药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则
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药物临床试验数据管理与统计分析的
计划和报告指导原则
一、前言
规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。
虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原
则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完
成相关工作以达到监管要求。
二、数据管理的计划和报告
（一）一般考虑
数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。
数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。
数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。
（二）数据管理计划的基本内容
数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。
1.试验概述
简要描述试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究
目的和总体设计，如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安排及对应的数据要求等。
2.数据管理流程及数据流程
列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程，便于明确各环节的管理，可采用图示方式。
数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例报告表（Case Report Form，CRF）及数据库的设计、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等数据管理过程。
数据流程应包含临床试验中所有类型数据的生成、采集、传输、导入、导出、存档等的位置、负责单位/人、期限等。详细列出每一种类型的试验数据流程，便于明确各种类型和介质的数据的管理，如CRF数据、中心实验室检测数据、药代动力学检
测数据、电子的患者报告结果（Electronic Patient Reported Out come, ePRO）数据、影像学数据等。
3.采集/管理系统
列出采集试验数据的方法，如纸质或电子的CRF、采用的数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计划，或者以附件形式提供相应信息，包含权限定义、分配、监控及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。
数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管理、权限控制
及数据备份的功能，并通过完整的系统验证。
4.数据管理步骤与任务
（1）CRF及数据库的设计
CRF的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析需求的所有数据。
不论是何种数据记录方式，均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。
数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明
执行，建立逻辑核查，经用户接受测试（User Acceptance Testi ng, UAT）合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进
行简要描述和说明。
（2）数据的接收与录入
数据管理计划应明确阐述数据采集、接收和录入的方式和过程。
临床试验研究者或临床研究协调员（Clinical Research Coor dinator，CRC）应依照CRF填写指南，准确、及时、完整、规
范地填写CRF。在数据录入前需制定数据录入说明，确定数据录入的要求及方式。纸质CRF常用双人双份录入，电子CRF由临床研究者或由其指定的CRC直接录入。纸质CRF表还需定义完成CRF的发送、转运、接收方式，如传真、邮寄、监查员收集等。同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。
（3）数据核查与质疑
在进行数据核查之前，应制定详细的数据核查计划（Data Validation Plan, DVP），明确数据核查内容、方式与核查要求。
数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等共同完成。
（4）医学编码
医学编码是把从CRF上收集的不良事件、医学诊断、合并用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹配的过程。如采用医学编码，数据管理计划需详细描述编码流程、编码工具、编码字典及版本，以及执行编码的相关标准文件。
（5）外部数据管理
临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随机化数据等。针对外部数据的管理，数据管理计划中应列出数据传输协议，包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、传输频率等，以及对外部数据进行质控的措施，如传输测试、一致性核查等。对于盲态的外部数据，如血液样品中的药物浓度或某些关键数据等，需描述此类数据的管理流程。
