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创新药物研发中的CMC要求学习笔记
一、背景
1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：
第三条、优化临床试验申请的审评审批
对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审
批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时
解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请纳入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理
办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见：
办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验
申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会
议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了
具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。
（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申
报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的
国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临
床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验
方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。
（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等
可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中
心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？）
药学的重大变更（包括但不限于以下）：
生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；
对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产生影响的生产工艺；
对于发酵生产或者从天然原料生产的API ，能直接或间接影响病毒或杂质清
楚的生产工艺；
从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产
方法；
对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产
国；
对于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；
质量标准的一些方面（？）；
API 或者制剂的灭菌方式；
给药途径；
制剂的组分和 /或剂型；
能影响药物质量的制剂生产工艺；
能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）
参考文献：
FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；
问题：盐型改变呢？
以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。
二、分阶段的CMC 研究
（一）、一般考虑：
1、 CMC 分阶段研究的必要性
在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量
可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创新药研
究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方
工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永
恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很少
再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在
很大的不确定性。
2、杂质研究
杂质研究根据 CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，
但是有些一般考虑：
2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；
2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记
录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；
2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。
2.3.1对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；
2.3.2对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大
摄入量；
2.3.3对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根
据 NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；
2.3.4 要关注 API 以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结
构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和
/或定量研究。
3、临床试验的目的：
创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。
首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进
行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；
3.1 I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；
3.2 II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应
症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提
供依据；
3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者
的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。
4、晶型研究
晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API 的口服固体制剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。
