内皮型一氧化氮合酶脱偶联的研究进展

Therapeuti c effects of a sp i r i n and m echan is m s of a sp i r i n resist ance

HUA Yi2nan,X I E Mei2lin

(D ept of Phar m acology,M edical School of Suzhou U niversity,Suzhou　215123,China)

Abstract:A s p irin is one of the maj or drugs used f or p reventing ather othr ombotic vascular diseases,but not effective t o all patients or s o2called as p irin resistance. However,the mechanis m s of this resistance still re2 mains t o be elucidated.The recent p r ogresses is re2vie wed in the therapeatic effect of as p irin and mecha2 nis m s of the drug resistance.

Key word:as p irin;as p irin resistance;thr ombosis; p latelet;mechanis m

内皮型一氧化氮合酶脱偶联的研究进展郑建普1,卞　卡1,2,3,可　燕1,2,Murad Ferid1,3

(1.上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心,上海　201203;2.上海高校一氧化氮与炎症医学研究院,上海　201203;3.美国德克萨斯大学休斯顿医学院综合生物及药理学系,德克萨斯大学分子医学研究所,休斯顿　T X77030)

中国图书分类号:R205;R28911;R345144;R5431023; R7431023;R91613;R97713;R97714

文献标识码:A文章编号:1001-1978(2006)06-0659-05摘要:血管内皮功能障碍(endothelial dysfuncti on)是多种心脑血管疾病的共同病理机制,其突出表现为内皮依赖性血管舒张功能障碍,主要由NO减少及氧自由基增加所致。最新研究发现,内皮型一氧化氮合酶脱偶联(e NOS uncoup ling)是导致NO水平下降和氧自由基水平升高的重要机制,是高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中内皮功能障碍的重要原因。通过纠正e NOS脱偶联可有效改善内皮功能,有望为保护血管内皮功能提供有效途径。

关键词:e NOS脱偶联;内皮功能障碍;一氧化氮;氧化应激;四氢生物蝶呤

血管内皮细胞(vascular endothelial cells, VECs)是分布于所有血管内侧的单层纵向细胞,在调节血管舒缩状态、凝血和纤溶,防止有害脂蛋白浸

收稿日期:2006-02-22,修回日期:2006-04-16

基金项目:上海市教委高校一氧化氮与炎症医学E研究院计划资助项目(No E204010);上海市教委重点科研资助项目(No

05ZZ11);上海市科委基础研究重点资助项目(No

05JC14056)

作者简介:郑建普(1979-),男,博士生,研究方向:心血管药理学与炎症医学,Tel:021*********,E2mail:je mpoo.tseng@

g https://www.360docs.net/doc/4f2114896.html,;

卞　卡(1958-),男,教授,博士生导师,研究方向:心脑

血管药理学与炎症医学,通讯作者,Tel:021*********,E2

mail:Ka.B ian@uth.t m https://www.360docs.net/doc/4f2114896.html, 润及氧自由基损伤等方面起重要作用。大量实验研究证明,正常的血管内环境是抵御心血管疾病的基础防线,内皮细胞的健康与否直接关系到血管内环境的稳定,而一氧化氮(nitric oxide,NO)信息系统的健全又是内皮细胞发挥生理作用的关键。正常生理条件下,血管系统中的NO主要源于内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,e NOS),发挥扩张血管、调节血压、抑制血小板聚集、抗平滑肌细胞增殖等作用[1]。近年来,大量的基础及临床资料进一步证实,在诸如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、糖尿病及长期吸烟等病理情况下, e NOS出现功能障碍,此时e NOS不再生成NO而是产生超氧阴离子,造成NO生物利用度降低及氧化应激(oxidative stress)增加,导致或加重内皮功能障碍,该现象被称为e NOS脱偶联(e NOS uncoup2 ling)[2,3]。

1　eN O S脱偶联的产生机制

e NOS脱偶联的产生机制主要有:①NO生成底物L2精氨酸(L2arginine,L2A rg)不足,使本应转移到L2A rg的电子转移到O2从而产生超氧阴离子(O?