（6）盲态审核
列出数据盲态审核的要求，并在计划中描述盲态审核操作的具体流程。一般地，数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据集的划分进行最终确认。
（7）数据库锁定、解锁及再锁定
数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、负责人及执行的SOP文件。
数据库锁定后的解锁和再锁定，应事先规定并详细说明其条件和流程。
（8）数据导出及传输
描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容（数据库、变量名及变量值编码）、提交程序及传输介质，传输介质应符合国
家法规和监管部门要求。
（9）数据及数据管理文档的归档要求
试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。数据管理过程形成的数据通常包括但不限于：临床试验数据、外部数据、数据库元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件通常包括但不限于：数据管理计划、空白CRF、CRF填写指南、完成CRF的PDF格式文件、注释CRF、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。
数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介质、归档方式及时限。
5.质量控制
数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质控项目、质控方式（如质控频率、样本选取方式及样本量等）、质量要求及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。
（三）数据管理报告的基本内容
数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、操作规范及管理质量相关的内容，包括参与单位/部门及职责、主要时间节点、CRF及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、外部数据管理、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关
键文件的版本变更记录，并描述与数据管理计划的偏离。1.参与单位/部门及职责
数据管理报告应列出数据管理涉及的所有单位/部门及其在数据管理各步骤的职责。
2.数据管理的主要时间节点
数据管理各步骤的时间节点可体现数据管理工作的时效性
及数据质量，数据录入与数据清理不及时可能有损数据质量。可
采用列表方式描述各主要时间节点的起止时间，包括数据录入、数据清理、外部数据管理、数据质控、数据锁库、数据传输、文档归档等主要步骤。
3.CRF及数据库设计
描述CRF及数据库设计各主要步骤的执行情况及具体工作内容/方法，包括CRF设计、编制CRF填写指南和注释CRF、形成数据库设计说明以及数据录入说明、数据库建库及数据标准、
数据库测试情况等。
4.数据核查和清理
数据管理报告应描述数据质疑的总体情况，并按照疑问类型
进行归类汇总。为体现质疑的及时性，数据管理报告应描述质疑
生成到答疑的时长（中位天数及其范围）。针对质疑管理中的主要异常问题，数据管理报告应描述出现问题的原因或说明，如质
疑数量过高/过低的临床中心/研究者、答疑时间过长等。
数据管理报告应描述是否有不同于临床数据库的严重不良事件数据库，如有则应描述一致性核查情况，包括试验严重不良
事件（Serious Adverse Event, SAE）总数、被核查的SAE数量及SAE核查频率等，对未核查的SAE以及经核查不一致的SAE
应当详细说明其不一致点和修正情况。
5.医学编码
对所采用的医学编码，数据管理报告应描述各项内容编码采用的字典名称及其版本号，并列出各项内容的编码数量。
6.外部数据管理
描述外部数据的种类，并描述各类外部数据的来源单位、数
据传输协议、数据传输起止日期、传输频率及方式，以及是否执行外部数据的一致性核查和核查结果等。对盲态的外部数据需重点描述维持其盲态的措施。
7.数据管理的质量评估
在数据库锁定前进行数据质量评估，评估并报告的内容应包含计划与实际发生的临床数据录入天数（针对纸质CFR）、质控过程发现并纠正的问题的数量等。
描述数据管理过程中进行数据质控核查的次数，每一次质控核查需描述核查时受试者总例数、关键指标错误率、非关键指标的抽样例数、抽样比例及依据和错误率。
数据管理应当严格按照数据管理计划执行，如实际操作中有任何不一致，报告中需详细描述其发生原因，并进一步阐述对数据质量的影响。如数据管理接受稽查或视察，应当描述稽查承担单位、
稽查时间、稽查发现的主要问题、采取的纠正和预防措施等。8.重要节点时的数据传输记录
试验数据管理过程中可能需要多次数据传输，数据管理报告应描述重要节点的传输记录，包括期中分析的数据传输、数据锁定后向统计分析单位或申办者的传输、以及向药品监管部门的提交等。描述内容应当包含传输的数据集名称、传输日期、接收单
位、传输格式、以及原数据集的储存/备份地点、责任单位/人。
9.关键文件的版本变更记录
数据管理报告应详细列出与数据管理相关的重要文档的版本变更记录，包括试验方案、CRF、数据库（包括eCRF与逻辑
检验程序）及数据管理计划的版本变更记录，并描述各版本执行
日期、修正内容及修正原因等。
10.报告附件
以下报告附件作为关键性文件，应视为数据管理报告不可缺
少的内容。
（1）空白CRF
（2）注释CRF （可提交电子版）