4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、
毒性的影响等）；
4.2 完全筛选方法的运用；
4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。
参考文献：
1、创新药药学研究的特点及技术考虑, 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；
2、FDA，1995 年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译
3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；
4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16）， 1461
5、创新药物研发中的 CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010 年 19（2），95
6、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学
术研讨会》大会特邀报告
（二）、分阶段的 CMC 研究：
1、支持Ⅰ期临床的CMC研究
此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。
因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
1．1原料研究：
1）、化合物的理化性质
可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特
性的研究
2）、制备工艺
应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。对于无菌工艺步骤应研究灭菌 / 除菌工艺以及无菌保证措施。
3）、质量控制
初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质
量数据比较等。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，
3.2 ）有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，
3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法
规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被
接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水
平）。
4）、稳定性
原料药稳定性研究资料：
4.1 ）合适的分析方法，
4.2 ）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项
目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，
支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
1．2制剂研究
I期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制
备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大
的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。
应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。
1）、剂型及产品组成研究
处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元
素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全
新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？）
2）、工艺
无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？）3）、质量控制
初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产
品特点等设置适宜的质控项目）。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步
研究。
3.2 ）分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证，
3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原
则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极
限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
3.4 ）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数
据等。
4）、稳定性
制剂稳定性研究
4.1 ）合适的分析方法，
4.2 ）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数
据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，
如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，
支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性？）；对于新材料、新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的
研究。（比如注射器、导管等？）
1.3 、应暂缓临床试验的情形
根据药学部分所提供的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安
全性评价时，应暂缓临床试验。产生担忧的原因可能包括但不限于以下情形：
（1）新药化学结构或制剂辅料具有已知毒性或极可能具有毒性；
（2）在计划实施的整个I 期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性；（3）新药的杂质特征显示具有潜在毒性，或者新药中含量在鉴定限以上的
杂质未进行充分鉴定且未对其潜在的毒性进行评估；
（4）存在动物源性成分的生物安全性问题；
（5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。
1、4、临床用药的生产
I期临床试验用药的生产商（包括生产、包装和检验）应明确其完整地址，
药品生产应符合《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》的要求。
参考文献
1、《新药试验申请技术指南-2018-16号文附件》
2、《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》
（二）支持Ⅱ期临床的CMC（参考 FDA指南）
2．1原料研究：
1）、化合物的表征
应提供合理支持原料药化学结构的证据；应得到粒度分布和其他物理性质
（如多晶型或者固态形式）的数据，以便建立药物开发早、后期得到的数据间的相关性。