2

);②NO生成的重要辅助因子四氢生物蝶呤

(tetrahydr obi op terin,BH4)供应不足,导致主要的终

产物是O?

2

,而不是NO;③氧化应激使e NOS结构发生改变从而导致活性下降。

1.1　L2Arg与eN O S脱偶联　L2A rg是人体的半必需氨基酸之一,也是NO合成的底物。L2A rg在生理

浓度下,电子由NADPH转移到F AD,生成F ADH

2

,

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中国药理学通报　Chinese Phar m acological B ulletin　2006Jun;22(6):659～63

后者与F MN歧化反应,生成两个半醌型自由基(F ADH/F MNH),使电子转移到血红素铁,后生成中间体对羟基L2A rg,最终形成NO和L2瓜氨酸。L2 A rg缺乏或浓度不足时,电子不再转移到L2A rg,而

提供给O

2生成O?

2

;况且,此时F AD/F MNH仍然有

一个电子还原血红素铁,使电子转移至O

2

生成一个O?2。因此,L2A rg缺乏时,每一摩尔的NADPH被氧

化就可以产生两摩尔的O?

2

[4]。

此外,L2A rg的同系物非对称二甲基精氨酸(asy mmetric di m ethylarginine,ADMA)与e NOS脱偶联也密切相关[5]。最近发现,ADMA水平升高与内皮功能障碍中的活性氧(reactive oxygen s pecies, ROS)增加相关,脉管系统内一定的ROS水平总是刺激ADMA的合成而抑制其降解,从而导致e NOS 活性下降或者脱偶联;e NOS脱偶联又导致ROS增加,形成一个正反馈机制。

1.2　BH4与eN O S脱偶联　生理状况下,BH4系从头合成(de novo synthesis),Ⅰ型三磷酸鸟苷环化水解酶(GTP cycl ohydr olaseⅠ,GTPCHⅠ)是合成BH4的限速酶;病理状况下,BH4可通过Salvage通路合成,即在墨蝶呤还原酶的作用下由细胞内的墨蝶呤转化而来。作为NOS同功酶的辅助因子,BH4具有稳定NOS结构、稳定NOS活性二聚体以及增加L2A rg和NOS结合力等作用[6]。更为突出的是, BH4直接影响NO和超氧阴离子的产生。当BH4含量充足时,NOS接受并储存来自NADPH的电子,

在底物L2A rg和O

2

存在时,NOS将电子转运给L2 A rg而使后者氧化成L2胍氨酸并伴随NO产生。BH4不足(生成减少或者作为还原性物质被氧化)时,激活的NOS不能催化L2A rg氧化而生成L2胍氨酸和NO,但是NOS仍然能够接受来自NADPH的电子并将电子储存在与其相结合的四羟酮醇中,然后

再将电子传递给另一底物O

2

,导致主要的终产物是超氧阴离子而非NO,此即e NOS脱偶联现象。e NOS 脱偶联所产生的超氧阴离子能迅速与NO结合,消耗NO并生成毒性更强的过氧化亚硝基(ONOO-),后者又能迅速将BH4氧化,生成BH2乃至BH,导致BH4进一步减少,从而形成恶性循环[3]。此外,正常的BH4/BH2比例也是保证NOS最大活性的一个重要因素。除影响NOS/NO通路以外,BH4本身亦具有很强的还原性和清除氧化性物质的能力,因此BH4的水平还直接影响细胞内的氧化-还原状态。有研究表明,BH4能够直接清除由黄蝶呤氧化

酶产生的O?

2

。相反,BH4缺乏很可能直接影响氧自由基的清除,不利于保护内皮细胞。1.3　氧化应激与eN O S脱偶联　ROS与活性氮(reactive nitr ogen s pecies,RNS)一起构成了体内最大的氧化还原反应体系。血管系统中,ROS主要来

