肝移植后炎症因子谱改变及ω-3鱼油脂肪乳的影响
中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第31期 2011–07–30出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research July 30, 2011 Vol.15, No.31
P .O. Box 1200, Shenyang 110004 https://www.360docs.net/doc/501092889.html,
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Liver Transplantation Center of Nanjing Military Command, the 81 Hospital of Chinese PLA,
Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
Jiang Tao ★, Master, Attending physician, Liver Transplantation Center of Nanjing Military Command, the 81 Hospital of Chinese PLA,
Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
jiangsht@https://www.360docs.net/doc/501092889.html,
Supported by: a General Program of Nanjing Military
Command of Chinese PLA, No. 08MA050*
Received: 2011-05-21 Accepted: 2011-06-29
解放军第81医院南京军区肝移植中心，江苏省南京市 210002
江涛★，男，1971年生，安徽省安庆市人，汉族，2002年解放军第二军医大学毕业，硕士，主治医师，主要从事临床肝移植及围手术期管理工作。 jiangsht@ https://www.360docs.net/doc/501092889.html,
中图分类号:R617 文献标识码:A
文章编号:1673-8225 (2011)31-05726-05
收稿日期：2011-05-21
修回日期：2011-06-29 (20110609002/GW ? S)
肝移植后炎症因子谱改变及ω-3鱼油脂肪乳的影响*★
江 涛，王 轩，杨爱珍，陆 雷，张冬华，张荣生
Effects of omega-3 fish oil emulsion on changes in serum cytokines after liver transplantation
Jiang T ao, Wang Xuan, Yang Ai-zhen, Lu Lei, Zhang Dong-hua, Zhang Rong-sheng
Abstract
BACKGROUND: Omega-3 fish oil emulsion can adjust systemic inflammatory response after liver transplantation.
OBJECTIVE: To investigate the effects of omega-3 fish oil emulsion on the changes of cytokines and the prognosis of patients undergoing liver transplantation.
METHODS: All 36 orthotopic liver transplantation patients were prospectively randomized into two groups: experimental and control. After liver transplantation, two group patients received isocaloric and isonitrogenous nutritional support and the same immunosuppressive regimen. From day 2 after liver transplantation, the experimental group patients received omega-3 fish oil emulsion for successive 6 days while the control group patients did not.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, on days 5, 8 after liver transplantation, interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α, prostaglandin E2, and leucotriene B4 were downregulated to different degrees, IL-4, IL-10, TNF-β and leukotriene were upregulated to different degrees in the experimental group. On day 8 after liver transplantation, the ratio of IL-6/IL-10 was significantly decreased and the ratio of IL-10/ TNF-α was significantly increased (P < 0.01). There was no significant difference in perioperative mortality and acute rejection incidence between experimental and control groups. However, The postoperative ICU stay time and hospital stay time were significantly shorter in the experimental group than in the control group (P < 0.05). These results showed that additional omega-3 fish oil emulsion in liver transplantation patients can effectively decline the levels of proinflammatory cytokines and retrieve the extra inflammatory response, modulate the balance of pro-/anti-inflammation, and improve prognosis.
Jiang T, Wang X, Yang AZ, Lu L, Zhang DH, Zhang RS. Effects of omega-3 fish oil emulsion on changes in serum cytokines after liver transplantation. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(31): 5726-5730. [https://www.360docs.net/doc/501092889.html, https://www.360docs.net/doc/501092889.html,]
摘要
背景：ω-3鱼油脂肪乳可改变肝移植后机体的炎症状态。
目的：观察ω-3鱼油脂肪乳对肝移植后炎症因子谱及预后的影响。 方法：将36例同种异体原位肝移植患者前瞻性随机分为实验组和对照组。两组移植后给予等氮等热量的营养支持和相同的免疫抑制方案，实验组移植后第2天在中长链脂肪乳中添加ω-3鱼油脂肪乳，连用6 d ；对照组中长链脂肪乳中未添加。
结果与结论：与对照组比较，实验组移植后第5，8天白细胞介素1β、白细胞介素2、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、前列腺素E2和白三烯B4等不同程度下调；白细胞介素4、白细胞介素10、转化生长因子β和白三烯B5等不同程度上调；移植后第8天白细胞介素6/白细胞介素10显著下降，白细胞介素10/肿瘤坏死因子α升高 (P < 0.01)。两组围手术期死亡率和急性排斥反应发生率差异无显著性意义，但实验组重症监护时间和住院时间显著短于对照组(P < 0.05)。说明肝移植后添加ω-3鱼油脂肪乳可调整促炎/抗炎因子平衡，纠正过度炎症反应，改善预后。 关键词：鱼油；肝移植；炎症；细胞因子；炎症因子 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.31.006