2）、制备工艺
如果适合的话，应提供更新的合成或生产工艺流程图，可以是一个该药描述，但是应涵盖结构和构架；应明确试剂、溶剂和辅助材料、设备以及监测和控制关键条件的过程描述等。
对于特殊步骤，应更为详细的描述，比如发酵或经天然来源生产的原料，应确保与安全性有关的生产步骤的过程控制（如：病毒和杂质清除方法和步骤等）
得到清晰的描述。无菌步骤也应更为清晰的描述。
3）、质量控制
更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质
量数据比较等。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如：合成路径的改变、稳定性产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价
杂质以支持 NDA（如推荐的鉴定水平）的方法是不切实际的，应基于生产经验、稳定性数据和安全性考虑建立合适的限度。
3.2 ）检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求是提交该资料。
4）、稳定性
4.1 ）应当提交支持Ⅱ期临床研究的原料药的稳定性试验计划，包含试验项目、分析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。
4.2 ）资料修正中应提供Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用原料药的稳
定性数据。当获得Ⅱ期临床研究中所有代表原料药的稳定性数据时，应在年度报告中提交。
4.3 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，
支持进一步的临床开发；
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
2．2制剂研究
1）、剂型及产品组成研究
应提供对研究中资料的变化（处方组成、用量）；应提供每个单位的定量组
分，然而无需报告生产中以清除和终产品中的未出现的这份的定量值。
2）、工艺
应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。
3）、质量控制
3.1 ）制剂控制：初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法
（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。
3.2 ）辅料控制：如果相对Ⅰ期辅料有变更，对于药典辅料应提供参考的质
量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。
3.3 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研
究。同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评价。
3.4 ）对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求是提交该资料；
3.5 ）起始和质量标准发生变化是，应提交代表性、关键的批次（临床试验
药物的放行检验结果）的质量数据等。
4）、稳定性
4.1 ）应当提交支持Ⅱ期临床研究的稳定性试验应列出试验项目、分析方法、
可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。研究周期应足够长
以涵盖一起的临床研究周期。
4.2 ）资料修正中应提供Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用药物的稳定
性数据。当获得Ⅱ期临床研究中所有药物的稳定性数据时，应在年度报告中提交。
4.3 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，
支持进一步的临床开发；
4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，
支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、
新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的
研究。（比如注射器、导管等）
2.3生产
应报告对Ⅰ期研究中指定生产厂的增加、去除或改变。
（三）、支持Ⅲ期临床的CMC研究
一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同
时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需
提供的药学研究信息不同于Ⅰ / Ⅱ期临床试验。
3.1 原料药研究
1）、化合物的表征
提供确证原料药结构的完整研究信息；列明原料药关键的理化性质及生物药
剂学性质，如溶解度、渗透性、BCS分类（如已确定）、引湿性、解离常数（pka）、分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。
2）、制备工艺
除了完整的工艺流程、物料控制等之外，还要提供相对于I/II期临床样品可能影响到药物质量的重大工艺变更，提供具体变更内容和变更前后的相关研究
信息以及必要的安全性风险评估。
一般来说工艺验证是不适用的。
3）、质量控制
更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。更新的代表性批次的质量数据比较等。
3.1）基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如稳定性产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价杂质以支持NDA（如推荐的鉴定水平）的方法也是不切实际的，应基于生产经验、稳定性数据和安全性考虑建立合适的限度。
3.2 ）检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描
述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证
数据的完整描述，并当要求是提交该资料。
3.3 ）更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次、Ⅰ/ Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可
以代号表示）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。提供可以代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。
4）、稳定性
4.1 ）以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结
果。
4.2 ）对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径
进行讨论。
4.3 ）基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期 / 复验期和贮存条件。如
未规定有效期/ 复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。
4.4 ）为确保 NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
3.2制剂研究
1）、剂型及产品组成研究