源于一些氧化酶的作用,如黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADH/NADPH oxidase)以及髓过氧化酶(my2 el oper oxidase)等。大量证据表明,在动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、心衰以及吸烟等病理情况下,黄嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶表达增加,活性增强,ROS生成增加,导致e NOS脱偶联。一方面ROS 可直接氧化体内的某些生物大分子,引起病理损伤;另一方面ROS与NO结合生成氧化性更强的ONOO-。①ONOO-不仅可氧化BH4使之生成BH2,且难以实现再回收(BH2→BH4),从而导致BH4含量下降;另外,ONOO-也会使BH4与NOS的结合力受到影响[7]。②ONOO-还能氧化L2A rg转运器(L2A rg trans porter)使胞内L2A rg水平降低从而导致e NOS脱偶联[8]。③ONOO-还能够氧化e NOS 活性中心的“锌指结构”从而加重e NOS脱偶联,从而诱发或加重内皮功能障碍[9]。再者,ONOO-还可作为硝化剂与蛋白质、脂质、核酸等生物大分子反应,引发一系列病理生理过程。目前,一些学者认为蛋白质酪氨酸硝基化可作为组织损伤程度的指标,为临床诊断和治疗提供判断依据[10]。

由于二氢叶酸还原酶(dihydr of olate reductase, DHFR)在BH4再回收(BH2→BH4)中至关重要,而最新研究发现,内皮细胞在血管紧张素Ⅱ刺激下,源于NADPH氧化酶的H

2

O2下调了二氢叶酸还原酶(dihydr of olate reductase,DHFR)的表达,升高了ROS,降低了NO生物利用度,可见ROS也可以通过DHFR/BH4途径影响e NOS活性[11]。

2　eN O S脱偶联与内皮功能损伤

血管内皮功能障碍是众多心脑血管疾病的共同病理机制,血管内皮细胞长期功能不全将会严重影响NO生物利用度,进而加重疾病进展。在诸如吸烟、高脂蛋白、糖尿病、高血压病、冠状动脉疾病、心力衰竭及脑血管疾病等病理条件下,内皮功能障碍的机制各不相同,但大量的研究表明,NO水平降低和氧自由基水平升高是导致以内皮依赖性舒张反应减弱为主要特征的内皮功能障碍的主要机制。

e NOS脱偶联可加重内皮功能障碍,主要机制有:①造成NO生成减少,生物利用度降低,影响一

系列正常NO介导的生理功能;②增加O?

2

的生成,

加重氧化应激状态;③在O?

2

和NO同时都产生的情况下,可以生成ONOO-,后者可氧化BH4和L2

?

6

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A rg转运器而导致BH4和L2A rg水平不足,也可氧化e NOS活性中心的“锌指结构”加重e NOS脱偶

联[9]。④此外,O?

2

水平的增加,能通过下调可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)表达、抑制sGC活性和cG MP 依赖性蛋白激酶cGK21活性而影响平滑肌层的NO/cG MP信号途径[3]。可见,e NOS在涉及有内皮功能障碍机制的心脑血管疾病的发生发展中起重要作用。因此,逆转e NOS脱偶联、升高NO水平和减少氧自由基产生是改善内皮功能障碍的关键环节。3　eN O S脱偶联的逆转及内皮功能改善

3.1　补充L2Arg　大量基础研究表明,补充L2A rg 可以逆转e NOS脱偶联。在高糖引起的肾脏内皮细胞e NOS功能障碍模型中,补充L2A rg不仅可以对抗ROS升高,还可以对抗ONOO-引起的酪氨酸硝基化(tyr osine nitrati on),改善e NOS功能[8];在肾性高血压模型中,L2A rg可以通过增加NO生成、抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性、减少血管紧张素Ⅱ形成而发挥抗高血压效应[12]。此外,L2A rg对缺血再灌注损伤也有保护作用。然而对于L2A rg在动脉粥样硬化中的作用报道不一。多数报道认为L2A rg可以改善血管张力,提高e NOS表达,增加内源性NO

生成,减少O?

