2 1 CTD目录

2 2 Gm介绍(CTD Intmductlon)

2 3质量总体概述(Quality Overall Surmnary)

2 4 非临床概况(Nmmlinie~al OveMew)

2 5临床概况(Clinical OveMew)

2 6非临床文字和表格摘要(Nonclinical Written皿d Tabulated Stllnnm~y)

一药理学(Phnml~ology)

一药代动力学(Phannar：okineties)

一毒理学(Toxi~logy)

2 7临床研究总结(Clinical Summary)

一生物制药学和有关的分析方法

一临床药理研究

一临床效益

一临床安全性

一各个临床研究的摘要

3．CTD第3部分(Module 3)：质量(Quality}

3 1第三部分目录(Module 3 Table Contents)

3 2数据汇总(Body ofData)

3 2 S原料药

(详细的原料药内容请参阅本书第六章第三节“原料药DMF的撰写”)

3 2 P药品制剂

3 2 P I药品制剂组成描述

描述药品制剂及其组成成分，包括如下信息：

* 制剂的一般性状。

组成成分：列出制剂所含所有原料药物和辅料成分、各成分的每剂量单位含量(包括过余量)、各辅料在制剂中应起的功能作用，及其质最标准(例如，USP、EP、BP标准，或内定标准)

* 伴随的再溶解用稀释液情况

* 制剂包装容器和密封系统(详细内容要求请参l硎ICH指导文件Q6A和Q6B) 3 2 P 2药品制剂的研发

* 药品制剂的组成成分

* 药品制剂的研发：配方研制。简述药品的研发过程，包括给药途径及其剂量。讨论临床所用不同鸵力成分和组成。适当的话，提供各配方差异的临床衔接试验，例如相对体外(溶解度)或体内(生物等效性)研究结果。

* 生产过程的研发：捕述生产程序的选择和最佳化，特别对关键步骤或方面提

供详细描述，并适当解释消毒过程并提供依据。讨论用于临床的药品制造差异对药品作用的影响。

* 药品包装的容器／密封系统：讨论所用容器／密封系统对药品口“藏、运输和使用的适当性。讨论中成包括包装材料选择、避光防潮保护、容器材料与制剂的兼容性(包括吸附性干¨滤出性)、材料安全性以及性能(例如，如果是属于产品部分的分配功能性装置，提供剂量分配的再现性)。

* 微生物属性：适当的话，应讨论药品制剂的微生物属性，例如，对非无菌药品不进行微生物控制检验的依据；以及对含有抗菌剂药品的防腐系统选择效率。对无菌药品，讨论包装容器／密封系统防微生物污染的可靠性。

* 兼容性：讨论药品制剂与稀释液和剂量装置的兼容性问题，例如药物在液体，扣的凝结／沉淀，在注射脉管中的吸附作用，以及稳定性问题提供有关的桥篇说明的支撑信息。

3 2 P 3药品制剂的生产制造

* 生产商信息：提供各个生产单位名称、地址以及各自的责任，包括台同单位和各个涉及生产和榆验场地或服务设施信息。

* 制剂配方信息：提供生产过程所用的所有原料清单；每批生产使用的定量信息，包括溢余量及其参考的质量标准。

* 生产过程和制程控制描述：

①提供详细的生产流程图，显示生产过程的具体步骤和加料点，并标出进行质量控制、中问检验或终端产品控制的关键步骤和控制点。

②文字叙述的代表生产步骤、顺序和规模的生产全过程，包括包装工序在内。

③对直接影响制剂产品质量的新颖制程／技术和包装运作应给予更洋细的描述，标明所用设备类型(例如，滚动混合器)。

④标出各个生产步骤的制程参数，例如时间、温度、pn值等；其数字指标可以以预计范围标示对各个关键步骤的指标范围，必须提供科学依据并解释。某些情况下，环境条件也应给予描述(例如，冒泡性产品的低湿度)。

⑤如涉及原料再加工，应提供利学依据进行解释．(牛产过程的详细要求清参阅ICH指导文件Q6B)。

* 关键步骤和中间体控制信息：

①关键步骤一提供在生产过程的关键步骤所进行的各项检验和验收标准，并附带科学依据和试验数据。

⑦中间体一提供生产过程q呵分离的中间体质量和控制信息。

(详细要求请参阅IcH指导文件Q2A、Q2B、QCA、Q6B)

* 制程验证(PValidati)和评价信息：提供生产过程中使用的对关键步骤或检验的制程验证／评价研究方案、记录和结果(例如，消毒过程的验正)。必要的话，提供滤过性毒菌的安全性评价。

(详细要求请参阅【I_H指导文件Q6B)

3 2 P 4辅料控制

*产品规范及其依据：(详细要求请参阅I(H指导文件Q6A、Q3c和Q6B)

* 分析方法及其方法验|正：(详细要求请参阅ICH指导文件Q2A、Q2B和Q6B) * 源于人类或动物类辅料信息：提供来源、产品检验规范，以及病毒学安全性数据。(详细要求请参阅IcH指导文件QSA、QSD和Q6B)