以列表方式提供Ⅲ期临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可能明确其组成。对于制剂中用到但最终去除的成分，也需列出。如附带专用溶剂，需按照上述要求提供其组成。
对于特殊制剂（比如用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），Ⅲ期临床
样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。
2）、工艺
应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。
简要描述剂型、规格、处方、工艺开发过程。
对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。
对于需要临用现配制的产品，需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配
制方法。
对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全，并适用于该特定人群。
与Ⅰ/ Ⅱ期临床样品相比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量
特性（如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等）的重大变更，需说明具体变更
内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外
和/ 或体内桥接研究。
与Ⅰ/ Ⅱ期临床样品相比，如生产工艺发生了可能影响到产品质量特性的重
大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更
前后样品开展适当的体外和 / 或体内桥接研究。
对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。
3）、质量控制
3.1 ）制剂控制：以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如 HPLC法）、暂定限度。
说明相对于Ⅰ/ Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准变更的内容。如涉及质量
标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。
3.2 ）辅料控制：如果相对前期临床辅料有变更，对于药典辅料应提供参考的质量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。
3.3 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的研究。
同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评价。
3.4 ）对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求时提交该资料；
3.5 ）更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、Ⅰ / Ⅱ期
临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。
提供可代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。
4）、稳定性
4.1 ）以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结
果。
4.2 ）基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温 / 冻
融试验条件下的稳定性信息。
4.3 ）基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效
期延长计划。
4.4 ）对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息；对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。
4.5 ）为确保 NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、
新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的
研究。（比如注射器、导管等）
3.3生产
列明所有与Ⅲ期临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。
三、列表明确研究内容
1. 研究阶段（临床前、Ⅰ期临床，淘汰率>85 ％）：保证药物质量的可控性。
2全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）
全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）：适当变更剂型、处方、规格。处方、工艺或原辅料变化时进行桥接试验。
创新药物项目可行性研究报告(范本)
（内部资料，不得外传） ***项目 可行性研究报告 项目名称： 注册类别： 立项人： 江苏南星药业有限责任公司 新药研究中心 年月日
目录 第一章、项目概况 （一）项目来源 （二）功能主治及适应症 （三）注册类别 （四）开发阶段 （五）项目特点 （六）知识产权 （七）现有基础条件 （八）国家相关政策法规 第二章、**疾病及治疗药物概述 （一）**疾病概述 （二）世界**疾病的发病状况及中国区域**疾病发病状况（三）**疾病治疗方法的发展 （四）**疾病治疗药物的分类及发展 第三章、中国抗**疾病药物生产现状 （一）中国抗**疾病药物总体生产状况 （二）中国抗**疾病原、辅材料供应状况 （三）近两年中国抗**疾病新药上市状况 （四）抗**疾病药生产优势企业分析 （五）研究中心需要关注点
第四章、**项目的可行性及成熟性分析 （一）产品和技术开发论述 （二）技术的成熟性论述和产品可靠性论述 （三）原辅料来源分析 （四）产品注册及在研情况分析（同品种、类同品种、竞争品种注册及在研分析）（五）环境保护和安全分析 （六）技术风险分析（本项目的技术难点，注册风险分析及对策） 第五章、**疾病药物市场可行性分析 （一）市场规模与容量（产品所针对的适应症的临床用药现状及趋势，产品预测的市场容量等） （二）市场竞争状况（主要竞争产品的厂家、价格、市场份额，主要区域市场）（三）产品优劣势分析（SWOT分析） （四）市场定位 （五）产品方案和销售收入预测 （六）风险性分析（专利风险；数据来源的可靠性；市场、销售预测的准确性。）第六章、**项目实施计划 （一）技术方案论述（技术开发或者合作方案） （二）项目实施进度计划 （三）研发经费（RandD）预算 （四）需要解决的其他问题 第七章、项目产业化效益分析 （一）产品研发成本分析
关于创新药物的研发和上市流程
关于创新药物的研发和 上市流程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使
RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列
新药研发流程
新药研发流程 集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