2

形成,抑制氧化还原敏感转录蛋白(如ELK21、p2Jun、p2CREB)活性,抑制单核细胞黏附、渗入和斑块形成[13]。然而,也有研究发现L2A rg 可能通过脂质氧化、ONOO-形成以及e NOS脱偶联等途径而参与了斑块的形成[14]。

同时,众多临床研究也表明了补充L2A rg对内皮功能的改善作用[15]。补充L2A rg不仅可以改善健康老年人和健康年轻人餐后的内皮功能,而且对糖尿病、高胆固醇血症、高血压病人的内皮功能均有改善作用。有报道发现补充L2A rg可以抵抗心脏移植患者的氧化应激状态,改善内皮功能。此外,人体内实验发现,补充L2A rg可以明显降低缺血/再灌注所导致的内皮功能损伤,增加前臂血流量。

总之,对于体内广泛存在的L2A rg/NO通路,L2 A rg的水平调节对于维持正常的内皮细胞功能具有十分重要的意义。不同干扰因素对L2A rg相关调节酶表达及DDAH/ADM途径影响的考察,将丰富人们对于L2A rg与内皮关系的理解,也将为防治心脑血管疾病提供新的思路和方法。

3.2　补充BH4　基础研究表明,补充BH4对糖尿病[16]、高血压[17]、缺血/再灌注和动脉粥样硬化[18]等多种危险因素所致血管内皮功能损伤均具有明显保护作用。自BB大鼠(糖尿病倾向性大鼠)分离的内皮细胞中BH4水平下降,尽管e NOS蛋白表达增加,但仍出现e NOS脱偶联现象,NO合成减少;但这种现象可以通过补充墨嘌呤(sep iap terin,BH4前体)来逆转。胰岛素耐受大鼠的饮食中添加沙丙蝶呤(BH4的一个合成前体)可对抗血管ROS升高、e NOS活性下降及内皮依赖性舒张反应降低等病理进程。多种糖尿病大鼠模型中,主动脉以BH4来孵育可明显改善内皮依赖性舒张。对于自发性高血压大鼠(SHR),补充BH4可以通过其直接抗氧化作用和对抗e NOS脱偶联作用而改善内皮依赖性舒张反应,抑制高血压的发展。作为BH4从头合成的限速酶,GTPCH I的活性影响着BH4的水平,有研究发现在去氧皮质醇盐(DOCA2salt)高血压大鼠模型中通过GTPCH I基因转染可显著提高GTPCH I的活性和BH4水平,促进NO生成并抑制超氧阴离子产生,从而显著改善内皮功能;与此相似的研究发现,人主动脉内皮细胞(HAEC)经高糖处理后,NO水平降低而ROS水平升高,e NOS蛋白水平尽管升高了115倍,但大多是单体型(无活性);通过GTPCH I 基因转染后,胞内BH4水平升高,NO生成增多而ROS水平下降,并且e NOS的二聚体型/单体型比值增大了216倍。除了糖尿病和高血压模型外,在培养的人脐静脉内皮细胞,同型半胱氨酸可引起超氧阴离子产生增加以及乙酰胆碱诱发的NO释放减少,而BH4可抑制这些效应;在离体灌流的大鼠主动脉,BH4可改善同型半胱氨酸所致内皮依赖性血管舒张功能下降;给狗输注墨蝶呤或甲基BH4(人工合成的BH4),可以使心肌缺血/再灌注后缺血区冠状阻力血管的内皮依赖性舒张功能得以恢复;在粥样硬化的猪冠状阻力动脉,墨蝶呤可显著改善内皮依赖性血管舒张功能;在ApoE敲除小鼠中,GT2 PCH I过表达可以升高BH4水平,减少ROS产生,增加cG MP生成,改善内皮依赖性舒张反应,并显著减少主动脉根部粥样斑块的形成。

临床研究发现[6,19,20],BH4不仅可以增加健康人的心肌血流量,而且可以逆转大肠杆菌内毒素诱导的内皮功能损伤,增加前臂血流量,降低C反应蛋白、I L26、I L21β、I F N2γ等炎症因子水平。对于高糖引起的内皮功能障碍,外源性给予BH4不仅可明显改善内皮依赖性舒张反应,而且还明显改善胰岛素敏感性。此外,补充BH4对高胆固醇血症及长期吸烟者均有明显的内皮保护作用。

总之,对BH4生物学行为与eNOS关系的揭示,无疑为防治内皮功能异常提供了新思路,BH4替代治疗对防治血管内皮功能异常有很好的应用前景。

3.3　抗氧化　由于ROS与e NOS脱偶联、内皮功能

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中国药理学通报　Chinese Phar m acological B ulletin　2006Jun;22(6)