江涛，王轩，杨爱珍，陆雷、张冬华、张荣生.肝移植后炎症因子谱改变及ω-3鱼油脂肪乳的影响J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(31):5726-5730. [https://www.360docs.net/doc/501092889.html, https://www.360docs.net/doc/501092889.html,]
0 引言
肝移植患者移植前大部分为终末期肝病，
存在营养不良、感染和多器官功能障碍等病理生理改变，而移植过程中与移植后又受到创伤、大量出血、血流阻断、缺血再灌注损伤、菌群易位、免疫抑制和排斥反应等多种外来因素的影响，造成机体内环境剧烈变动，其中尤以炎症因子谱的改变最为突出。
研究表明，移植后多种细胞因子迅速上调，造成促炎/抗炎细胞因子释放失衡和过度炎症反应，并导致全身炎症反应综合征以至于出现多器官功能障碍综合征，是肝移植围手术
期预后不良的主要原因[1]。
ω-3鱼油脂肪乳可优化脂肪酸的摄入结构，调节脂类炎症因子的合成和细胞因子的释放，进而调控感染、创伤等条件下机体过度的炎症反应，调整免疫状态，起到营养和药理的双重作用[2]。本实验拟在肝移植后患者的营养方案中添加ω-3鱼油脂肪乳，探讨其对于移植后炎症因子谱及预后的影响。
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1 对象和方法
设计：前瞻性随机对照临床研究。
时间及地点：于2009-01/2010-12在解放军第81医院肝移植中心完成。
对象：选择解放军第81医院肝移植中心行同种异体原位肝移植患者。
纳入标准：①根据国务院《医疗机构管理条例》规定，
患者及家属对治疗知情同意。②手术方式采用腔静脉成型的改良背驮式，术中未使用体外静脉-静脉转流装置。③移植后第2天开始实施胃肠外营养并能顺利支持6 d 。
排除标准：①合并严重内分泌疾病者。②严重肾功能
不全或行血液净化治疗者。③术后早期出现原发性移植肝无功能和二次进腹手术患者。
病例纳入与分组：共36例患者参与并完成试验，其中
包括肝炎后肝硬化18例，原发性肝癌10例，重肝5例，胆汁性肝硬化2例，胆管细胞癌1例。采用随机分组方法分为实验组和对照组，各18例。
主要试剂：
干预过程：
治疗方案：两组采用等氮等热量的营养支持，热量
104.75 J/(kg?d)，糖脂比5∶5，氮量1.5 g/(kg?d)，以全营养混合液形式经中心静脉输注。其中对照组采用20%中长链脂肪乳，其ω-6/ω-3值为7∶1；实验组按每瓶20%中长链脂肪乳250 mL 中添加10%鱼油脂肪乳100 mL 的比例混合，其ω-6/ω-3值为2∶1。于移植后第2天血流动力学稳定后开始实施，共用6 d 。移植后血糖采用胰岛素泵持续输注控制在<10 mmol/L 。两组其他治疗措施均按肝移植后常规实施，免疫抑制剂用他克莫司、霉酚酸酯和激素三联，监测他克莫司血药浓度谷值在10 μg/L 。
标本采集和检测方法：分别于移植前、移植后第2，5，
8天各抽取静脉血4.0~5.0 mL ，常规分离血清并分装冻存于-70 ℃冰箱。采用ELISA 方法集中检测血清白细胞介素1β、白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素6、白细胞介素10、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等细胞因子和前列腺素E2、白三烯B4、白三烯B5等脂类因子。
检测方法：操作按ELISA 试剂盒说明书进行，用酶标仪测定吸光度值，每份标本做复孔平行检测，根据标准曲线计算细胞因子水平。
主要观察指标：两组患者移植前后血清白细胞介素
1β、白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素6、白细胞介素10、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等细胞因子和前列腺素E 2、白三烯B4、白三烯B5等脂类因子水平。
统计学分析：定性资料比较采用四格表Fisher 精确检验，定量资料采用x _
±s 表示，方差齐则采用成组比较的t 检验，方差不齐则采用Satterthwaite 近似t 检验。其中临床特征和术前指标直接对均数进行上述检验，而术后各天指标则对手术前后差值进行检验，即比较的是两组术后各天平均增(减)幅度。由SPSS 13.0软件完成数据处理。P < 0.05为差异有显著性意义。
2 结果
2.1 参与者数量分析 36例患者均进入结果分析。 2.2 实验组与对照组基线资料比较 两组年龄、性别、体质量指数、MELD 评分、肝功能Child-Pugh 分级、病因、手术时间和术中出血量等因素差异均无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性，见表1。 2.3 随机分组流程图
试剂 来源
20%中长链脂肪乳(商品名力能) 华瑞公司
10%鱼油脂肪乳(商品名尤文) 华瑞公司
ELISA 试剂盒 上海依科赛生物制品有限公司
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2.4 实验组与对照组移植后细胞因子的改变 见表2。
表2可见，两组移植后多种细胞因子均出现显著改变，普遍高于移植前。白细胞介素1β移植后第2天峰值接近移植前的3倍，其后呈下降趋势，实验组下降更快，在移植后第5，8天已接近移植前值，两组间比较差异均有显著性意义(P < 0.05)。两组移植后白细胞介素2持续升高，以移植后第5天为峰值，两组间比较差异无显著性意义，至移植后第8天均显著下降，以实验组下降更快，两组间比较差异有非常显著性意义 (P < 0.01)。白细胞介素4移植后未出现剧烈波动，但均高于移植前，移植后第5，8天两组间比较差异均有显著性意义(P < 0.05，P < 0.01)。白细胞介素6移植后变化趋势与白细胞介素2基本一致，两组移植后第5天峰值均达到移植前值的近7
倍，其后实验组下降速度稍快，移植后第8天两组间比较差异有显著性意义 (P < 0.05)。对照组移植后白细胞介素10升高以移植后第5天最为显著，至移植后第8天已呈下降趋势，而实验组白细胞介素10在移植后第8天仍继续升高，组间比较差异有非常显著性意义(P < 0.01)。两组转化生长因
子β和肿瘤坏死因子α的升高幅度也存在差异，分别于移植后第5，8天两组间比较差异有非常显著性意义 (P < 0.01)。
由于两组移植后促炎和抗炎因子均普遍升高，临床上常采用白细胞介素6/白细胞介素10和白细胞介素10/肿瘤坏死因子α两项指标来评价机体的总体炎症状态。对照组移植后白细胞介素6/白细胞介素10明显升高，白细胞介素10/肿瘤坏死因子α则明显下降，并持续至移植后第8天；而实验组在移植后第8天时白细胞介素6/白细胞介素10已经出现显著降低，两组间差异有非常显著性意义(P < 0.01)，白细胞介素10/肿瘤坏死因子α则已恢复移植前水平。
2.5 实验组与对照组移植后脂类因子的改变 见表3。
表3可见，肝移植后脂类炎症因子前列腺素E2一度升高，在移植后第5天对照组峰值达移植前的3倍，而实验组升高不显著，两组移植后第5天和第8天相比较差异均有显著性意义(P < 0.01，P < 0.05)。白三烯B4升高在对照组以移植后第5天最为显著，与实验组比较差异有非常显著性意义(P < 0.01)，至移植后第8天已明显降低。对照组白三烯B5在移植后呈逐步下降，实验组则逐
步升高，两组间移植后第5，8天比较差异均有非常显著意义(P < 0.01)。白三烯B5/白三烯B4比值能更好反映出移植后脂类因子的变化，两组移植前白三烯B5/白三烯B4均在0.4-0.5的范围，移植后对照组比值降低，实验组比值升高，变化趋势显著背离。
2.6 实验组与对照组肝移植预后的比较 两组围手术
期死亡率差异无显著性意义。对照组移植后重症监护时间和住院时间分别为(5.8±3.1)，(35.7±10.6) d ，实验组分别为(3.9±1.9)，(28.6±7.2) d ，两组间比较差异有显著性意义(t =2.203，P =0.034；t =2.364，P =0.024)。两
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组急性排斥反应发生率差异无显著性意义，各出现3例，均为17%。
3 讨论