新药研发及上市项目流程 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化: 1、靶标的确定：确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。 2、模型的建立：靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。 3、先导化合物的发现：所谓先导化合物，也称新化学实体，是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 4、先导化合物的优化：由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。 新药开发阶段包括四个重要环节，即临床前试验，研发中新药申请，新药申请，批准： 1、临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。
2、研发中新药申请：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。 3、新药申请：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。 4、批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。
关于创新药物的研发和上市流程
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制
特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有
创新药物研发CMC阶段性研究的思考
创新药物研发CMC阶段性研究的思考administrator随着国家对创新的支持，我国具有一定实力的企业、研究单位纷纷开发具有自主知识产权的药物，创新药物的申报量日渐增多，但是由于国内企业长期以来是以仿制为主的研发模式，在进行创新药物的研发时其理念、思路和方法是以仿制药进行的，因此，药物开发的设计和研究工作有一定的欠缺。笔者根据审评工作的实践对目前在创新药物CMC申报中存在的问题进行分析，作为药物研发的参考。 一、仿制药和创新药物研发在CMC方面的区别 1、仿制药物的CMC研究相对比较明确 （1）结构和性质仿制药物的结构、理化性质也比较明确，不需重新对化合物的结构进行筛选研究工作，结构和理化性质研究主要在于和已上市产品进行比较研究和验证。 （2）剂型、规格和处方由于所仿制的产品已经上市，其剂型、所用剂量已经明确，剂型和规格已经确定，对于仿制厂家来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性，一般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂量和规格的探索，但是需要进行详细的处方、工艺的研究工作，并且需要和上市产品进行比较，特别对于特殊的剂型来说，需要进行全面、深入的处方工艺的筛选研究。 （3）质量研究相对简单对于仿制产品来说由于主成分结构和理化性质已经明确，其疗效和毒副作用已知，其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相关的质量研究，选择适宜的方法，并对新产生的杂质进行定性和定量的研究，制定合理的限度，确定标准中合理的考察项目。（4）稳定性由于所仿产品已上市，其说明书中已明确了贮藏条件和有效期，仿制厂家只需根据自己产品的处方工艺情况，进行相关的稳定性研究，选择合理的包装材料，确定适宜的贮藏条件，制订自己产品的有效期。 2、创新药物具有不确定性 （1）化合物的性质需要进行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。 （2）剂型和规格对于创新药物来说，选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性，提高疗效，这在新药研发中是非常重要的方面，如果剂型选择不当会导致药物开发的失败，剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。． （3）质量研究由于所开发化合物的性质、剂型的不确定，在质量研究时需要进行深入的研究，对有关物质检查和含量测定的方法进行探索确定适宜的方法，相关的杂质需要进行定性和定量研究，杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。 （4）稳定性面对一个全新的药物其稳定性如何，光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知，需要进行不断深入的研究，逐渐认识和了解，并根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料，确定药品的包装，制订产品的有效期，同时考虑到不同的上市国家和地区的气候，可能需要进行多气候带的稳定性研究。 因此，创新药物和仿制药物CMC研究目的和侧重点是不同的，主要原因在于创新药物在其研发过程具有不确定性，药物的剂型、规格和处方需要结合其毒性和有效性进行相应的变更以达到毒性最低、疗效最佳的目的，因此创新药物的研发是具有阶段性，不同阶段CMC的研究重点是不同的。 二、创新药物研发中CMC阶段性要求的必要性 CMC阶段性研究符合药物研发的规律创新药物的研发是一个长期、复杂的过程，在这个过程中，随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，即，是否值得继续深入的开发，因为进行全面的开发费用要高的多，
新药开发中药物分析流程
新药开发中药物分析一般程序 1.原料药质量标准的确定 原料药的质量标准确定一般程序，这里将它分为三大阶段:合成工艺待确定期，合成工艺确定期，稳定性试验考察期。 1.1 合成工艺待确定期 一个原料药首先由药物合成部进行合成工艺的确定，在其进行工艺确定期间，就已经与药分部门有了密切的联系。 协助合成部门的工作：帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。 做好自己的准备工作：通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息，比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物的稳定性等等。 1.2 合成工艺确定期 合成工艺路线打通后，合成部门将会提供试制的三批样品（已确定该药物结构）供分析部门质量研究及稳定性试验用，一般来说，所提供三批样品应该是成熟的工艺条件，以一定规模制备得到样品，此时我们的质量研究工作正式开始。 1.2.1 质量研究工作 理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数鉴别：化学法、色谱法、光谱法 检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、有关物质 含量测定：容量法、光谱法、色谱法 1.2.2 质量研究试验顺序安排 1.3 稳定性试验考察期 按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。 考察项目：样品性状、有关物质和含量这三项必须考察（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低于250℃的样品，稳定性研究中必须对其检查）、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若 为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而具体制定。 上面将原料药分析工作分三大块做了简单讨论，文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明，在《中国药典2000年版二部》和《新药质量研究与质量标准指导原则》中有详细的说明。 2.药物溶解度试验 1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文献一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。 2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数 减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。
