(完整版)肺癌靶向治疗总结.doc
一、抗血管生成
恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005 年被中国FDA 推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。
15mg 溶于500ml 生理盐水中，输注3-4h 。连续使用14 天，休7 天。第 5 天使用化疗。
贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A 单克隆抗体。可阻断VEGF-A 与其受体（ VEGFR-1 及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗
血管生成药物。 2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治
疗。可联合化疗、 EGFR-TKI 类、免疫治疗。
鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞ 2 级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。
雷莫芦单抗：以 VEGFR-2 为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用
于鳞癌及非鳞癌细胞类型 NSCLC 患者二线治疗的抗血管生成药物。
阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受
体结合并将其抑制。
2（ VEGFR-2）
安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。
三线治疗。口服 2 周，休 1 周。
2017 中国批准其用于晚期NSCLC患者的二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）类
表皮生长因子受体（中 19 号外显子缺失及EGFR ）突变（EGFR基因突变通常发生于18 ～21
21 号外显子 L858R 点突变是最常见的敏感突变。
号外显子，其
G719X、
L861Q 和S7681 、 20 号外显子插入突变等是罕见突变）第一代 TKI 类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。
第二代：阿法替尼、达克替尼。
第三代：奥希替尼（T790M 突变）
第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约T790M 突变（ 60% ）。 HER2 和 MET
10 月，会出现耐药），最常见的耐药机制：扩增占耐药机制的20% 。
奥希替尼：晚期EGFR 突变一线首选。可用于EGFR 罕见突变（20 号外显子插入突变）
奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现 T790M 突变，主要以 C797S 的单发突变及MET 的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合 MET 抑制剂。一
线使用一代耐药后出现 T790M 突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复
杂。
奥希替尼主要耐药机制：C797S 顺反式突变和MET 扩增。
奥希替尼联合一代TKI 用于 C797S 单突变。 MET 扩增可用沃利替尼联合奥希替尼
联合贝伐珠单抗用于脑转移及脑膜转移患者。
奥希替尼五大优势：最强的入脑能力，预防及治疗脑转移疗效出色；不良反应少；对
难治性 20 插入突变有奇效； EGFR 罕见突变有一定疗效；对 T790M 突变有抑制作用，奥希替尼一线用后的耐药机制更简单。
间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）阳性（常出现于亚裔非吸烟较年轻的腺癌患者，常见突变
形式 EML4-ALK 的融合）
第一代：克唑替尼（入脑能力不强）
带二代：阿来替尼，赛瑞替尼、布加替尼
带三代：劳拉替尼
布加替尼：强效的 ALK/EGFR 抑制剂。可以强效抑制 ALK 的 L1196M 突变的 EGFR的
T790M 突变。
ROS1 阳性：克唑替尼
肺癌术后辅助治疗
肺癌术后辅助治疗 在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。 近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。 首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。（见下图）
目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来一一赘述： 含铂双药化疗 IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
肺癌的靶向治疗进展
肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
靶向治疗肺癌早期
靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。
肺癌多种靶向药物临床数据对比
肺癌多种靶向药物临床数据对比 1. 吉非替尼：化疗失败后使用吉非替尼可延长总生存期半个月，对不吸烟的患者、亚洲的患者特别有效（延长总生存期3-4个月）。但吉非替尼联合常规化疗药物效果很差，总生存期甚至有所缩短，因此吉非替尼一般作为三线药物。 2. 厄洛替尼：如果不考虑人种差异，化疗失败后使用厄洛替尼的效果优于吉非替尼（HR: 0.70 vs 0.89），可延长总生存期2个月。厄洛替尼联合常规化疗药物效果不明显，但也不至于像吉非替尼一样呈劣效性。另外，厄洛替尼对于不吸烟、EGFR突变的患者效果非常好，总生存期延长10个月以上。 3. 埃克替尼：埃克替尼与厄洛替尼极其类似，治疗效果优于吉非替尼，但由于没有埃克替尼vs厄洛替尼对照试验数据，只能推测二者效果相当。但埃克替尼的半衰期很短，每天需要口服3次，总的来说逊色于厄洛替尼。 4. 阿法替尼：阿法替尼对于吉非替尼、厄洛替尼耐药型患者并不好，虽然无进展生存期显著延长，但总生存期是缩短的。有意思的是，该药对于EGFR的Del19突变、L858R 突变有奇效，无进展生存期延长一倍，而总生存期与常规化疗相当，因此作为一线药物获批。 5. 克唑替尼：克唑替尼是专门针对ALK阳性患者的药物，无进展生存期延长一倍。由于ALK阳性在肺癌中所占的比例在3-5%，市场虽不小但也不大。 参考临床试验： 吉非替尼vs安慰剂 1692例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成吉非替尼组（250mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为5.6个月、5.1个月（HR=0.89）。对于不吸烟的患者（n=375），中位总生存期分别为8.9个月、6.1个月（HR=0.67）；对于亚洲人，中位总生存期分别为9.5个月、5.5个月（HR=0.66）。 Ref: Lancet. 2005, 366（9496）， 1527-1537. 厄洛替尼vs安慰剂 731例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成厄洛替尼组（150mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为6.7个月、4.7个月（HR=0.70），无进展生存期分别为2.2个月、1.8个月（HR=0.61）。 Ref: N Engl J Med. 2005, 353（2）， 123-132. 克唑替尼vs培美曲塞/多西他赛 347例ALK阳性非小细胞癌患者分成克唑替尼组、常规化疗组，中位无进展生存期分