3.1 相关知识点 肝移植围手术期影响炎症因子的因素很多，终末期肝病患者移植前即存在显著的细胞因子改变[3]，加上术中的创伤应激[4]、大出血[5]、血流阻断[6]、门脉淤血、菌群易位和再灌注损伤等因素均可引起细胞因子的释放[7]。有研究认为缺血再灌注损伤是术中及术后引起炎症反应的最主要原因，肝移植中需阻断门静脉和下腔静脉，随着血流的开放，无肝期淤滞在门静脉和下腔静脉的血液进入体循环，包括移植肝、肾、肠在内的诸多器官均会经历缺血再灌注损伤的病理生理过程，并诱
发细胞因子的大量释放[1]
。此外，移植后持续存在的感染
风险以及免疫抑制、排斥反应等均对炎症因子谱产生重要影响。
细胞因子主要由免疫细胞生成，介导和调节免疫应答及炎症反应，通常机体在发生炎症时，除释放促炎因子，还产生抗炎因子和代偿性抗炎反应，以使损伤和炎症反应局限化，多种因子构成错综复杂的网络，此消彼长。肿瘤坏死因子被认为是炎症反应中最重要的启动因子[8-9]，它可以促进中性粒细胞聚集，活化凝血因子，并进一步促进白细胞介素1、白细胞介素6和氧自由基等炎症递质的释放；白细胞介素1可使CD4+T 淋巴细胞活化、白细胞介素2R 表达；白细胞介素6除此以外，还可诱导产生急性期反应蛋白，是反映炎症反应严重程度的重要指标；白细胞介素2作为多功能因子，可以刺激T 淋巴细胞增殖、诱导细胞毒作用、参与细胞免疫和排斥反应。白细胞介素4主要由CD4+T 淋巴细胞产生，与白细胞介素2竞争白细胞介素2R 的γ链，抑制白细胞介素2的生物学活性；白细胞介素10能够拮抗肿瘤坏死因子、白细胞介素1的生成。因此，白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6和肿瘤坏死因子被认为促炎因子；白细胞介素4、白细胞介素10和转化生长因子为抗炎因子
[10]
。
本实验肝移植后出现促炎因子和抗炎因子的普遍升高，但对比对照组，移植后第5天或第8天实验组促炎因子不同程度下降；而抗炎因子则不同程度上升。为更好地评价机体总体炎症状态，临床上常采用白细胞介素6/白细胞介素10和白细胞介素10/肿瘤坏死因子α两项指标。实验发现，到移植后第8天实验组白细胞介素6/白细胞介素10显著下降，白细胞介素10/肿瘤坏死因子α已恢复到移植前水平，与对照组比较差异有非常显著性意义 (P < 0.01)。可以认为，ω-3鱼油脂肪乳能调整促炎/抗炎因子平衡，纠正肝移植后的过度炎症反应。
鱼油自20世纪70年代被发现对心血管系统的抗炎保护作用以来，近年来研究渐多，并被逐步认识和重视，
其主要成分为ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸，EPA 和二十碳六烯酸，DHA)，研究表明，EPA 等能置换细胞膜磷脂中的花生四烯酸，通过竞争环氧合酶和脂氧合酶从而减少来源于花生四烯酸的类二十烷酸代谢产物。其中花生四烯酸产生前列腺素2系列和白三烯4系列，而EPA 产生前列腺素3系列和白三烯5系列，来源于花生四烯酸的白三烯B4能增加血管通透性和血液流动性，是潜在的白细胞趋化剂，能诱导释放溶菌酶；调节促炎递质肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6的产生。而来源于EPA 的白三烯B5，对中性粒细胞的趋化和凝聚、释放溶菌酶的作用仅为白三烯B4的10%[11]。这些类二十烷酸代谢产物合成的数量和类型取决于细胞膜上ω-6和ω-3脂肪酸的比例。本实验通过添加ω-3鱼油脂肪乳调整ω-6/ω-3达到理想的2:1，明显改变了白三烯B5/白三烯B4比值。ω-3脂肪酸还可以通过改变细胞膜磷脂的脂肪酸构成和细胞膜流动性以及跨膜信号转导途径，影响细胞因子的基因表达，抑制促炎因子的产生[12-13]。Schm?cker 等[14]在小鼠化学性肝损伤模型中发现给予ω-3多不饱和脂肪酸可以抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、干扰素γ和白细胞介素6的表达，从而抑制炎症反应和减轻肝损害。Hao 等[15]发现EPA 可显著下调内毒素或前列腺素E2诱导的肿瘤坏死因子α和白细胞介素6表达水平，上调白细胞介素10表达水平，与本实验结果一致。
临床上，ω-3鱼油脂肪乳被应用于术后及脓毒症患者取得了良好的效果。Weiss 等[16]在腹部手术后添加鱼油共5 d ，术后第1，3天白细胞介素6显著低于对照组，并观察到术后重症监护时间和住院时间均有下降。Liang 等[17]在结直肠癌术后患者中也观察到鱼油组术后第8天白细胞介素6的降幅显著高于对照组，术后住院时间缩短。Barbosa 等[18]在脓毒症患者中连续添加鱼油脂肪乳5 d 后，与对照组相比，术后第6天白细胞介素6降幅更显著，而白细胞介素10降幅减少，住院时间也有缩短趋势。本实验中添加鱼油的实验组移植后重症监护时间和住院时间明显缩短，预后改善。
有研究认为，白细胞介素10和肿瘤坏死因子α可以作为预测肝移植后急性排斥反应的实验指标[19]。动物实验表明，大鼠肝移植排斥反应时干扰素γ表达明显升高，白细胞介素10表达明显降低，而输注ω-3脂肪酸可以抑制白细胞介素2和干扰素γ，显著降低CD4+辅助性T 淋巴细胞比例，减轻排斥反应[20]。本实验虽然可观察到白细胞介素10和肿瘤坏死因子α在肝移植后的显著变化，但未对急性排斥反应发生率产生影响。
综上所述，作者认为肝移植后添加ω-3鱼油脂肪乳可调整促炎/抗炎因子平衡，纠正移植后存在的过度炎症反应，改善预后。
3.2 文章的偏倚或不足 ①机体内细胞因子网络非常复杂，因子之间不仅相互作用，还可通过共享受体，或经
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信号旁路相互替代来发挥作用，单个或多个细胞因子的
研究很难把握全局。②肝移植后影响炎症因子的因素还有较多，比如供肝冷热缺血时间，供受体配型差异，原发疾病，病毒感染，免疫抑制强度等，对结果判断可能造成影响。③本试验例数有限，尚无法得出结论性的意见。
3.3 提供临床借鉴的意义 ①从炎症因子角度来论证
ω-3鱼油脂肪乳对肝移植术后的影响，并证实肝移植后过
度的炎症反应在鱼油组得到了一定程度的抑制，趋向促
炎和抗炎因子的平衡。②初步认为ω-3鱼油脂肪乳的应用有利于肝移植预后，但需要多中心临床试验进一步论证。③ω-3鱼油脂肪乳对肝移植术后免疫状态的影响尚缺乏足够的证据，有待于进一步了解。 4 参考文献
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炎症基本病理变化
炎症基本病理变化 炎症是指具有血管系统的活体组织，针对损伤因子所发生的复杂防御反应，是损伤、抗损伤和修复的统一过程。在病理学中，炎症分为急性炎症和慢性炎症，本节内容为炎症的病理过程，在涉及到医学基础知识的考题，都会涉及到相关的考点，因此掌握好此知识点非常必要。针对这个问题，中公贵州卫生人才网为大家做出如下总结： 炎症的基本病理变化包括变质、渗出和增生。 一、变质：炎症局部组织发生的变性和坏死。 二、渗出：炎症局部组织血管内的液体和细胞成分，通过血管壁进入组织间质、体腔、粘膜表面和体表的过程。渗出是炎症最具特征性的变化，可以概括为三个相互关联的过程。 1.血流动力学改变。 2.血管通透性增加。其中血管通透性增加的原因主要为： (1)内皮细胞收缩。 (2)内皮细胞损伤。 (3)新生毛细血管的高通透性。 3.白细胞的渗出和吞噬作用： (1)白细胞凝集。 (2)白细胞粘着。 (3)白细胞游出和化学趋化作用。 (4)白细胞的局部作用：吞噬作用、免疫作用、 组织损伤作用。 4.渗出液的的作用： (1)局部炎症性水肿有稀释毒素，减轻毒素对局部的损伤作用。 (2)为局部浸润的白细胞带来营养物质和带走代谢产物。 (3)渗出物中所含的抗体和补体有利于消灭病原体。
(4)渗出物中的纤维蛋白原所形成的纤维蛋白交织成网，限制病原微生物的扩散，有利于白细胞吞噬消灭病原体，炎症后期，纤维网架可成为修复支架，并利于成纤维细胞产生胶原纤维。 (5)渗出物中的病原微生物和毒素随淋巴液被带到局部淋巴结，有利于产生细胞和体液免疫;渗出液过多有压迫和阻塞作用，渗出物中的纤维素如吸收不良可发生机化。 三、增生：在致炎因子和组织崩解产物或某些理化因素的刺激下，炎症局部细胞增殖、数目增多，称为增生。包括实质细胞(如鼻粘膜上皮细胞和腺体细胞)和间质细胞(巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞)的增生。在炎症早期，增生的改变常较轻微，而在炎症后期或慢性炎症时，增生的改变则较明显。少数炎症在早期即有明显增生现象，如伤寒时大量巨噬细胞增生，急性肾小球肾炎时血管内皮细胞和系膜细胞明显增生等。 【例题】 炎症局部的基本病变是() A.变性、坏死、增生 B.变质、渗出、增生 C.炎症介质的释放 D.血管变化及渗出物形成 E.局部物质代谢紊乱 【参考答案】B。中公解析：炎症的基本病理变化包括变质、渗出和增生。 以上就是中公贵州医疗卫生人才网为大家总结的炎症基本病理变化，希望大家在阅读之后，能够掌握在心，将这一难点攻克!