（3）数据库锁定清单及批准文件
（4）数据核查计划DVP（可提交电子版）
三、统计分析的计划和报告
（一）一般考虑
统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）是比试验方案中描述的分析要点更加技术性和有更多实际操作细节的一份独立文件，包括对主要和次要评价指标及其他数据进行统计分析
的详细过程。临床试验的统计分析有其特殊性，统计分析计划应
当由具有参与临床试验经验的统计学专业人员起草，要求全面而
详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式，以及对预期的
统计分析结果的解释。统计分析计划初稿应形成于试验方案和C RF确定之后，在临床试验进行过程中以及数据盲态审核时，可
以进行修改、补充和完善，不同时点的统计分析计划应标注版本及日期，正式文件在数据锁定和揭盲之前完成并予以签署。如果
试验过程中试验方案有修订，则统计分析计划也应作相应的调整。如果涉及期中分析，则相应的统计分析计划应在期中分析前确定。
统计分析报告（Statistical Analysis Report，SAR）是根据统计分析计划，对试验数据进行统计分析后形成的报告，是临床试
验结果的重要呈现手段，是撰写临床研究报告（Clinical Study Report，CSR）的重要依据，并与统计分析计划一起作为药物注
册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。
（二）统计分析计划的基本内容
统计分析计划的基本内容涵盖了设计的类型、比较的类型、随机化与盲法、主要指标和次要指标的定义与测量、检验假设、数据集的定义、疗效及安全性评价和统计分析的详细计划。确证
性试验要求提供主要指标的分析原则及预期分析方法。探索性试
验通常描述概括性的原则和方法。
1.试验概述
试验概述是试验方案中与统计学相关的部分，常可直接摘录。一般包括以下主要内容：
（1）研究目的：临床试验的主要目的和次要目的。
（2）设计类型：如平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等。
（3）对照的类型：如安慰剂对照、阳性对照、剂量组对照等，需说明试验选择的对照类型及理由。
（4）随机化方法及其实施：明确随机化方法，如区组随机、分层随机及其分层因素等。
（5）盲法及设盲措施：说明是单盲还是双盲，设盲措施是双盲单模拟、双盲双模拟等，以及保持盲态下执行统计分析的措施。若采用开放设计，需充分说明无法实施盲法的理由。
（6）样本量：计划入组的受试者数量及其计算依据。若采
用成组序贯设计应说明不同阶段的样本量。
2.评价指标
统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包
括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果主要指标需要通过计算得到，则需给出相应的计算公式。
3.分析数据集
根据不同研究目的，在统计分析计划中需明确描述数据集的
定义。临床试验的分析数据集一般包括ITT/全分析集（Full Ana lysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性
数据集（Safety Set, SS）。在定义分析数据集时，需遵循两个原
则：①尽可能地减小偏倚；②控制I 类错误的增加。
4.缺失数据和离群值的处理
缺失值和离群值是临床试验中潜在的偏倚来源之一，但在实际的临床试验中往往难以避免。因此，一方面在试验的计划、执行过程中应有必要的措施尽量避免其发生，另一方面在统计分析计划中应预先说明主要疗效指标缺失值的填补方法及理由，离群值的处理方法应当从医学和统计学两方面去考虑，并在统计分析
计划中明确描述。
5.统计分析方法
统计分析应建立在真实、准确、完整和可靠的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标的类型选择国内外公认的统计分析方法。应给出不同类型资料的描述及统计推断方法，明确采用的单双侧检验及其水准，并说明所采用的统计软件及版本号。
（1）比较类型和检验假设
明确临床试验的比较类型，如优效性检验、非劣效性/等效性检验及其界值等。写出主要指标进行统计学检验的原假设和备择假设及其检验水准等。
要注意多个主要指标、多个比较组、多个时间点的比较、期中分析、亚组分析等情况的多重性问题，说明控制Ⅰ类错误率的措施。
（2）人口学资料和基线特征分析
说明对于人口学等基线资料根据数据性质进行描述统计分析的具体方式。
（3）依从性和合并用药分析
对于依从性和合并用药的分析，说明所采用描述性统计分析的具体方式，并说明对依从性差、具有合并用药的受试者具体情况的描述方式。
（4）主要指标的分析
说明主要指标分析采用的统计分析方法和统计分析模型。分析模型的选择要注意考虑指标的性质及数据分布的特性。处理效应的估计应尽量给出效应大小、置信区间和假设检验结果。有些基线特征变量在统计分析中可作为协变量处理，但必须在统计分析计划中事先说明。
在确证性试验中，只有统计分析计划中事先规定的统计分析内容才可以作为确证性试验的证据，其他的分析结果只能是探索性的。
（5）次要指标的分析
对于次要指标的统计分析，处理效应的估计也需要尽量给出效应大小、置信区间和假设检验方法。
（6）安全性分析
安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等，所有的安全性指标在分析中都需要高度重
视，应考虑对不良事件采用统一的编码词典进行编码。对于安全性数据的分析需说明所采用的统计学分析方法。
对不良事件的分析，应按事件发生的频数、频次和发生率描述，必要时进行组间发生率的比较。分析计划中需说明各种不良事件/反应的分类和汇总方式，以及所采用的具体不良事件编码词典名称及其版本号。