创新药物的研发过程与药物发现的途径
博士□基地班硕士□ 硕博连读研究生□兽医硕士专业学位□ 学术型硕士?工程硕士专业学位□ 农业推广硕士专业学位□全日制专业学位硕士□ 同等学力在职申请学位□中职教师攻读硕士学位□ 高校教师攻读硕士学位□风景园林硕士专业学位□ 西北农林科技大学 研究生课程考试试卷封面 （课程名称：分子模拟与计算机辅助药物设计） 学位课□选修课? 研究生年级、姓名 8 研究生学号 6 所在学院（系、部） 5 专业学科 4 任课教师姓名 3 考试日期 考试成绩 评卷教师签字处
创新药物的研发过程与药物发现的途径 摘要：文中详细介绍了新药在研发过程中所需要经历的必要步骤和流程，同时介绍了药物的开发上市中需要的过程，展示了创新药物的研发是十分耗时耗资的，也体现了新药开发的重要性。此外从模拟创新在新药创新方面的应用，以及提出并介绍了现代生物学对新药研发的几种重要途径。 关键词：新药研发上市，模拟创新，现代生物学 Innovative Drug R＆D Process and Drug Discovery Pathways Abstract：In this paper, the necessary steps and processes of the new drugs in the development process are introduced in detail. At the same time, the process of drug development and listing is introduced. It shows that the research and development of innovative drugs is very time consuming and costly. It also reflects the importance of new drug development . In addition, from the application of analog innovation in the innovation of new drugs, and put forward and introduced the modern biology of new drug research and development of several important ways. Key：new drugs，analog innovation，modern biology
全球创新药物研发未来发展趋势分析
全球创新药物研发未来发展趋势分析 发表时间：2016-12-09T15:52:19.637Z 来源：《健康世界》2016年第22期作者：范祚舟张澄洪宋国梁 [导读] 医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。江苏省高新技术创业服务中心江苏南京 210008 摘要：近年来，全球的药物研发投入随着医药市场的不断扩大也迅速飙升，在高投入，高风险，高回报的医药行业，创新药逐渐成为企业核心竞争力。现阶段，全球创新药物的研发面临严峻挑战，为了进一步推动创新药物研发工作的开展，文章将重点阐述未来全球创新药物的发展趋势，以供参考。 关键词：全球创新药物；研发；未来发展；趋势；分析 作为与人类健康息息相关的产业，医药产业是全世界公认的朝阳产业，医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。 近年来，我国的医药市场迅速扩容，目前已超越日本成为全球第二大医药市场。同时，我国制药行业正处于由“仿制为主” 向“自主创新为主” 转变的重大转型期，了解全球新药研发的趋势有利于审时度势，及时转变研发模式和策略，在激烈的市场竞争中立于不败之地。所以，对全球创新药物研发未来发展趋势的研究势在必行。 一、药物由治疗功能转向预防功能 在临床治疗过程中，许多疾病都会存在特定的生物标志物，这些生物标志物能够在患者出现症状之前提示人们疾病发生的风险，所以，及时进行预防并开展早期干预能有效降低疾病发生率。而在研发预防性药物的时候，临床试验一般选择潜在患病风险的受试主体。但是，试验启动一定要具备相应的证据，保证整体效益高于可预见的风险，同时，也很容易存在因试验结果获取时间较长而缺乏可行性特征，若使用生物标志物当作有效替代重点，也同样会出现长期用药安全问题[1]。为此，应当对全新诊断性的生物标志物进行合理地利用，进而划分患者潜在患病的风险，及时发现高风险的患病群体，这对于干预机制十分重要。同时，大部分情况之下，高风险组能够在短时间内实现预期的结果，有效地节省了试验时间。一旦干预有效，那么高风险组也能够形成最优效益与风险分析的结果，对于低风险组的试验奠定了坚实的基础。由此可见，通过诊断性生物标志物来划分患病风险等级，可以减少预防性药物的临床试验时间，使药物审批上市速度不断加快。 二、个体化用药规避反复改变的疗法 通常情况下，患者首次接受治疗药物以后因体内的编码药物代谢的酶、药物靶标基因和转运蛋白存在差异，导致同一治疗干预措施可能仅对某些病人有效，即个体化差异[2-3]。而全新的靶向药物与基因诊断试剂相互配合使用，使得今天的临床个体化用药意义更加深远[4]。通过对基因测试试剂的使用，可以将变异检测出来。而可快速评价早期治疗应答效果的诊断性工具的运用，对于药品临床的产出进行了有效改善，对于新药物研发成功几率的提升具有积极的推动作用。而将这些工具应用在有效性试验当中，可以对药物无应答的患者进行识别，同样能够实现无应答患者药物暴露的最小化，所以，使得药品效益与风险分析的结果有所改善。 三、有效规避药物的不良反应 根据研究结果可以发现，大概有5%的住院治疗患者都是受药物不良反应影响。其中，绝大部分都是因为编码细胞色素P450酶或者是其他药物代谢酶基因的变异所引发的药物代谢速度转变，最终导致中毒或者是药物难以发挥自身效用而排出体外[5]。为此，要想保证患者用药的产出效果更加理想，就需要在药品研发及使用当中纳入药品安全。在使用基因检测手段或者是生物标志物等多种安全性工具的过程中，应当与主动监测药品不良事件的工具进行有机结合，继而确保药品的安全实现监测向预测及预防方向转变。 四、实现患者用药依从性的有效提升 如果患者对于治疗的依从性比较差，那么就会导致医疗效果不理想，甚至会提高医疗的总成本。同时，个体化的药物效果会增强，而副作用降低，所以，使得患者用药的依从性有所提升。特别是针对哮喘或者是糖尿病等患者来说，其服药依从性较差或者是病情严重的慢性疾病具有积极的作用。 五、全面改善患者的生活质量 对于心脏移植患者来说，有四分之一比例的患者会出现致命排异反应。所以，要想实现监测的目的，需要保证患者在手术以后的特定时间内，每一星期进行一次心内膜心肌活组织的检查。与此同时，需要在手术以后的几年内每个几个月都展开这一类型的检查[6]。其中，分子诊断测试只对患者的血样进行抽取即可，而不需要展开侵入性的组织活检。 六、有效控制医疗成本 通过对个体化药物疗法的使用，针对剂量反复调整或者是不良反应所引发的住院治疗等问题能够进行有效地解决，最终使得医疗成本不断增加。