* 新颖辅料信息：对首次在医药产品中使用(或首次用于新的给药途径)的生体(。dvem．10us。鼬。吐s)辅料，提供详细的生产、特性和控制信息，以及潜在污染的评价报告。其格式和内容应与原料药要求类似。

①对非病毒性生体(nonvii ral advt~,ntitious agent)，提供避免和控制非病毒性生体(例如，传染性海绵状脑病源、细菌、霉浆菌和其他菌类)的详细信息，包括原材料的检验证书或生产过程的控制方法。(详细要求请参阅IcH指导文件QSA、QSD和Q6B)。

②对病毒性生体(viral adventitious a咿b)，提供病毒学安全性评价报告。病毒学评价研究应显示该生产所用原料可以认为是安全的，且生产过程所用榆验、评价和排除潜在风险的方法适度。(详细要求请参阅1(It指导文件Q5A、Q5D和Q6B)。

3 2 P 5药品制剂控制

*产品规范和依据：(详细要求请参阅I(H指导文件Q3B、Q6A和Q6B)

* 分析方法和方法验证：(详细要求请参阅ICH指导文件Q2A、Q'2B和Q6B)

* 批检验信息：提供各生产批号和分析结果(详细要求请参阅IcH指导文件Q3B．Q3c、Q6A和06B)。

*杂质特征：(详细要求请参阅IcH指导文件Q3B、Q5c、Q6A和Q6B)“3 2 P 6参考标样或物质，提供检验产品所用参考标样或物质信息(详细要求请参阅CH 指导文件Q6A和06B)。

3 2 P 7包装容器和封闭系统

* 描述药品制剂包装的容器／密封系统信息(塑料容器的壁厚、开口，防童盖和防篡改密封装置)，包括鉴另U各个主部件的结构材料。各个部件的控制规范应包括特征、关键尺寸和三维绘图。如果规范中使用了非官方发表的方法．则应提供分析方法和方法验证。

* 对于非功能性次级包装部件(例如，即不提供额外保护叉不对产品运输有帮助的装饰性包装部分)，仅提供描述即可。但对功能性次级部件则应提供相应的额外信息。

3 2 P 8药品制剂的稳定性

* 药品制剂的稳定性研究摘要和结论：描述所进行的稳定性研究类型和研究方案，该摘要应包括试验样品的贮藏条件(温度、湿度等)、样品的控制保留时间、样品的包装系统、分析方法及结果、有艘期结论，并尽量提供药品在预期实际使用条件下的贮藏条件和有效期。(详细要求清参阅lcH指导文件QIA、QIB、Q3B、QSC和Q6A)。* 上市后宴际使用条件下的稳定性研究方案和实施承诺书：在申报NDA时，申报者为节省时间，可仪提交6个月的加速稳定性试验(Accdemled Rab-1lq Te啪-g)结果，而暂时建议24个月的市场有效期。但生产者必需提交详细的长期室温稳定性实验计划，并递交承诺书，保证①从首期E市的三批产品提样，按其计划做室温稳定性实验；②连年延续进行抽样检验并申报FDA；③如发现有末通过稳定性榆验的批号立即将该批号从市场上撤回并报告FDA。(详细要求请参阅IcH指导文件Q1A和05C)。

* 稳定性实验数据：提供稳定性实验结果数据(以表格、图解和文字叙述方式)，以及所用分析方法和方法验证报告。药品申报后，如若发现其宴际稳定性试验结果不足以证实所报24个月的有效期，企业应讧即根据结果苇定有效期；如果药品已上市，则必须并将过期药品从市场撤回。产品上市后在收集足够的审温稳定性试验数据长于24个月时，可不经提前申报延长其有效期，而将数据和延长包括在年报即可。制剂有效期的确定是以各个包装规格的至少3批产品的稳定性试

验数据为根据，以保证对其所称有效期的统计信心度。生产者有责任连续进行长期稳定性试验以确认其所定有效期的适用性。进行稳定性研究时可采用“交叉包括法则”。即对多数固态药品制剂在同等材料不同尺寸系列的包装情况下只需做最大和最小包装的稳定性试验，中间尺寸减免。但其他非口服药和非固态药必需做每一包装规格的稳定性试验i如果药品制剂在牛产后不立即包装，FDA要求生产包装全过程超过30灭的产品进行批量贮藏条件的稳定性试验，以保证在包装前批量贮藏期间的药品质量。稳定性试验样品的包装应与预期巴市的包装同样。如果药剂帅需将成药溶解成液体分发．须包括药品制剂的液状稳定性试验结果。由稳定性试验结果为基础，向FI)A提议各包装规格的制剂有效期限度。

稳定性报告的内容要求包括如下：

①药品制剂及其包装系统的基本情况，包括批号．批量、生产日期、榆验日期、包装规格和材料等。

②标准规范、验收标准和检测方法。检测项目一般包括外观、颜色、气味、水分、含量、溶解度和杂质等，并按照制剂类型分别增加如下检测项目不等：

A片剂：易碎性和硬度。

B胶囊：脆性和形状。

c软胶囊：内容物的沉淀，浑浊度和pH值。(半固态、液态和制剂的稳定性实验必须包括容器的垂直存放和平向倒放两种位置，以观察密封系统的妥当性和药品与盖面接触对质量的影响)。