（7）其他分析
除以上的分析之外，有时还考虑期中分析、亚组分析、敏感性分析等。
期中分析的时点（包括日历时点或信息时点）、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验，原则上不得进行计划外期中分析，如由于特别情况进行了计划外的期中分析，则在研究报告中应解释其必要性以及破盲的程度和必要性，并提供可能导致偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。
当涉及亚组分析时，需要对亚组给出明确定义。对于非预先规定的缺失数据的填补、离群值、亚组分析、不同数据集的分析、不同协变量的调整等，可进行敏感性分析，考察对试验结果的影响。
6.图表模板
统计分析结果通常以统计分析表或图的形式呈现，计划中应该以简明的格式、精炼的文字描述所有相关信息。
（三）统计分析报告的基本内容
统计分析报告是对临床试验的统计设计、分析、结果的总结，是临床试验报告的基础和依据，其基本内容包括：试验概述、统计分析方法、统计分析的结果与结论，一般采用统计表和统计图
表示。统计分析报告中的所有结论应使用准确的统计学术语阐述。
1.试验概述
统计分析报告中的试验概述应与统计分析计划一致。2.统计分析方法
统计分析报告中的统计分析方法应与统计分析计划一致。3.统计分析结果
（1）受试者的分布
统计分析报告中应写明所有入组的受试者的分布情况，包括
筛选例数、筛选失败例数及原因、参与随机化的例数、各组脱落
或剔除受试者的例数、百分比等，以及方案偏离情况、各分析数
据集的分布。除文字、表格描述外，应采用流程图的方式描述受
试者的分布情况（流程图参见附录）。
详细描述每一位因脱落/剔除等原因未进入各分析数据集的受试者的情况，如受试者编号、中心、入组时间、脱落或剔除原因及时间等。
（2）人口学资料和基线特征分析
对于人口学资料、既往病史、家族史、药物过敏史以及疗效指标的基线值等数据常采用统计描述的方式进行可比性分析。计
量资料一般用均数、中位数、标准差、四分位数、最大值和最小值等进行描述；计数及等级资料一般用频数和百分比描述。
（3）依从性和合并用药分析
根据依从性定义，报告各受试者完成试验的情况，包括研究时间、药物暴露时间、药物使用量等情况，列表描述依从性差的
受试者、依从性差的具体原因及进入分析数据集情况。
对于合并用药分析，需列出合并药物的详细情况，如受试者
编号、中心、组别、合并药物名称、使用原因、开始时间、结束时间等，进行组间合并用药的比较。
（4）疗效分析
对于主要和次要疗效指标，需根据事先确定的统计分析方法进行统计描述和统计推断，可能包括指标基线情况、治疗后各访视点的测量值及前后变化情况，以及变化值组间差异的描述统计量、置信区间和组间比较的检验统计量及P值等。
对于主要指标，应报告效应大小、置信区间和假设检验结果，根据事先确定的标准，从统计学角度判断主要指标的优效性/非劣效性/等效性的假设是否成立。
（5）安全性分析
安全性分析应按统计分析计划给出统计分析结果。需要分类汇总各种不良事件/反应，包括一般的和严重不良事件/反应、重要不良事件、导致脱落的不良事件/反应的发生率、严重程度及可能进行的组间比较。并列表描述每位受试者每项不良事件/不良反应发生的详细情况，包括不良事件/反应的类型、严重程度、发生和持续时间、结局以及与试验药物及药物剂量的关系等。
对实验室指标的比较和评价，主要关注治疗前正常而治疗后异常的发生情况，以及治疗前异常但在治疗后加重的受试者，需列表描述上述两种情况。生命体征、心电图、体格检查以及其他安全性相关指标的分析与实验室检查指标的分析类似。必要时，进行实验室指标前后变化及组间比较。
4.统计学结论
根据主要指标的统计分析结果，结合研究的设计类型、样本
药物临床试验源数据管理
药物临床试验源数据管理·广东共识（2018） （广东省药学会2018年9月18日发布） 撰写说明 临床试验数据质量是评价新药有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。数据溯源是对数据的追本溯源，以实现对历史数据的重现。在临床试验中，源数据是作为溯源依据的数据，源文件是承载源数据的原始文件。临床试验产生的数据有其特殊性，数据类别较多、载体多样且保存方式各异。 自开展临床试验数据现场核查以来，药监管理部门不断强调临床试验数据的产生、收集、记录和报告过程应真实、完整和准确。目前，对于临床试验中涉及源数据/源文件的记录、内容完整性、载体形式、授权人员、设备确证、可靠储存手段等要求，申办方/CRO、研究者、试验机构管理人员等各方仍存在认识的差异，或是并未引起足够的关注。基于源数据质量的重要性，广东省药学会药物临床试验专业委员会组织有关专家撰写《药物临床试验源数据管理·广东共识》，以阐明源数据/源文件的记录与修改要求，规范源数据/源文件等载体的保存，以及研究各方在源数据管理方面应该承担的责任。 本共识参考了药监管理部门颁布的相关管理规范，结合数据现场核查案例，且在起草和征集意见阶段得到业内诸多专家的指导，在此向各位同道的无私帮助表示衷心感谢！本共识可能存在不少缺漏和尚需完善之处，期待业内同道继续提出宝贵建议和意见。 共识撰写小组 2018年8月31日