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐
肺癌靶向治疗失败后的选择
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/4e13317791.html, 肺癌靶向治疗失败后的选择 作者：章必成 来源：《大众健康》2011年第03期 何女士确诊晚期非小细胞肺癌（以下均简称肺癌）已经一年余。2009年初，她首先接受 了化疗，疗效差强人意。她拒绝继续化疗，于是选择了分子靶向治疗（易瑞沙）。 一个月后，奇迹出现了，不仅肺部的原发病灶消失得无影无踪，而且肺内、淋巴结、骨转移灶全部消失殆尽！ 可惜好景不长，这样的疗效仅仅维持了5个月。之后，她又服用了另外一种分子靶向治疗药物——特罗凯，结果令人失望：无效。 万不得已，医师再次对其实施了化疗。可是，连续更换了3种化疗方案，不仅肺部原发肿瘤越长越大，而且远处转移灶越来越多。 万般无奈之下，医师建议何女士再次服用易瑞沙。 奇迹再次出现了！刚刚过去了半个月，何女士各种症状明显减轻；一个月后复查肺部CT，肺部原发肿瘤及转移灶都在逐渐缩小，部分病灶已经消失。 近5年来，分子靶向治疗（主要是易瑞沙、特罗凯）开始大量应用于肺癌的治疗，不仅延长了很多患者的生命，而且因为具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生。毫不夸张地说，分子靶向治疗的出现是肿瘤治疗史上一个重大的里程碑，从此，肺癌进入个体化治疗时代。各种治疗指南和专家共识推荐的分子靶向治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终可能都会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从？ 一线分子靶向治疗失败后的治疗 虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。 辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。 肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。 纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（ⅠB70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。 “值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
靶向药物肺癌治疗案例总结
美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的人，肺癌依然毫不留情地找到了我。 自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。 到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。 （一）提高警惕，尽早发现 这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或排除癌肿。 对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点(完整版)
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点（完整版） 尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。 01EGFR通路 1 开疆拓土，关口前移 靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治
疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。 2 联合治疗：惊讶与惊喜 目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者ORR达到91.1%，DCR 达到100%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点 尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。 01EGFR通路 1 开疆拓土，关口前移 靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式
的疗效并不存在本质差异。因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。 2 联合治疗：惊讶与惊喜 目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者ORR达到91.1%，DCR 达到100%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕替尼联合吉非替尼，结果显示，联合阿帕替尼可将疾病进展风险降低
肺癌靶向治疗药物使用原则
肺癌靶向治疗药物使用原则 一、吉非替尼 【通用名】：吉非替尼片 【制剂与规格】：片剂：250mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【合理用药要点】： 1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。 5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.避免与CYP3A4诱导剂（如：苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）联合使用。避免与CYP3A4酶抑制剂（如:
酮康唑、异烟肼）等联合使用，其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。 ※注：本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。 二、厄洛替尼 【通用名】：盐酸厄洛替尼片 【制剂与规格】：片剂：150mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【合理用药要点】： 1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，必须对患者EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。 3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患
肺癌靶向治疗药物
EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，个月的 PFS 完败于化疗组的个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经