心脏支架材料(材料相关)

心脏支架材料比较

冠心病是由于供应心肌血液的冠状动脉血管壁发生粥样硬化，导致血管腔内狭窄甚至完全阻塞，引起心肌缺血缺氧甚至坏死的一种疾病。随着人类生活水平的提高和老年人口的增多，冠心病发病率呈明显升高趋势。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的主要方法，据统计，现在接受PCI 手术的患者中85%以上植入了支架。选择合适的心脏支架植入患者血管已经成为保证冠心病治疗效果的最重要的措施。冠心病介入治疗相对于药物治疗和外科手术治疗具有治疗效果显著、手术创伤小、技术容易推广等优点，是近30 年发展最迅速的冠心病治疗技术，已经成为冠心病治疗的主流方法。目前美国每年PCI 治疗上百万例，中国达到33 万例，中国每年仍然以20%的速度快速增长。近30 年随着生物材料技术的进步，心脏支架材料的应用取得了快速的发展。

世界上第一个成功的冠脉支架是美国强生Cordis公司于1994 年推出的Palmaz-Schatz（PS）支架。在此之前冠心病介入治疗已经普遍采用了经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），PTCA 是在冠状动脉内用球囊导管扩张狭窄病变血管达到改善冠状动脉血流的手术。PTCA治疗效果显著，推广应用十分迅速，但是，PTCA 的并发症高达30%~50%，主要表现是术后血管再狭窄、诱发血栓导致再次冠心病发作，甚至急性心肌梗死，其机制是被扩张成形的血管弹性回缩，被挤压的血管内粥样硬化斑块破碎脱落。

很多医生和公司尝试使用金属丝网支撑PTCA 术后的血管，例如，美国波士顿科学公司采用金属丝编织的自膨胀式的Wallstent 支架（不锈钢丝）和Radius 支架（镍钛合金丝），Cook公司球囊膨胀式GR支架（不锈钢丝），美敦力公司Wiktor U 型支架，这些支架获得美国FDA或欧洲CE 批准。但是，只有强生公司的PS 支架被临床医学证明可以明显降低再狭窄率，其经典的临床试验是BENESTENT和STRESS试验，并成为评价以后所有支架必然的对照试验。PS 支架采用316L 不锈钢管经激光雕刻成丝网，具有弹性回缩小，病变覆盖率高的优点，这种工艺技术也成为日后冠脉支架主流的制做技术。

316L 医用不锈钢是使用了几十年的金属材料，是人类最早大量使用的植入材料，在骨科假体以及手术器械中广泛应用，具有良好的生物相容性。其在冠状动脉中使用效果良好，具有支撑力强，耐腐蚀优点。

PS 支架是世界上第一种被广泛使用的冠脉支架，使用量达上百万例，它的上市使强生公司获得冠心病介入治疗领域垄断地位。随后，美国美敦力AVE 公司开发了GFX系列、S系列支架，美国波士顿科学公司NIR系列支架，美国佳腾公司Multi-Link 支架，强生公司改进型BX-velocity 支架，这些支架在PS 支架基础上对适应复杂杂病变的通过性能上大大改善，使冠脉支架植入术的适应症范围扩大，安全性大大提高，PCI 在全世界范围内得到普遍推广，PCI 手术量此时已经超过了心脏外科冠状动脉旁路搭桥手术。冠脉支架的使用成为冠心病介入治疗的主流，在许多病变上发展了直接支架植入技术。金属支架植入后还有一定比率的再狭窄，金属裸支架再狭窄率一般在20～30%之间。临床研究表明，支架再狭窄与血管壁损伤和支架对血管的接触刺激有关，血管在介入治疗过程中或先前的损伤都会引发新生内膜增生，这种增生过度就会造成血管管腔的再狭窄。美国佳腾公司、美国美敦力AVE 公司、美国波士顿科学公司在支架材料方面进行改进，力图比不锈钢支架具有更好的输送性能和更低的血管再狭窄率。在金属裸支架时代，支架做得越光滑，越细致，金属覆盖越均匀，支架平均金属覆盖率越小，新