1源数据定义 源数据（SourceData）指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录[1]。 在临床医疗实践中，同一事件的数据可能会由不同人获取并记录(如临床护士和研究医生可能都会采集试验中受试者的生命体征并分别记录在护理单和病历中，或由同一人获得并记录在不同的地方，如研究人员将采集的生命体征分别记录在临床病历和受试者文件中），为确证病例报告表（CRF）所记录数据的有效来源，应在临床试验开始前，采用“源数据鉴认表”（见附录1）与研究者确认完整的原始记录来源；另外，为确保临床试验的源数据得到完整、规范、准确的记录，可参考“原始文件记录建议”（见附录2）及对研究者进行培训和沟通。 2源文件的定义及类别 源文件的定义 源文件（SourceDocuments）指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片，及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录，包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的[1]。临床试验中原始文件是指初次记录临床观察的文件，比如试验过程的文字记录、研究者开具的治疗方案、知情同意书等一系列文件等；或承载实验室检查及影像检查数据的文件，如血常规结果报告单及CT片等。有纸质形式和电子形式或可能的其他形式[2]。 当原件不利于保存（例如热敏纸）、不便获得或丢失时，会采用核证副本作为源文件。核证副本指经核实的（如注明日期的签字或通过可验证的程序产生的），与原始记录信息相同的副本，并须有合理的解释说明。 源文件的类别 常规医疗文件（MedicalRecord）根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。具体内容可参考《医疗机构病历管理规定》。符合《电子病历应用管理规范》的电子病历也属于此类，打印存档的纸质病历应与电子病历一致。这些文件通常包含患者隐私和可识别信息。
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
参考新药临床试验数据管理研究
新药临床试验数据管理研究 摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（Good Clinical Practice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。 本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。 关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化
The research of new drug clinical trial data management Abstract Clinical trial data management is the important component of clinical trial, which plays crucial role in the whole process in the clinical trial. Now not only true evaluation of the safety and effectiveness of new drug, but also high qualified clinical arises from the clean and high quality data. In order to improve the domestic standardized management level of clinical data, join the international GCP standards and advanced clinical data management, can make the high quality of data. This article discusses the background of the clinical trial data management, the contents of the clinical trial data management and the generation of clinical trial data, explains the clinical data management plan and the clinical data management standard system. Then it review s the development and current status of clinical data management home and abroad and analysis the deficiencies of domestic traditional "paper- based clinical trial data management. It discusses the current clinical trial data management system including the electronic data acquisition, electronic case reports, the application of electronic signature, etc. At last, it Analysis of the opportunities and challenges faced by the domestic new drug clinical trial data management. Key words C linical Trial Data Management Clinical Trial Data Management Clinical Data Management Plan Clinical Trial Data Management Electronic System.