D乳剂：DH值和黏度检测，并建议进行冷热温度循环实验(例如，4℃～45℃之间)。

E溶液剂和混悬液：可分散性、pH值、溶解度(混悬液)和澄明度(溶液)。

F对于使用前必须加水溶解的散剂，还应对其溶解后液体进行外观、pH值和可分散性检验。

G定量喷雾吸人剂(包括气雾剂剂量、澄明度(液体)、粒径分布如果药品在密封容器内承受压力，

H皮肤药(包括软膏剂、乳膏剂喷雾剂和粉雾剂)：每次喷雾寅际剂量、总喷雾(混悬液)、发射压力损失、活门腐蚀和喷雾状况。在有效期期间还应检查失重状况。凝胶剂、糊剂、搽剂、贴剂、滴剂等所有用于皮

肤的药品)：检在适当的澄明度、均匀度、PH值、粒径分布和失重等。规格大于3 5rng的管状容器的膏剂等还必须从表面、中间和底部位置采样检查。I．眼科用药(包括油剂、膏剂、滴剂和混悬液剂等)：浓度一致性、粒径分布、pH值、再分性、无菌。，

J注射液：微粒物、pH值、无菌、热原等。

K榱剂：软度范闻，37％的溶解度：

③试验设计和试验条件。

④试验数据。

⑤数据分析和结论。

(详细要求请参阅ICH指导文件Q1A、QIB、Q2A、Q2B和Q5c)。

3 3参考文献(Literatu~References)

4．CTD第4部分(Module 4)：非临床研究报告

4 1第四部分目录(Module 4 Tul)le of Contents)

第四部分目录应提供所有的非l临床研究报告，吼及进行地点信息。

4 2研究报告(Study Reports)

研究报告应按照以下顺序提供：

4 2 1药理学(Phamrae~logy)

一主要药效学

一次要药效学

一安全性药理学

一药效学药物相互作用

4 2 2药动学(Pharmacokinetics)

一分析方法及其验汪报告

一吸收(Absorption)

一分布(Distribution)

一代谢(Metul~)lism)

一排泄(Exc~tion)

一代谢性药物相互作用(非临床)

一其他药动学研究

4 2 3毒理学(Toxicology)

一单剂量毒性试验(按动物种类和给药途径顺序)

一重复给药毒性试验(按照动物种类、给药途径、给药期#R顺序，包括有支持力的毒理动力学评价)。

-基因遗传毒性研究。体内(1n vitm)和体外(In vivo)试验数据，包括有支持力的毒理动力学评价。

一致癌性研究

*瞄朝毒性试验(按动物种类顺序，包括那些未能适当包括在重复剂量毒性研究或药代动力学研究中的剂量范围探索性试验)

* 短期或中期致癌性试验(包括那些未能适当包括在重复剂量毒性研究或药动学研究中的剂量范围探索性斌验)

*其他试验

* 包括有支持力的毒理动力学评价信息

一生殖和成长期毒性研究(包括剂邕范围探索试验和有支持力的毒理动力学评价)。如果更改了试验方案，还也补充如下信息：

* 孕育期和早期胚胎的发展形成

*胚胎成长

* 出生前和出生后成K，包括母系功能状况

* 后代(年少动物)给药后的继续研究

局部耐药性

一其他毒理研究

抗原性．免疫厦性、机理、依赖性、代谢物、杂质和其他。

4 3参考文献

5．cTD第5部分(M0dⅡle 5)：临床研究报告

5 l第五部分目录

5 2表格列出所有进行的临床研究

5 3临床研究报告

5 3 1生物药剂学研究报告

一年物利用度(BA)研究报告

一相对性生物利用度(HA)和生物等效性(BE)研究报告

一体外(In v-tm)一体内(In v?v0)相关性研究报告

一人体研究的生物分析和分析方法报告

5 3 2利用生物材料进行的有关人体药代动力学研究报告

一血浆蛋白质结合度研究

一肝代谢和药物交互作用研究

一利用其他人体生物材料的研究报告

5 3 3人体药代动力学(PK)研究报告

一健康受试者PK和初始耐受性研究报告

一患者PK和初始耐受性研究报告

内阁子PK研究报告

一外因子lJK研究报告

群体PK研究报告

5 3 4人体药效动力学(PD)研究报告

一健康受试者PD和PK／PD研究报告

一患者PD和H-／PD研究报告

5 3 5药效和安全性研究报告

一涉及所声称适应证的药效控制性临床研究报告

一非控制性临床研究报告

一多项临床研究数据分析报告，包括正式的综合分析(kt删ed血dyses)、荟萃分析(Meta—A商vses)以及衔接分析Bid西“g A1dys。s)

一其他研究报告

5 3 6上市后市场经验报告(对已E市药品而言)

5 3 7病例报告(cRF)和患者名单

5 4参考文献

三、参考文献

1、ICH指南。

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