围术期炎症细胞因子的监测
围术期炎症细胞因子的监测 围手术期是围绕手术的一个全过程，从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至 基本康复，包含手术前、手术中及手术后的一段时间，具体是指从确定手术治疗时起，直 到与这次手术有关的治疗基本结束为止，时间约在术前5- 7天至术后7 - 12天。 炎症反应一方面通过致炎因子直接损伤血管内皮，另一方面主要是通过一系列炎症介 质来实现；多数炎症介质通过与靶细胞结合发挥活性，炎症介质作用于细胞后可进一步引起 靶细胞释放次级炎症介质从而放大或抵消初级炎症介质的作用。不管机体遭受何种刺激， 宿主对炎症反应的总体特征非常相似，然而不同的损伤涉及不同类型的细胞，导致不同炎 症介质的产生和释放从而引起系统性和局部性损伤。通常术中的炎症反应与细胞因子的释放有关，细胞因子的作用又进一步加强了手术以及术中缺血再灌注损伤，如此恶性循环终将导致组织损伤而增加手术后临床相关并发症，影响患者的预后。 目前，手术方式以及麻醉方法、药物对恶性肿瘤术后免疫功能的影响逐渐受到重视。细 胞因子是机体免疫及炎症反应中细胞之间交流的信息分子，它们通过效应细胞表面相应的 受体对细胞生长、成熟和修复产生调控作用。创伤、应激、感染等是影响围术期病死率的 重要因素，与机体免疫状态密切相关。本文旨在总结各种炎症因子的特点、围术期使用不同药物和麻醉方式对炎症细胞因子的影响，提高患者围术期安全，从而改善患者的预后。 1. 炎症细胞因子 多达20%的肿瘤源自于慢性炎症，大部分的实体瘤都有炎性渗出物。免疫细胞对肿瘤 的发生、生长和进展有着广泛的影响，并且很多这些效应都是由促炎症细胞因子介导。在所有细胞因子中，TNF和IL-6具有促进肿瘤发生的效应，这一点是可以确定的。TNF和IL-6 作为肿瘤相关炎症和肿瘤形成的主要调节因子，使得它们在癌症的辅助治疗中成为很受欢迎 的研究目标。因此在围术期对患者进行炎症细胞因子的检测具有重要的临床意义。
肥胖症与脂代谢 (2)
肥胖症与脂质代谢 ［摘要］肥胖是一种常见疾病，是体内脂肪过多的表现，与脂质代谢紊乱密切相关，二者互为 因果。其脂质代谢紊乱表现为摄食过多使脂肪合成的原料增加，棕色脂肪含量减少使能量消耗减 少素和降脂激素调节失常使脂肪合成增加、降解减少。同时也可由于脂肪动员增加使血中游离脂 肪酸、甘油三酯增加，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白清除减少。高胰岛素血症和胰岛素抵抗既是 肥胖的结果，也是肥胖患者脂质代谢紊乱的主要原因，其它如瘦素等也起重要作用。 ［关键词］肥胖症；脂质代谢 Obesity and lipid metabolism Chenyu (student number: 1425800107 grade 2014 class two professional: anesthesia) 【Abstract】Obesity is a common disease, it is too much body fat, and the disorder of lipid metabolism are closely related, the two interact as both cause and effect. The disorder of lipid metabolism showed that the raw material of fat synthesis increased, the brown fat content decreased, and the energy consumption reduced and the lipid metabolism increased. At the same time, it also can increase the free fatty acid, triglyceride, very low density lipoprotein and low density lipoprotein in the blood. The high level of insulin resistance and insulin resistance are not only the result of obesity, but also the main reason for the disorder of lipid metabolism in obese patients. 【Keywords word】lipid ；metabolism 肥胖是体内脂肪过多的状态，是一种多因素的慢性代谢性疾病，按 WHO标准体重指数（BMI ）>30kg/m2者为肥胖，按照WHO 西太平洋地区肥胖工作组对亚洲人的肥胖定义BMI>25kg/m2为肥胖。各国肥胖发病率差异较大，以西方发达国家的肥胖患病率最高，美国等肥胖患病率高达 20%以上，60% 的国民超重。肥胖症主要表现为体内脂肪含量过多，脂肪细胞的数量增多、体脂的分布失调以及局部脂肪沉积，同时多数肥胖患者存在严重的脂代谢紊乱，常与型糖尿病、冠心病、高血压等合并存在，并成为其重要的致病原因，称为代谢综合征［1］。脂肪组织是一种特殊的结缔组织，含大量的脂肪细胞，按细胞的颜色和结构分为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪的功能主要是储存脂肪，棕色脂肪的功能主要是产热。与正常人和消瘦患者相比，肥胖患者白色脂肪较多而棕色脂肪较少，肥胖者由于棕色脂肪组织量少，致使产热这一有效的调节方式失灵，所以引起能量过度蓄积，进而转化为脂肪积聚起来。脂肪是体内储存能量的主要物质，在代谢中通过氧化而释放能量。脂肪组织内的大部分脂肪不断进行代谢更新，包括三酰甘油和葡萄糖的摄取、三织，含大量的脂肪细胞，按细胞的颜色和结构分为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪的功能主要是储存脂肪，
炎性细胞因子
炎症细胞因子 指参与炎症反应的各种细胞因子。 在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是 TNF-a、IL-1B、IL-6、 TGF-B、IL-8、IL-10 等。 TNF-a是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。 IL 一 6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导 T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。 IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞，组织坏死，造成器官功能损伤。 炎性介质的作用 作用主要炎性介质种类 血管扩张组胺、缓激肽、PGE2 PGD2 PGF2 PGh NO 血管通透性增咼组胺、缓激肽、C3a C5a LTC4 LTD4 LTE4 PAF 、P物质、活性氧代谢产物
粘附分子选择蛋白类、Ig类、整合蛋白类、粘液样 糖蛋白类 趋化因子细苗产物、白三烯B4 C52中性细胞阳离 子蛋白、细胞因子(ILs、TNF 调理素Fc 、C3b 发热IL-1 、IL-6、TNF PG 疼痛PGE2 、缓激肽 组织损伤氧自由基、溶酶体酶、NO 炎症标记物的定义类似标记物的概念，只是用来鉴别或者是观察其的一种化学物质。 根据参与免疫应答细胞种类及其机制的不同，可将适应性免疫应答分为B细胞介导的体液免疫应答和 T细胞介导的细胞免疫应答两种类型。在某种情况下，抗原也可以诱导机体免疫系统对其产生特异性不应答状态，即形成免疫耐受(immu no logical tolera nee )，又称负免疫应答。 反应场所：淋巴结、脾脏等外周免疫器官是抗原特异性 T/B淋巴细胞
细胞因子与炎症反应的关系
细胞因子与炎症反应的关系 (作者：___________ 单位：___________ 邮编：___________ ) 【摘要】目的探讨炎症过程中抗炎因子白介素(IL) ? 4、 10、丫13、16等升高水平及升高持续时间的差异及其意义。方 法ELISA检测178例炎症患者血清IL 4、10、13、16等因子水平，以及各因子升高持续时间。结果两组患者发病后多数IL水平有显著差异(P v 0.05)。发病1?2 w后，感染组IL水平逐渐下降至正常水平，自身免疫组不能恢复正常水平，两组比较有显著差异(P v 0.05)。不同组间多数IL 水平异常持续时间有显著差异(P v 0.01 , P v 0.05)。结论两组间多数IL水平有显著差异，自身免疫组IL水平异常持续时间长于感染组。 【关键词】炎症反应；白介素；感染；自身免疫 白介素(IL) 4、10、13、16是少数集中具有免疫抑制作用的 IL。IL与炎症关系的研究报道已较深入，但老年感染性炎症与自身免疫性炎症之间免疫抑制性IL的差别少有报道。本研究通过检测不同类型炎症患者多种具有免疫抑制作用的细胞因子水平，及其异常升 高持续时间方面的差异，探讨该类因子在不同炎症发病过程中的变化，揭示两类炎症反应的特点。