生内膜增生就越小，支架再狭窄率也越小。美敦力公司的Driver 支架采用钴镍合金材料（合金牌号MP35N），佳腾公司的Vision 支架采用钴铬合金材料（合金牌号L605），钴基合金具有更加优异的强度和X 射线显影性，在支架丝网的厚度方面做到比不锈钢支架薄20%~30%，支架再狭窄率在金属裸支架里最低，达到15%左右，支架的输送能力也比不锈钢支架好。波士顿科学公司最近也推出了铂铬合金材料的支架，在血管支撑强度和X 射线显影性方面效果更好。随着竞争的加剧，美国佳腾公司、美国美敦力AVE公司、美国波士顿科学公司在上世纪末到本世纪初超过强生公司，成为冠心病介入治疗的最大器械供应商。

2 心脏支架采用药物涂层材料的比较研究

医学界和工程界在二十世纪末进行了大量的基础研究，借助在医药领域的强大实力，强生公司率先在冠状动脉药物支架研究上取得重大突破。强生公司在其已上市的金属BX-velocity支架上涂覆雷帕霉素药物（Cypher支架）并且控制药物释放以抑制血管内平滑肌的增生和迁移，使支架植入后再狭窄率明显降低。2001 年9 月，在欧洲心脏病学会议上公布了药物支架RAVEL 临床试验结果，药物支架6 个月造影随访结果再狭窄率为0，同年，药物支架荣登当年美国心脏病学会十大研究进展榜首。自此开始了对药物支架的大规模研究，冠心病介入治疗进入了一个新的时代。强生公司又重返市场领先地位。

美国波士顿科技公司随后在其已上市的Express 支架上涂覆紫杉醇药物（Taxus 支架）并且控制药物释放抑制血管内再狭窄，同样具有良好的效果。在随后几年的时间里，不同设计、不同人群、不同病变、不同国度的临床试验结果捷报频传，几乎所有的临床试验都无一例外的显示出药物支架的优势，药物支架再狭窄发生率在5%左右，术后主要心脏不良事件发生率和血栓并发症发生率在5%以下。强生公司生产的Cypher 支架和波士顿科技公司生产的Taxus 支架已经被列入2005 年美国和欧洲心脏病学会PCI 指南。目前，药物支架使PCI治疗成为冠心病急诊和住院的首选治疗方案，全国已经有近千家医院开展PCI 手术治疗。与此同时，北京乐普公司、上海微创公司、山东吉威公司先后向市场投放了药物支架，国产冠状动脉支架以其物美价廉吸引国内众多普通家庭消费群体，2011 年国产冠状动脉支架销售额已经占据国内市场70%以上。药物支架晚期血栓发生率高于金属裸支架，虽然绝对数值不高，但是平均发生率在支架植入后18 个月，远长于裸支架4 个月时间，这意味着患者需要服用更长时间的抗血栓药物。现在，药物支架的研发主要集中在药物涂层材料的改进：以雅培公司XienceV 和Xience Prime 支架（所载药物为依维莫司）和美敦力公司Endeavor Resoute 支架（所载药物为左他莫斯）为代表的药物支架制造商采用比强生公司生产的Cypher 支架生物相容性更好的高分子聚合物材料设计药物涂层，近几年临床试验结果已经证实XienceV支架比Cypher支架具有更低的晚期血栓发生率和更低的患者心脏不良事件发生率。目前国际上，XienceV和Xience Prime 支架已经取代Cypher 支架成为使用最广泛的药物心脏支架，而Cypher 支架已经从2011 年开始退出心脏支架市场。

以Biosensors 公司、Conor 公司为代表的药物支架推出可降解的药物涂层，其概念是药物制剂作用完成后在体内可以降解，只有金属支架长期留在体内。其使用的高分子聚合物材料是可降解聚乳酸类材料，如PLA、PLLA、PLGA等，代表产品有BioMatrix支架、CoStar支架、Champion 支架，还没有大规模临床数据证明其安全性有效性，未被美国食品药品管理局批准。波士顿科学公司的Synergy