而在美国，通过模型评估发现，在基因测试的作用下，可以确定患者所服用的抗血栓药华法林剂量，有效地降低了急诊的访问数量，减少了死亡几率，同样，使得医疗成本大幅度降低。 结束语： 综上所述，现阶段，新药研发的投入力度不断增加，但是，新药产率却出现了严重危机。在此形势之下，特别是大规模制药企业，对于传统制药思维的改变仍然存在极大的问题，所以，对个体化药物概念进行了掩盖。当前，个体化药物在开发与使用方面也同样存在诸多缺陷，所以，分子诊断技术在未来发展中将发挥重要性的作用，实现与新药研发的有机结合。文章以全球创新药物的研发作为研究重点，阐述了其未来发展的具体方向，希望为全球创新药物研发工作提供有价值的理论依据。 参考文献： [1] 程永浩.创新药物技术转移模式探索[J].医药导报，2014（8）：1113-1117. [2] Becla L，Lunshof J E，Gurwitz D，et al. Health technology assessment in the era of personalized medicine [J]. Int J Technol Assess Health Care，2011，27（2）：118-126 [3]Meyer U A. Personalised medicine：a personal view [J]. Clin Pharmacol Ther，2012，91（3）：373-375 Chena L S，Bieruta L J. Genomics and personalized [4]medicine：CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 and smoking cessation treatment [J]. J Food Drug Anal，2013，21（4）：S87-S90.
创新药物研究与药物化学
选择题和名词解释 1、药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。 2、生物电子等排（Bioisosterism）：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体(Bioisosteres)”。 3、FBLD：分子碎片药物设计，是药物发现过程的一部分，也是去发现前导化合物的一种方法。它是基于鉴别小的化学分子结构，或许与生物靶标结合很弱，然后对它们进行改造或者组合产生具有高亲和性的前导化合物。 4、FBLD一般过程：设计靶向目标，这种靶向目标，可以是一个，也可以是多个。通常这些靶向目标与某种特定疾病有密切关系，抑制或者改变这些靶向目标，将有利于治疗相关的疾病；设计和合成包含多种药物小分子碎片的化合物库，理想的小分子碎片应当对靶向目标如靶蛋白或靶向酶的活性位点有一定的亲和性；利用事先设计好的靶向目标，筛选已合成出来的碎片小分子；根据筛选的结果即可得到活性较好的分子碎片，在将这些碎片做适当的组合就可得到先导化合物；对已经得到的先导化合物的化学结构进行进一步改造和进一步优化，即可得到临床研究的候选药物。 5、Kd值：化合物的平衡离解常数，反映的是结合位点达到最大饱和的一半时所需的浓度。Kd反映了一种化合物到绑定到特定结合位
点的强度。 6、表面等离子体共振( Surface Plasmon Resonance , SPR) ：当光线被薄金属薄膜反射到在流动相中被配体固定和定位的靶标分子上时发生的光学现象。如果绑定发生在固定的靶标上然后原本的折射率发生变化,对于反应的结合和分离阶段，这个变化产生表面比常数。这些值的比值表示表面平衡常数Kd(亲和性)。 7、合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。 8、前药：前体药物是一个生物学上不具有活性的类似物，一旦“靶标障碍”被克服，它就能通过代谢转化途径转换成有活性的药物。 9、天然产物其实就是植物或生命有机体的二次代谢物(secondary metabolites)。二次代谢是从某些一次代谢产物作为起始原料，通过一系列特殊生物学反应生成表面上看来似乎对生物本身无用的化合物，如萜类、甾体生物碱、多酚类等，这些二次代谢产物就是人们熟知的天然产物。二次代谢产物是一次代谢的继续，二者是相互联系的。 10、泛素（ubiquitin (Ub)）：泛素是一个存在于所有真核细胞中的小蛋白。它由76个氨基酸组成，分子质量约为8.5kDa。主要特点包括它的C末端尾和含有7个Lys残基。泛素的作用：泛素化指的是一个蛋白质通过共价连接一个或多个泛素单体进行翻译后修饰。泛素最
创新药物研发中的CMC要求学习笔记
创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。 3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
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创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时 解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。 在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验 申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了 具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临 床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验 方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
创新药物研发政策
创新药物研发政策相关 始终把改革创新精神贯彻到治国理政各个环节。中国今后要研究开发更多的创新药，必须从源头抓起。人才竞争首先，营造创新药人才成长的文化氛围和土壤。在学校教学科研中，营造以创新为荣、脚踏实地、杜绝急功近利、浮躁抄袭的环境，这对于创新药人才的成长相当重要。二是知识结构，许多医药学科设置课程设置多年不变，许多制药专业的学生除学习自己的专业以外，对制药行业的宏观或知识产权方面知之甚少。虽然许多医药院校开设了选修课程，但由于学生从来没有接触药学相关专业，并不知道选修什么课程对自己发展和社会需求有帮助。三是人才成长过程中的引导，包括选拔、成果评定，创新药的研究开发成果能否对晋级有实质性作用，还是继续沿用过去的人才职称评定要求？实际上都引导了医药科技人才的发展走向。四是创新药研发人才在发挥作用和脱颖而出的机制需进一步完善。最后，也许对教育体制改革而言是最重要的，由于创新型人才应具备综合素质，因此需要组建一支具备培养创新杰出人才的师资队伍。团队竞争许多跨国公司强强联合，就是为了共赢。新药研究涉及药效、药代、毒理、药学、化工、生物、医学、分析等多个学科，而创新药还需要从基础研究过渡到应用研究的过程，需要多学科、多层面的合作。两家以上企业在资金和技术力量不足时，不同企业就某个新药或技术建立合作伙伴关系，共同挖掘各方资源，开发一家企业不能单独完成的某种新药或技术。这方面日本做得比较好，日本企业长期采用联合研究的办法。实践证明，联合研究再加上政府卓有成效的指导和协调，日本企业的研发事半功倍。如日本通产省把数家生物技术企业组织在一起联合公关，使大规模细胞培养技术迅速发展，已能与美国抗衡。中国本土药企和新药研究开发机构，靠单打独斗和各自为战的方式想跟上并超越大型国外跨国制药企业是不可能的，创新药研发需要所提及的方方面面参与，有效地、充分整合各种资源就成为是否成功的关键。组建一支能够协作互补的团队，对于创新药研发非常重要。“3个臭皮匠胜过诸葛亮”，但如果3个臭皮匠之间由于利益分配等问题互相猜忌，互相推诿，终不能成事。因此，需政府、行业、企/事业单位组织协调合作各方，搭建易于合作的平台。技能竞争在组建研发团队时，注意吸纳不同专业背景和经验的人才亦是成功与否的关键。创新药是否成功的影响因素多，涉及面广，团队应具备以下能力：一是市场洞察力，主要是分析与预测市场现状、容量、竞争等情况，疾病流行病学、竞争品种统计数据、医生和患者的用药特点、政策法规等；二是知识产权的分析能力，主要是专利权和行政保护情况，以及国内外专利情况；三是技术能力，包括项目拟采用技术先进性和可靠性及国内外技术发展趋势，了解技术研究开发现状与趋势等；四是政策掌控力，对国家的相关政策法规和国家新药申报审批信息等比较熟悉。如此一来，可尽量减少项目风险，对项目在市场、技术和政策方面所面临的问题及风险大小能有初步了解和规避方法。当前，“超级重磅炸弹”药物依然雄踞全球市场主导，而“超级重磅炸弹”没有1个掌握在中国企业手中