1资料与方法 1.1研究对象 选择我院2002?2004年住院炎症患者178例，分为感染性炎症 90例（感染组）和自身免疫性炎症88例（自身免疫组）。感染性炎症包括脓毒血症22例，急性扁桃体炎10例，急性肺炎、支气管炎49例, 急性肾盂肾炎5例，急性化脓性脑膜炎4例；自身免疫性炎症包括成人still病23例，类风湿关节炎11例，系统性红斑狼疮49例，皮肌炎5例。两组男：女均为1 : 1,年龄60?80岁。所有研究对象均为汉族，无其他急慢性疾病。各组疾病诊断按《实用内科学》标准。健康对照组50例（学生）。 1.2研究方法 所有入选者于发病时、发病后72 h、1、2、4 w米集静脉血，检测各细胞因子水平，再于发病后3个月（可能已出院）、6个月、1年复查。所有入选者均按协议完成观察期限内指标测定。各疾病治疗均为常规治疗。 1.2.1 血清IL 4、10、丨13、.：16 测定 应用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清值，测定仪为北京核仪器厂提供。试剂盒由法国DIACLON E深圳晶美生物工程公司提供。 1.2.2血清采集 取静脉血3 ml,分离血清后-20 C保存至同批测定。3 000 r/min , 离心
细胞因子制剂在临床上的应用
细胞因子制剂在临床上的应用 一，简介 中文名称：细胞因子英文名称：cytokine 定义1：一组由多种细胞所分泌的可溶性蛋白与多肽的总称。在nmol/L或pmol/L水平即显示生物作用，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症损伤等病理过程。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义2：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质。包括淋巴因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞异的膜受体而起作用。所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义3：细胞释放的可影响其他细胞行为的蛋白质。常指在免疫反应中起细胞间介导物作用的分子。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科） 二．细胞因子的分类 （一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine) 于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine）主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF 和M-CSF等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。（二）根据细胞因子主要的功能不同分类 1.白细胞介素（interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道IL-1-IL-15。 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。 3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、INN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。
第十五章代谢综合征
第十五章代谢综合征 学习要求： 1．掌握：①代谢综合征、胰岛素抵抗的概念；②肥胖的病因与发病机制； ③胰岛素抵抗的病因与发病机制；④高胰岛素引起血压增高的机制； 2．熟悉：①中国人群代谢综合征的诊断标准；②代谢综合征时糖尿病、血脂代谢异常、高尿酸血症的发病机制 第一节代谢综合征概念 代谢综合征是以腹型肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群。 第二节代谢综合征的病因与发病机制 一、肥胖 肥胖症是指能量的摄入大于消耗，造成体内脂肪过度，使体重超过标准体重20%以上的病理状态。大量研究结果表明，肥胖的发生与遗传基因、环境因素、膳食结构等多种因素有关，其中主要的决定因素是基因。 （一）遗传因素 据统计，双亲体重正常其子女肥胖发生率为10％；双亲中一人肥胖，其子女肥胖发病率为50％；双亲均肥胖，其子女肥胖发病率高达70%。同卵孪生儿在同一环境成长，其体重近似，即使在不同环境成长，其体重差别也小于异卵孪生子之间的差别。 （二）饮食、生活习惯及社会环境因素 不良的饮食习惯与肥胖的发生关系密切。 （三）下丘脑摄食中枢的功能异常 （四）内分泌因素 除下丘脑因素外，体内其他内分泌激素紊乱也可引起肥胖。其中胰岛素变化被公认为肥胖发病机制中最关键的因素，其次为肾上腺皮质激素的变化。 1．胰岛素 胰岛素是胰岛β细胞分泌的激素。其功能是促进肝细胞糖原合成，抑制糖异生；促进脂肪细胞摄取葡萄糖合成脂肪，抑制脂肪分解。后两个作用在肥胖症发病机制中特别重要。 2．肾上腺糖皮质激素 单纯性肥胖者可有一定程度的肾上腺皮质功能亢进，血浆皮质醇正常或升
肥胖与代谢综合征
?专题辅导? 肥胖诊治的现代概念 肥胖与代谢综合征 顾维正1,官莉莉2 (11浙江大学医学院附属第一医院,浙江杭州310003;21绍兴市人民医院,浙江绍兴312000)中图分类号:R589.2 文献标识码:C 文章编号:1002-0764(2004)08A-0001-03 肥胖是指机体内脂肪的过度蓄积,脂肪组织绝对量增多或其比例增高。根据病因可分成原发性(单纯性)肥胖和继发性肥胖两大类,以前者多见、常见,占肥胖的绝大多数。世界卫生组织(WH O)认为肥胖是一种慢性非传染性流行性疾病,应称为肥胖症。随着我国经济的快速发展,人民生活水平的提高,近年来我国肥胖症的发病率呈逐年上升倾向,患病率已达514%,且呈年轻化趋势,全国肥胖者已超过7000万,肥胖者中将有50%会发展为糖尿病, 17%会患高血压,某些肿瘤、胆道疾病、胰腺疾病等患病危险性也显著增加,肥胖已成为21世纪严重的社会问题。 1 肥胖是现代生活方式综合征 现代生活方式综合征是在近代社会—心理—生物医学模式基础上产生的一种概念,是指由于摄食含过多热量(卡路里)的食物,而又没有消耗足够热卡的能量,加之食物组成不当,摄入过多的饱和脂肪、高糖、食盐、酒精,以及不良生活习惯、精神过度紧张、生活长期不规则等导致的一系列临床情况或多种疾病表现,其包括体重超重、肥胖、高血糖(糖耐量低下或糖尿病)、高血压、高血脂(脂代谢紊乱)、动脉粥样硬化、癌瘤、骨质疏松症、忧郁症、性功能低下等现今严重危害人群身心健康、生活质量和预期寿命的慢性非传染性流行性疾病。 2 肥胖的病因 肥胖是由遗传因素、生理状况、心理状态和社会、自然环境等多方面条件相互影响,协同作用所诱发的。 211 节俭基因说 在生存竞争和食物馈乏的百万年自然选择条件下,能从食物吸收、储存和利用更多热卡的人类机体得到优先保存和发展,这类遗传基因统称“节俭基因”,但当社会发展到现代,食物丰富,这种与生俱来的“优势”反而带来了健康问题,久食甘饴必肥。 212 基因突变说 人类遗传基因是稳定的,但存在1%左右的变异,这是生存适应的表现。致病的突变可产生许多遗传性疾病,有些遗传性疾病如肥胖生殖无能症可同时伴有肥胖,这类患者在肥胖人群中只占极少数。研究已发现许多肥胖相关基因,但肥胖是多基因遗传,单基因变异对肥胖的影响常不能肯定其表形和影响量级大小,尚待更多研究和知识积累。 213 生命系统论 人体是一大开放系统,系统论认为为了维护机体系统的稳定,其必须和外界不断交换信息和能量,体内各子系统自组织协同工作,方可出现新陈代谢、繁殖和遗传变异等生命特征。机体某一子系统的衰竭,可引起整个系统的崩溃,产生生命活动的终止而出现死亡。急性进食过多可引起消化系统功能紊乱,消化不良,甚至急性胃扩张而致死。慢性摄食过多,营养过剩,不仅引起消化子系统负担过重,进而也影响其他子系统,影响机体稳定性和有序性,影响机体与外环境的和谐,也影响内环境的恒常调节和稳定。这是一个发展中的观点,内环境恒常调节已在分子水平和基因水平积累了丰富资料和知识。 总之,肥胖病因尚在不断阐明中,现今普遍接受的观点是食物总热卡过高,消耗太少,食物构成不合理,如高脂肪、高蛋白质、低食物纤维的“垃圾食品”;含糖饮料等高糖指数食品摄取量过多;糖、糖浆等含糖食物摄入量超过摄入热卡的10%;食盐摄入过多,吸烟与被动吸烟,酗酒,体力活动过少等均是肥胖的致病因素。按“黑箱”理论可只探讨输入(如食 ? 1 ? 医师进修杂志(内科版)2004年8月第27卷第8期