障碍的密切关系,因此应用抗氧化治疗能够通过降低ROS水平而治疗内皮功能障碍[21]。基础研究发现,维生素C(ascorbate)作为一个还原剂,不仅能直接降低血管系统的氧化应激,还能够增加BH4的生物可利用度(通过化学结构稳定作用)[22],并升高细胞内BH4水平从而增强e NOS活性,增加内源性NO 生成[23]。此外,作为ONOO-抑制剂[24],维生素C 还能降低ONOO-水平,不仅抑制ONOO-氧化BH4生成BH2乃至B,而且还抑制ONOO-氧化e NOS活性中心的“锌指结构”,从而抑制e NOS脱偶联[9]。同样临床研究表明[25,26],外源性给予维生素C能够改善高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、冠心病、糖尿病患者及长期吸烟者的内皮功能。

3.4　基于系统生物学的联合治疗策略　心脑血管疾病大多是多因素、多机制引起的慢性疾病,越来越多的经验教训让人们意识到只靠一种药物或一种治疗手段很难达到期望的治疗效果。在系统生物学(syste m s bi ol ogy)这门新兴学科的整合思想和中医整体观念启发下,人们认识到对待这些发病机制复杂、影响因素众多的疾病必须以系统的观点从整体上进行把握,不能仅仅局限于某一个发病机制、某一个靶点,而是要把这些不同的作用机制及靶点整合起来,以运动和联系的思想来研究他们之间的相互关系(interacti on and cr oss2talk)和协同作用,在此基础上开创一个根治长期困扰人们的慢性疾病的新时代。

2004年密歇根大学的研究员在《Circulati on》杂志首次报道证实了一种价格不高的四药联合处方可使心梗发作和不稳定心绞痛患者的死亡风险降低90%的应用效果[27]。这项研究纳入了1264名成人患者,使用阿司匹林(预防血栓形成药物)、β受体阻滞剂(减轻心脏负荷药物)、ACE抑制剂(降压药物)和他汀类药物(降胆固醇药物)4种药物进行联合治疗;与未使用联合药物治疗的患者相比,联合用药组患者出院后的6个月内死亡风险降低了90%;与未使用任何上述4种药物的患者相比,使用其中2种或3种药物联合治疗的患者的死亡风险仍有相当程度的降低。研究结果显示,联合治疗具有协同作用,药物合用时患者的受益更大,可见多途径用药的理想效果。

4　结语

由于内皮功能障碍在众多心脑血管疾病中的普遍性,因此逆转e NOS脱偶联研究将有助于新的心脑血管疾病防治策略的出现。一种基于系统生物学的,以心脑血管疾病多病理机制为靶点的联合治疗策略的提出,将有可能从根本上改善内皮功能,维持健康血管内环境。随着对e NOS脱偶产生机制及干预措施的深入研究,e NOS脱偶联有望成为治疗内皮功能不全的新靶点。基于e NOS脱偶联不同机制的药物筛选开发及组合有可能通过协同作用而从根本上保护内皮功能,预防和治疗心脑血管疾病。

参考文献:

[1]　B ian K,Murad F.N itric oxide(NO)2bi ogenerati on,regulati on,

and relevance t o human diseases[J].Front B iosci,2003,8:264

-78.

[2]　Forster mann U,Munzel T.Endothelial nitric oxide synthase in

vascular disease:fr om marvel t o menace[J].C irculation,2006,

113(13):1708-14.

[3]　Munzel T,Daiber A,U llrich V,et al.Vascular consequences of

endothelial nitric oxide synthase uncoup ling f or the activity and ex2 p ressi on of the s oluble guanylyl cyclase and the cG MP2dependent

p r otein kinase[J].A rterioscler Thro m b V asc B iol,2005,25(8):

1551-7.

[4]　Pou S,Keat on L,Suricha morn W,et al.Mechanis m of super oxide

generati on by neur onal nitric2oxide synthase[J].J B iol Che m,

1999,274(14):9573-80.