支架以铂铬合金为支架基体，其表面涂覆可降解载体PLGA 搭载依维莫司药物，已经被美国药监局批准。国内有Excel 支架（山东吉威公司）、Tivoli 支架（北京易生公司）获得中国食品药品管理局批准，正在临床试用。以金属支架为基体，在基体表现直接涂覆药物的无载体药物支架平台，以无载体药物支架为主要平台的产品包括：强生公司的Costar 支架和意大利Janus 支架的载药微槽结构，将药物直接涂覆到支架表面雕刻的微小的凹槽内；意大利Janus 支架的支架丝空管结构，可将药物填涂至空管中进行缓释；德国YUKON 支架表面致粗糙后，直接将药物涂覆支架表面。目前也还没有大规模临床数据证明其安全性有效性。国内有Nano 支架（北京乐普公司）具有较好的临床试验结果，获得中国食品药品监督管理局批准，正在临床使用。

3 心脏支架材料未来的发展趋势

随着药物洗脱支架的大规模的临床应用，支架植入后的6 个月内再狭窄率确实降到了令人满意的水平。但是其长期的有效性和安全性却引起了临床工作者的广泛质疑。自2006 年3 月美国心脏病学大会报道了药物涂层支架晚期血栓事件，以及此后一系列关于支架内再狭窄的报道,越来越多的人们开始关注药物涂层支架的远期安全性问题。FDA 为此也作出声明，指出采用永久聚合物载体支架治疗的患者可能由于支架血栓而导致死亡和心梗发生率发生较明显的增加。如果医生在冠心病治疗过程中使用支架将狭窄或堵塞的血管疏通和重塑，患者完全康复后，被干预治疗的血管不留任何痕迹将是最完美的。为此，有些公司研制开发了所谓第三代药物支架，即完全生物可降解药物支架，支架材料由完全可在体内溶解的高分子多聚物或镁合金构成。一些公司如Reva、Endovase、Lgaki-Tamai已经发表了完全生物降解多聚物支架的有关数据，这些多聚物溶解时释放药物，但该技术在工程上实际应用还有一段距离。德国百多力公司走的另一个途径，其可释放药物的镁合金支架会在大约2 个月的时间中在体内降解，目前该产品已经有关临床试验的报道。为彻底解决支架的不可降解而造成的晚期血栓和极晚期血栓问题，美国雅培公司于2006 年公布了其可降解聚合物药物洗脱支架的首次临床试验结果。该研究结果表明，支架植入后6 个月到1 年开始降解，至3 年完全降解完毕，不留任何异物在人体血管之中，完全可以杜绝支架潜在的晚期血栓和极晚期血栓等临床并发症的发生。截至目前，雅培公司已经进行了数百例人体临床试验，获得了良好的治疗效果，于2011 年获得CE认证，并开始了全球数千例人体临床试验，预计于2015年通过FDA 审批，在美国注册上市。目前，国际上在研可降解支架厂家多达近10 家，各家都采用不用的基体材料和缓释药物。聚合物支架产品中，在可降解材料基体的选择上，主要包括聚左旋乳酸、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物、氨基酸络合衍生物等生物相容性和生物降解性材料。在支架结构上，主要为锁扣式设计，自膨式设计和对称支架结构单元设计等。镁合金支架产品中，可降解镁合金的种类目前报道的主要为WE43（93%Mg和7%稀土元素）及其改性合金成分等。其中报道较多的包括以聚合物为支架基体材料的美国强生公司（Cordis）、美国REVA 公司（波士顿科学）、和以WE43 镁合金为支架基体材料的德国Biotronik 公司等。以上公司均处于研究阶段，尚未有大规模临床数据，并未取得上市资格。

综上所述，国外支架的主要发展趋势已经从涂层可降解药物支架/ 无载体支架逐渐过渡到完全可降解聚合物药物支架，这主要是因为，完全可降解支架可将支架植入后远期血栓和极晚期血栓等并发症一次解决。从目前市场形式来看，随

着雅培公司可降解聚合物药物支架临床试验开始逐步扩大应用，可降解材料制造的心脏支架会逐渐替代不可降解的金属支架，可降解支架材料已经成为国际心脏支架技术发展的主流趋势。