炎症细胞因子与心力衰竭研究进展
炎症细胞因子与心力衰竭研究进展（作者： _________ 单位：___________ 邮编：___________ ） 【关键词】炎症；细胞因子；心力衰竭；心肌收缩力；心室重构 细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF』a、IL]1 B、IL]6、TGF] B、IL]1O。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等 〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2, 3〕。 1 TNF]a TNF] a主要由脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）等激活的单核/ 巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kD。
TNF受体(TNFR)有两种，低亲和力受体TNFR1(分子量55 kD)和高亲和力受体TNFR2(分子量75 kD)。研究证实，TNF] a通过TNFR1 参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用〔4〕。TNFR 的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR)，进入 血液和尿液，快速与TNF] a结合形成三聚体，一方面阻止TNF] a结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性；另一方面将结合的TNF] a缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的TNF] a会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNF[ a活性调节中的重要机制之一。生理情况下，TNF[a与sTNFR 处于平衡状态；心衰时这一平衡被打破，TNF[ a显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNF_ a sTNFR比值增高〔5，6〕。 1.1 TNF a对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。(1)TNFj a直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。⑵TNF[ a使B肾上腺素能受体解离，导致B [肾上腺素能刺激减敏〔7〕。⑶TNF[ a诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(NOS)，心肌内NO产物增多，后者与TNF』a 延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟苷酸环化酶(GC)，使环磷酸鸟苷(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG 降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO 生成，从而增
脂肪细胞因子的研究进展综述
脂肪细胞因子的研究进展综述 【摘要】脂肪组织不仅仅是一个储存能量的场所．而且也是一个重要的内分泌组织。脂肪组织细胞能分泌具有活性的激素和因子，如脂联素(Adiponectin)、网膜素（Omentin）、内脂素（Visfatin）等。【Abstract】Adipose tissue is not just a place to store energy. It is also an important endocrinetissue. Adipose tissue cells can secrete hormones and bioactive factors, such asadiponectin (Adiponectin), retinal pigment (Oment in), visfatin (Visfatin), etc. 【关键词】脂肪组织细胞因子生理作用相关性 【前言】长期以来．人们认为脂肪组织仅仅是一个储存脂质的“仓库”，在外界的刺激下被动地贮存和释放能量。1994年，脂肪瘦素(Leptin)的发现使人们认识到脂肪组织是一个主动参与能量代谢平衡的组织。越来越多的研究结果表明，脂肪组织不仅仅是一个储存能量的场所．而且也是一个重要的内分泌组织。脂肪组织细胞能分泌具有活性
的激素和因子，如脂联素(Adiponectin)、网膜素（Omentin）、内脂素（Visfatin）等。 本文对脂肪细胞因子的种类和某些脂肪因子的生物作用做一综述。 【正文】 一.脂肪细胞因子Omentin1【1】 网膜素(omentin) 最新发现的一种由网膜脂肪组织分泌的蛋白质，即特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，其基因位于染色体lq22—23。它可以促进脂肪细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取作用，并促进胰岛素受体后信号通路中的Akt磷酸化，从而提高脂肪细胞的胰岛素敏感性。 Omentin具有如下生理作用： 1．1 促进葡萄糖的转运 Omentin促进人类脂肪细胞葡萄糖转运，用人类离体的脂肪细胞以检测Omentin对胰岛素刺激的葡萄糖转运作用。结果300mg／L 的Omentin对基础状态下皮下脂肪细胞的葡萄糖转运没有影响，却显著提高了胰岛素刺激下的葡萄糖转运。
炎症细胞因子与心力衰竭研究进展
【关键词】炎症;细胞因子;心力衰竭;心肌收缩力;心室重构 细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素(il)、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是tnf α、il 1β、il 6、tgf β、il 10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2，3〕。 1 tnf α tnf α主要由脂多糖(lipopolysaccharide，lps)等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kd。tnf受体(tnfr)有两种，低亲和力受体tnfr1(分子量55 kd)和高亲和力受体tnfr2(分子量75 kd)。研究证实，tnf α通过tnfr1参与心衰的病理生理过程，而tnfr2起保护心脏的作用〔4〕。tnfr的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性tnf受体(stnfr)，进入血液和尿液，快速与tnf α结合形成三聚体，一方面阻止tnf α结合于细胞膜上的tnfr位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的tnf α缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的tnf α会很快被分解为无活性单体，因此stnfr被认为是体内tnf α活性调节中的重要机制之一。生理情况下，tnf α与stnfr处于平衡状态;心衰时这一平衡被打破，tnf α显著增高，stnfr代偿性增高程度有限，tnf α/stnfr比值增高〔5，6〕。 1.1 tnf α对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。(1)tnf α直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。