[5]　Sorrenti V,Mazza F,Camp isiA,et al.H igh glucose2mediated i m2

balance of nitric oxide synthase and di m ethylarginine di m ethylam i2 nohydr olase exp ressi on in endothelial cells[J].Curr N eurovasc

R es,2006,3(1):49-54.

[6]　Channon K M.Tetrahydr obi op terin:regulat or of endothelial nitric

oxide synthase in vascular disease[J].Trends Cardiovasc M ed,

2004,14(8):323-7.

[7]　Channon K M.Tetrahydr obi op terin:regulat or of endothelial nitric

oxide synthase in vascular disease[J].Trends Cardiovasc M ed,

2004,14(8):323-27.

[8]　El2Re messy A B,Abou2Moha med G,Caldwell R W,et al.H igh

glucose2induced tyr osine nitrati on in endothelial cells:r ole of

e NOS uncoup ling and aldose reductase activati on[J].Invest O ph2

thal m ol V is Sci,2003,44(7):3135-43.

[9]　Zou MH,Shi C,Cohen R A,et al.Oxidati on of the zinc2thi olate

comp lex and uncoup ling of endothelial nitric oxide synthase by per2 oxynitrite[J].J C lin Invest,2002,109(6):817-26.

[10]B ian K,Gao Z,W eisbr odt N,et al.The nature of heme/ir on2in2

duced p r otein tyr osine nitrati on[J].P roc N atl Acad Sci USA,

2003,100(10):5712-7.

[11]Chalup sky K,Cai H.Endothelial dihydr ofolate reductase:critical

for nitric oxide bi oavailability and r ole in angi otensin II uncoup ling

of endothelial nitric oxide synthase[J].Proc N atl Acad Sci USA,

2005,102(25):9056-61.

[12]Gouvea S A,B iss oli N S,MoysesM R,et al.Activity of angi oten2

sin2converting enzy me after treat m ent with L2arginine in renovascu2

lar hypertensi on[J].C lin Exp Hypertens,2004,26(6):569-

79.

[13]de N F,Ler man L O,I gnarr o SW,et al.Beneficial effects of an2

ti oxidants and L2arginine on oxidati on2sensitive gene exp ressi on

and endothelial NO synthase activity at sites of disturbed shear

stress[J].Proc N atl A cad Sci USA,2003,100(3):1420-5.

?

2

6

6

?中国药理学通报　Chinese Phar m acological B ulletin　2006Jun;22(6)

[14]Chen J,Kuhlencordt P,U rano F,et al .Effects of chr onic treat 2

ment with L 2arginine on ather oscler osis in apoE knockout and apoE /inducible NO synthase double 2knockout m ice [J ].A rterio 2

scler Thro m b V asc B iol,2003,23(1):97-103.

[15]Cyl w ik D,Mogielnicki A,Buczko W.L 2arginine and cardi ovascu 2

lar syste m [J ].Phar m acol Rep,2005,57(1):14-22.

[16]Shinozaki K,N ishi o Y,Oka mura T,et al .O ral adm inistrati on of

tetrahydr obi op terin p revents endothelial dysfuncti on and vascular oxidative stress in the aortas of insulin 2resistant rats[J ].C irc Res ,2000,87(7):566-73.

[17]Zheng J S,Yang X Q,Lookingland K J,et al .Gene transfer of

human guanosine 5’2tri phos phate cycl ohydr olase I rest ores vascular tetrahydr obi op terin level and endothelial functi on in l ow renin hy 2pertensi on[J ].C irculation ,2003,108(10):1238-45.[18]A l p N J,Mc A teerM A ,Khoo J,et al .I ncreased endothelial tetra 2

hydr obi op terin synthesis by targeted transgenic GTP 2cycl ohydr olase Ioverexp ressi on reduces endothelial dysfuncti on and ather oscler osis in ApoE 2knockout m ice[J ].A rterioscler Thro m b Vasc B iol ,2004,24(3):445-50.