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
临床试验数据管理工作技术指南51577
附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。
（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则
附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完
成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。
临床试验中的统计学讲解
小胖说统计之一：认识α,β 要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两 种药没啥区别，这就是β。那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？ 最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希 望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。 最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优 于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就 是降低β了。换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。。。一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。 当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着 同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。。。 今天就到这里吧，休息，休息。。。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
Ⅰ期临床试验指导原则
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护
疫苗临床试验指导原则
疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 二、基本原则 三、概述 （一）临床试验分期 （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、方法学考虑 （一）受试人群 （二）结果判定 （三）诊断方法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （一）概述 （二）Ⅲ期试验设计要求 （三）效力 （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （一）概述 （二）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 八、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 十、Ⅳ期临床试验
十一、研究设计 （一）平行组设计 （二）多中心试验 （三）优效性、非劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 十二、桥接试验 附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验方案基本要求 疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。 本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病
临床试验数据核查指导原则
附件 3 仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核
查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。 2. 对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30 （三）确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性 1.真实性 开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。 2.可靠性 应确保申报资料与原始数据一致。应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，
临床试验中的统计学要求
临床试验中的统计学要求 临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。在临床试验中，研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成，也要中止。当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。 例11.1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全。为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。 1．观察变量的选择 (1)主要变量和次要变量主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。临床试验的样本含量估计、疗效或安全性评价应以主要变量为依据。 (2)复合变量(compound variable) 当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法(如求和，加权求和等)，或用多元分析的方法(如主成分分析等)将多个变量综合成一个复合变量，如临床研究中采用的各种量表就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项变量具有临床意义时，也可以单独进行统计分析。 (3)全局评价变量(global assessment variable) 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量，它通常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的主观成份。因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方法。客观性较好的全局评价变量应该作为主要变量之一单独加以考虑。 例11.1中，研究目的是为评价卡托普利治疗对左心室容量、收缩功能和舒张充盈的作用，因此主要指标是用多普勒超声心动图测定左心室容量和射血分数。次要变量可选择左心室充盈速率。评价左心室容量和充盈速率的变量有多个，各变量的结果不一致时，难以对药物作总的结论。因此在统计分析时可以将多个变量综合成一个变量进行分析，这综合变量就是复合变量。上例中研究的最终目的是卡托普利治疗对心功能的保护作用，因此可以选择心功能级别作为全局评价变量。 ２．对照组的选择 临床试验中对照组与试验组唯一的差别是试验组中受试者接受新药治疗, 而对照组的受试者则接受对照药物的治疗。 临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。两组受试者不但在试验开始时要求基本情况相似, 而且在试验进行中除了试验药物不同外, 其它条件均需保持一致。临床试验中常用的对照组设置有以下3种类型: （１）安慰剂对照安慰剂(placebo)是一种虚拟药物, 其外观剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与试验药尽可能保持一致, 但不含有试验药物的有效成份。设置安慰剂对照的目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由心理因素等影响而形成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和不良反应。安慰剂可以用于平行对照或自身交叉对照。 （2）阳性药物对照在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为试验药的对照, 称为阳性药物对照。阳性对照药物必须是合法的、公认有效的、并对所研究的适应症最为有效安全的药物。设计方案可以是平行对照也可以是自身交叉对照。 （3）剂量-反应对照将试验药物设计成几个剂量, 而受试者随机地分入其中一个剂量组；它可以包括安慰剂对照即零剂量，也可以不包括安慰剂组。剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效和不良反应的关系, 或者仅用于说明疗效。剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。 例11.1中急性心肌梗塞病人不适宜采用安慰剂对照，因此采用常规治疗包括溶栓剂、阿斯匹林等作阳性药物
药物1期临床试验指导原则
第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、 《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应