(2)tnf α使β 肾上腺素能受体解离，导致β 肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)tnf α诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(nos)，心肌内no产物增多，后者与tnf α延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的no刺激鸟苷酸环化酶(gc)，使环磷酸鸟苷(cgmp)增多，激活蛋白激酶g(protein kinase g，pkg)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时pkg降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。 ②通过诱导型nos(inos)表达，促进no生成，从而增加fas表达、增加bax/bcl 2比值、下调x相关凋亡蛋白抑制剂(xiap)水平、与o 2反应生成onoo ，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。(4)tnf α与tnfr1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间(apd)，并且阻断由兰尼碱受体(ryanodine receptor)介导的肌浆网释放ca2+，同时阻断l型ca2+通道，心肌细胞内ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在tnf α快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。(5)tnf α可促进il 1β、il 6、ifn α等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对tnf α的敏感性，使tnf α的负性肌力作用进一步加强〔11〕。 1.2 tnf α导致心室重构研究表明，tnf α可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数(ef)、增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。其作用机制如下。 1.2.1 刺激心肌肥大研究发现，tnf α加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚;此外，tnf与多种生长因子，如tgf β、内皮素、血管紧张素ⅱ等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。 1.2.2 促进心肌细胞坏死 tnf α通过直接细胞毒作用、诱导nos及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中tnf α和心脏脂肪
代谢综合征与肥胖
代谢综合征与肥胖 范红旗1(综述),郭锡熔1,2(审校) (1.南京医科大学儿科医学研究所,南京210029;2.南京医科大学附属南京妇幼保健院,南京210004) 中图分类号:R589.1 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)0120071203 摘要:代谢综合征(MS)是指一组相互关联的临床症候群,包括肥胖、胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱。近年来,MS发病率在全球范围内日益增加,且发病呈低龄化趋势,因此成为儿科学者共同关注的焦点。肥胖作为MS常见的始发因素,与其发生、发展密切相关,且MS发病的低龄化与肥胖发生的低龄化密切相关。 关键词:代谢综合征;肥胖;胰岛素抵抗 Obesity and Metabolic Syndromes F AN Hong2qi1,G UO Xi2rong1,2.(1.Institute o f Pediat2 rics,Nanjing Medical University,Nanjing210029,China; 2.Hospital o f Maternal and Child H ealth,Nanjing Medical University,Nanjing210029,China) Abstract:The metabolic syndrome is a cluster of interrelated comm on clinical dis orders,in2 cluding obesity,insulin resistance,glucose intolerance,hypertension,and dyslipidemia.Recently, MS is the focus of pediatrician because of its increasing w orldwide m orbidity and trend in y oung pers on.Fat is the comm on initiator of MS and related closely to its occurrence and development, further m ore,low aged m obidity of MS is correlated to obesity in low aged pers on. K ey w ords:M etabolin syndromes;Obesity;Insulin resistance 代谢综合征(metabolic syndromes,MS)作为心血管疾病和 糖尿病的主要危险因素严重威胁着人类健康[1]。目前美国超 过20%的成年人口出现MS,被列为严重影响社会发展的十大 疾病之一,而中国也有超过10%的成年人口出现MS,且日益 增加[2]。近年来,针对儿童和青少年人群开展的流行病学调 查显示在儿童和青少年人群中MS的发病已相当严重,且与 肥胖发生的低龄化密切相关[2]。 目前,学者普遍认为:肥胖作为MS的主要始发因素,诱 导机体胰岛素抵抗(IR)的发生,IR作为MS的核心环节,继而 诱导机体葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱等症状的出 现[3]。因此,本文拟从MS的诊断标准、肥胖与IR、IR与高血 压、IR与血脂紊乱及MS治疗进展等简要综述。 1 临床定义 20世纪,随着肥胖的流行,肥胖与IR之间的联系逐渐为 人们所认识,且发现其与一组临床症状密切相关,该组临床症 状是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素。Reaven 等[4]将这组临床症状命名为“X综合征”,即现在的MS。 MS的定义不统一,目前被广泛使用的有两种,即WH O标 准和美国国家胆固醇教育计划(NCEP2Ⅲ)成人治疗指南Ⅲ (2001年)标准。这两类标准均包含了腹型肥胖、葡萄糖耐受 不良、IR、血脂紊乱、高血压等各种引起心血管疾病的危险因 素,这些因素构成了MS典型的临床症状,也是目前MS诊断 标准的基础。 2 肥胖是MS常见的始发因素 肥胖是MS最常见的始发因素[5]。obΠob遗传性肥胖小鼠 (leptin基因突变)和dbΠdb遗传性肥胖小鼠(leptin受体基因 突变)均发生严重的IR、高血压、高血糖和高甘油三酯血 症[6]。高脂饮食诱导的肥胖大鼠,在其后期也出现了明显的 IR、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯血症和高血压等。而饮食控 制肥胖大鼠肥胖程度或手术去除大鼠内脏脂肪垫后,均可显 著改善IR。遗传因素诱导的肥胖或环境因素诱导的肥胖均 与MS的发生直接相关。此外,大量人群研究也同样将肥胖归为MS发生的主要原因之一。 3 肥胖诱导的IR 绝大多数MS均伴有IR。IR是MS病理、病理生理发展过程中的核心环节[7]。因此,也有学者称MS为IR综合征。而肥胖的发生也均伴有IR。IR作为肥胖最常见的并发症,成为肥胖与MS发病过程中的重要联系纽带。因此肥胖和IR一直以来都是MS研究的热点和焦点。 3.1 游离脂肪酸(free fatty acid,FFAs) 高水平FFAs是肥胖导致IR的主要机制之一[8]。肥胖通过抑制脂质合成和加速脂肪分解两方 面共同作用,导致体内FFAs水平急剧升高,进而使血清FFAs 水平显著升高。血清FFAs水平的升高能够引起肝脏、骨骼肌和脂肪组织的IR[9,10]。这可能是因为高水平的FFAs能够提高葡萄糖262磷酸酶的活性、抑制肝糖原合成、同时抑制胰岛素的信号转导(如胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化)等引起肝脏葡萄糖输出增加,骨骼肌葡萄糖摄取降低,从而引起IR[9,10]。