‘[19]M itter mayer F,Pleiner J,Schaller G,et al .Tetrahydr obi op terin

corrects Escherichia coli endot oxin 2induced endothelial dysfuncti on [J ].Am J Physiol Heart C irc Physiol ,2005,289(4):H1752-7.

[20]W yss C A,Koepfli P,Na mdar M,et al .Tetrahydr obi op terin re 2

st ores i m paired cor onary m icr ovascular dysfuncti on in hypercholes 2ter olae m ia[J ].Eur J N ucl M ed M ol I m aging,2005,32(1):84

-91.

[21]Duvall WL.Endothelial dysfuncti on and anti oxidants[J ].M t S i 2

nai J M ed ,2005,72(2):71-80.

[22]Toth M ,Kukor Z,Valent S,et al .Che m ical stabilizati on of tetra 2

hydr obi op terin by L 2ascorbic acid:contributi on t o p lacental endo 2thelial nitric oxide synthase activity[J ].M ol Hum Reprod ,2002,8(3):271-80.

[23]Huang A,V ita J A,Venema R C,et al .A scorbic acid enhances

endothelial nitric 2oxide synthase activity by increasing intracellular tetrahydr obi op terin[J ].J B iol Che m ,2000,275(23):17399-6.

[24]Kirsch M,de G H.A scorbate is a potent anti oxidant against per 2

oxynitrite 2induced oxidati on reacti ons .Evidence that ascorbate acts by re 2reducing substrate radicals p r oduced by per oxynitrite [J ].J

B iol Che m ,2000,275(22):16702-8.

[25]Beckman J A,Goldfine A B,Gordon M B,et al .O ral anti oxidant

therapy i m p r oves endothelial functi on in Type 1but not Type 2dia 2betes mellitus[J ].Am J Physiol Heart C irc Physiol ,2003,285(6):H2392-8.

[26]Ant oniades C,Tous oulis D,Tent ol ouris C,et al .Effects of anti ox 2

idant vita m ins C and E on endothelial functi on and thr ombosis/fi 2brinolysis syste m in s mokers [J ].Thro m b Hae m ost ,2003,89

(6):990-5.

[27]Mukherjee D,Fang J,Chetcuti S,et al .I m pact of combinati on ev 2

idence 2based medical therapy on mortality in patients with acute cor onary syndr omes[J ].C irculation,2004,109(6):745-9.

Research progress on endotheli a l n itr i c ox i de syn tha se uncoupli n g

ZHENG J ian 2pu 1

,B I A N Ka

1,2,3

,KE Yan

1,2

,MURAD Ferid

1,3

(1.M urad Research Institute forM odernized Chinese M edicine,Shanghai U niversity of Traditional Chinese M edicine,Shanghai 201203,China;2.E 2Institute of Shanghai U niversities,D ivision of N itric O xide and Inflamm atory M edicine .Shanghai 201203,China;3.D ept of Integrative B iology and Phar m acology,Institute of

M olecularM edicine,U niversity of Texas M edical School,6431Fannin,Houston,TX 77030)

Abstract:　Endothelial dysfuncti on in vari ous vascu 2lar diseases is ass ociated with reduced nitric oxide

(NO )bi oavailability .It has been clearly de monstrated that endothelial nitric oxide synthase (e NOS )uncoup 2ling p lays a key r ole in above vascular pathol ogical sta 2tus .e NOS uncoup ling is characterized by e NOS gener 2ating super oxide rather than NO which may resulted fr om the increased oxidative stress,lack of e NOS p r o 2tein cofact or tetrahydr obi op terin (BH4),or supp le 2

ment shortage of e NOS substrate L 2arginine .Accumu 2lating evidences suggest that reversal of e NOS uncoup 2ling by ether reducti on of oxidative stress or p r omoti on the bi oavailability of BH4and L 2arginine may serve as a novel therapeutic strategy f or endothelial dysfuncti on and cardi ovascular diseases,such as hypertensi on,di 2abetes,and ather oscler osis .

Key words:e NOS uncoup ling;endothelial dysfunc 2ti on;nitric oxide;oxidative stress;tetrahydr obi op terin

◇本刊启事◇

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366?中国药理学通报　Chinese Phar m acological B ulletin 2006Jun;22(6)