药物研发流程
通常，从药物研发到普通药品上中须经过以下几个过程 ①研发筛选（R＆D Screening），包括市场凋查（Market Survey）与专利调查（Patent Survey）；②临床前研究（Preclincal Studies）； ③临床阶段（Clinical Phases）； ④新药批准上市（New Drug Approval）； 整个研究是一个循环往复的过程，其中缺一不可。在药物研究过程中，更多的是依赖精心加上处理过的专业信息。我们应该选择针对性强、质量高、覆盖面大、有权威性的检索工具。另外，信息源的可靠性、获取数据的方便性、检索的效率都是是我们要考虑的首要因素。DIALOG系统具有600多个数据库，其中和制药相关的数据达200个，这些数据库在为制药企业提供各个环节数据和信息的同时，还利用其功能庞大的指令检索系统为企业提供了优秀的信息和情报的解决方案。 1 研发筛选阶段 药物的研究开发途径主要包括：合理药物设计，组合化学技术，从天然产物中寻找新药，仿制安全、有效、市场需要的国外新药，开发新制剂、新剂型、新药用辅料等。在此阶段可选择下列数据库。 1.1 Current Contents （科研近期报道） 该数据库主要提供临床医学，生命科学，工程学，技术与应用科学，农业，生物学与环境科学，物理学，化学与地球科学，社会与行为科学，以及艺术与人类学等方面信息。 1.2 Chemical Abstracts （美国化学文摘） 该数据库主要收载生物化学、有机化学、大分子化学、应用化学、化学工程、物理化学、分析化学、理论化学、环境化学、农业化学、化合物和化学物质性质与反应，技术与操作规程，材料，仪器设备，理论与应用等信息。 1.3 Beilstein （贝尔斯坦文摘） 该数据库提供了900多万个有机化合物的结构资料和一千多万个化学反应资料以及两千万有机物性质和相关文献，包含可供检索的化学结构和化学反应、相关的化学和物理性质，以及详细的药理学和生态学数据在内的最全面的信息资源。收录的资料有分子的结构，物理化学性质，制备方法，生物活性，化学反应和参考文献来源，最早的文献可回溯到1771年。其中收录的性质数值资料达3000万条，化学反应超过500万种。 1.4 Biosis Previews （美国生物文摘数据库） 该数据库收录了1969年以来的《生物学文摘》（BA）和《生物学文摘综述、技术报告、会议文献》（BA/RRM）以及BA/RRM 1980年创刊时的前身检索刊物《生物研究索引》（Biobesearch Index）。内容涉及细胞学、动物学、基因学、植物学、微生物学以及相关学科：包括生物化学、生物工程、农业、生态学、食品科学与研究、医学、生物技术、环境研究及药理学等。 1.5 Incidence &- Prevalence （发病率与患病率） 该数据库提供流行病学、发病率、患病率、死亡率、疾病趋势、花费、风险因素、以及疾病分类等信息。 在药物筛选阶段，还应该进行市场调查（Market Survey）和专利调查（Patent Survey）。在市场调查阶段，使用Dialog Newsroom和Dialog Profoud数据库可以获得全球超过10,000种新闻期刊和来自130多个市场研究机构超过20万份市场调研报告。我们也可选择以下数据库资源：①Pharmaco-economics（药物经济学）；②SCRIP（World PharmaceuticalNews世界制药新闻）等期刊。③FREEDONIA（Freedonia Market Research）
国内创新药物研究的综述
关于国内创新药物研究的综述 狄新宇药学 1041022 前言：目前我国新药研究处于产业崛起阶段，目前对新药研究的探讨，聚焦于两点，一是对中药和天然药物的研究，努力抓住优势发展；二是与国际接轨，利用基因工程研究成果，致力于生物技术药物的研究。国内对于第一点普遍赞同；对于第二点，有观点认为在基因技术尚未成熟的情况下，对传统研究方法的忽视导致了新药研究没有成果。 同时，国内实现创新药物价值的机制存在严重缺陷，这也是导致国内新药研究止步不前的中药原因。 正文： 1)对中药天然药物研究的观点： 中药对中华民族的繁衍昌盛发挥了不可磨灭的功绩。但是,作为经验医学,中药具有与生俱来的不足,诸如:缺乏采用循证医学原则提供的现代临床试验数据和结果;作用机理和作用物质尚不清楚;缺乏严格、科学的质量监控标准和方法。因此,它难以保证达到作为药物所必须具备的“安全、有效、稳定、可控”的质量要求。这个问题如果不能妥善解决,不仅难于保证国人对疾病防治的需求,更难走向国际医药主流社会。只有采用现代科学研究方法,阐明中药的科学内涵,才可能推进中药现代化和国际化进程,也才可能推进自主创新药物的研究进程。这是一个庞大的系统工程,有待整合全国的力量,团结奋斗数十年才可能取得明显的效果。
关于中药成分的分析，有关学者提出一种有序分离方法,经过几步分离,拆分成若干数量的精细分离馏分。在此基础上构建一个中药精细分离馏分样品库。与通常采用的活性追踪分离方法不同,所谓“有序分离”只是根据“物以类聚,人以群分”的原理,将各该中药中含有的各类成分按照它们的物理、化学性质不同,使其分别相对地分流到不同的馏分中去。 “最优”复方筛选模式:复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关,而且与辅助成分也有关。因此,越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一,用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵,确定可用于复方质控的模式,并对未知样本进行识别;直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果。直接试验设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等操作,最终确定“最优”复方。这些都是很好的方法。 2）掌握前沿技术： 国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点:一是生命科学前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究的结合日益紧密,以发现和验证新型药物靶点作为主要目标,取得了显著的进展;二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中,使新药研究的面貌发生
新药研发基本流程
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学
的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。