而给予一些降低FFAs的药物如acipim ox(阿西莫司)后能够明显增加胰岛素敏感性,促进胰岛素敏感性靶组织对糖的摄取[3]。 3.2 脂肪细胞介素(adiponectin和resistin) “脂肪组织内分泌学说”的提出及一系列脂源性细胞因子的发现极大的推动了肥胖研究。已证实肥胖,特别是内脏性肥胖可以通过自身过多的脂肪组织分泌一些细胞因子引起IR。这些脂源性细胞因子统称为脂肪细胞介素(adipocytokine),如脂联素、抵抗素等。 脂联素是一种脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽,分子质量30×103,由24个氨基酸组成。IR和MS患者中,其血液脂联素水平降低[11]。外源性的脂联素以及脂联素的转基因小鼠,能够抑制肝脏和骨骼肌的脂质聚集,并提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[11]。脂联素基因缺陷的小鼠能够延缓血液中FFAs的清除,同时促进饮食诱导的IR的发生[8]。脂联素能够直接调节血糖稳态、调节外周组织对胰岛素的敏感性[12]。脂联素能够促进骨骼肌细胞葡萄糖转运因子4(G LUT24)的转位及糖的摄取[13]。当前的研究证实,脂联素的这种生物效应是通过单磷酸腺苷激活蛋白酶(AMP2acti2 vated protein kinase,AMPK)信号转导途径实现的。当体内的腺苷2磷酸(adenosine m onophosphate,ATP):ATP(adenosine triphos2 phate)比例上升时,AMP激酶被激活,再通过AMPK信号转导产生一系列的效应来恢复细胞的能量平衡。包括增加G LUT4的转位、葡萄糖的摄取以及促进FFAs的氧化等,从而提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[13]。 抵抗素作为脂肪来源的一种激素因为能够引起胰岛素抵
脂肪细胞因子
脂肪细胞因子：肥胖症与动脉粥样硬化之间的分子联系 【摘要】动脉粥样硬化疾病仍然是工业化国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断、治疗和预防方面有很大进展，但是随着肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病流行的增加，很可能增加其发病率。人们逐渐认识到脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、促凝、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖和动脉粥样硬化联系的分子机制很复杂，还未完全阐述清楚。这篇综述主要是根据试验和临床研究的证据阐述多余体脂肪通过多种途径的趋同如何影响心血管健康。脂肪组织在肥胖相关胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发生发展过程中的作用，包括肥胖和动脉粥样硬化之间分子机制的研究，换句话就是，脂肪细胞因子在其中的作用。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。 【关键词】代谢综合症，脂肪组织，内皮 动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是发达国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断，治疗和预防方面有很大进展。同时还有一个趋势是，随着肥胖症及其紧跟的胰岛素抵抗和糖尿病的日益流行过去半个世纪里呈现的心脏病和中风年龄调整死亡率降低的趋势将可能缓慢下来，甚至被扭转。肥胖，除了作为独立的心血管疾病危险因素，还能增加其他危险因素的发病率，尤其是糖尿病，血脂障碍，高血压和血栓形成状态。很多成年个体往往携带多种心血管疾病的危险因素，导致过早病逝，Reaven（88）假设这些危险因素可能是以胰岛素抵抗为核心的多种代谢异常，称为代谢综合征。据估计,每4名成年人就有1人发病,代谢综合征已成为增加心血管疾病危险的主要公共健康问题(28). 国家胆固醇教育计划成人治疗小组III(23),联合国家委员会关于预防、检测、评价和治疗高血压(15)最近的第七次报告都强调要积极治疗代谢综合征,以减少相关的心血管疾病的风险。通过健康生活方式的干预使体重达到标准水平是普遍认可的改善心血管健康的第一步,其强调肥胖因素在代谢综合症和心血管 疾病种病因中的突出作用. 肥胖症是指多余的体脂肪达到影响健康的程度。脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、凝血、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖与动脉粥样硬化联系的的分子机制的研究建立在脂肪细胞因子对血管内皮功能健康的基础上的。因为胰岛素抵抗和糖尿病都与内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成有关。对于脂肪组织在肥胖相关的胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发展中作用的简要回顾，为肥胖和动脉粥样硬化之间的联系提供了更广阔的观点。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。 1 肥胖和心血管疾病 肥胖和心血管健康研究中心的Framing-ham最早的流行病学研究显示肥胖会导致心血管疾病有关的人之一(43). 其他前瞻性研究表明,肥胖是一般人群中心血管疾病确定重要的预测因子(20、51、91、119). 在青少年人群中关于动脉粥样硬化决定物的研究证实肥胖在青少年和青年男子粥样硬化形成中的确切和直接作用. 肥胖通过多种途径影响心脏健康和动脉粥样硬化的形成。肥胖导致胰岛素抵抗的特点是胰岛素敏感的靶组织,如肌肉、肝脏，脂肪组织和内皮中胰岛素活性受损。高胰岛素血症是避免高血糖，继而糖尿病发生的补偿状态。来自于护理健康研究充足的前瞻性数据显示：甚至在诊断2型糖尿之前，肥胖和体重的增加与冠心病(CHD)发生正相关(14). 这一结论，与在临床诊断的2型糖尿病前肥胖显著提高冠心病风险一起(42),指出在前驱糖尿病的胰岛素抵抗状况,过剩体脂肪易造成个体冠心病风险的机制。现在普遍称为代谢综合征胰岛素抵抗,或只是代谢综合征. 2 脂肪组织是一个促炎症反应的内分泌和旁分泌器官 脂肪组织是促炎症反应腺体和旁分泌器官 脂肪组织不再被视为三磷酸甘油的被动储存库以及游离脂肪酸的来源。随着干细胞分化为成熟的脂肪细胞，它们具备了合成数百种蛋白质的能力，当中很多作为酶类，细胞素，生长因子和参与维持内环境稳定的激素被释放。成熟的脂肪细胞被广泛认为是一种活化的内分泌和旁分泌器官，分泌一种数量不断增长的介质参与体内各种代谢过程。影响脂肪形成的化合物包括: 脂蛋白酶、胆固醇酯转移蛋白、血管紧张素原、补体因子（adipsin 或者补体D,脂联素或者C1q、酰化刺激蛋白或者C3-desArg）,IL-6,前列腺素,TNF-ａ,以及我们实验室发现的一种称作脂肪细胞分化因子的新型蛋白质／细胞因子，还有最近的NO。这些由脂肪衍生出的分子通过内分泌，旁分泌，自分泌，和／或活动的近旁分泌模式，调整了脂肪库的容量大小，体脂肪的再分布，并最终影响了分泌性蛋白质的水平。近来，脂肪组织更是被认为是促炎症反应介质的丰富来源，它直接促成了血管损伤，胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。这些促炎症反应脂肪细胞素，包括TNF-ａ, IL-6，leptin, PAI-1,血管紧张素抑制剂，以及新发现的C反应蛋白。（见图一）。另一方面，NO和脂联素保护机体免于炎症和肥胖相关的胰岛素抵抗的发生。（见图一）。更多未被发现的脂肪细胞衍生的介质也可能会与心血管健康，胰岛素抵抗以及糖尿病有因果关系。肥胖以及存在胰岛素抵抗的动物和人体内，脂肪的循环移动水平将升高，与其他脂肪库相比，腹内的脂肪似乎更容易产生更大量的脂肪细胞因子。体重的减轻与这些脂肪细胞因子中的大多数的血浆水平的降低有关，除了脂联素是升高的。大量的脂肪细胞因子也影响了胰岛素的作用，葡萄糖以及脂肪的代谢，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病的发生。因此，它们不仅对动脉粥样硬化施加间接的影响，也有直接的作用。