川大公卫毒理学第一章.概论.第二章 毒理学基本概念
毒理学基础
徐培渝
四川大学华西公共卫生学院
毒理学教研室
第一章
第一节概述
*毒理学（toxicology） --是从生物医学角度研究外源化学物(xenobiotics)对生物体的损害作用及其机制的学科。
*现代毒理学在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用，生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
三个研究领域
描述毒理学(descriptive toxicology)
机制毒理学(mechanistic toxicology)
管理毒理学(regulatory toxicology)
1．描述毒理学----毒性鉴定
观察和识别外源物对人体和环境的作用、影响，采用动物实验来预测化学物的潜在危害，对人体的直接观察，为其评价和管理提供科学依据。
近年来，毒理学的发展更注重如何应用毒理学研究资料来预测外源物对人类和环境生态的潜在危害，从而达到控制和预防这些危害的目的。
现代毒理学的科学与艺术
*科学：观察和收集资料，获得论据和事实，预测和推断对人体或人群的潜在危害。
*艺术：如何应用这些资料，外推至人群。
现代毒理学的科学与艺术
区分毒理学的科学与艺术是非常重要的.
第二节毒理学简史
（三）现代毒理学
*1930年出版了第一本杂志Archives fur Toxikologie
*40年代工业革命工业毒理学的萌芽
*60年代中毒事件的不断发生，推动了毒理学的发展
第三节毒理学展望
几点发展趋势：
*研究范围扩大，现代毒理学内容的扩展
*研究内容的深入，一些突破性进展推动
*在宏观管理和立法方面的作用日益重要
*趋于早期参与新产品的开发
毒理学的应用
1．新产品的开发和利用（新药，新农药，新化学物等）
2．化学物安全性评价
3．接触标准和安全使用方法
4．提供天然毒物的毒性资料，以评估和预防日常生活中可能发生的中毒
5．提供诊断和治疗依据及方法
6．其他如用于法医鉴定、防化学和生物武器损伤、航天医学
毒理学分支
1. 根据所研究的（对象）外来化合物不同，药物毒理学、农药毒理学、金属毒理学、食品毒理学、放射毒理学、
工业毒理学、环境毒理学、成瘾毒物毒理学和军事毒物毒理学等。
2. 按所观察的组织器官不同肝脏毒理学,肾脏毒理学、皮肤毒理学、内分泌系统毒理学、神经系统毒理学、
呼吸系统毒理学以及血液毒理学等。
3. 按照毒物作用于机体的性质（所观察的功能不同）分为：生化毒理学、遗传毒理学、生殖与发育毒理学、免
疫毒理学、行为毒理学、分子毒理学等。
与器官和功能有关的毒理学分支（2.和3.）往往统称为系统毒理学。
第四节毒理学研究方法
毒理学借助动物实验或模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。
主要方法：
1. 流行病学研究
2. 受控临床研究
3. 体内试验
4.体外试验
一、流行病学研究
将动物实验的结果用流行病学方法，进一步在人群调查中验证。
优点：1、真实的暴露条件
2、在各化学物之间发生相互作用
3、测定在人群的作用
4、表示全部的人敏感性
缺点：1、耗资，耗时多
2、（多为回顾性），无健康保护
3、难以确定暴露，有混杂暴露问题
4、可检测的危险性增加必需达到2倍以上
5、测定指标较粗（发病率，死亡率）
二、受控的临床研究
中毒事故处理与治疗，设计不损害人体健康的受控获得人群毒理学资料。
优点：
*规定的限定暴露条件
*在人群中测定反应
*对某种人群的研究是有力的
*能测定效应的强度
三、体内试验（in vivo）
整体动物试验基本研究方法
优点：
*易于控制暴露条件
*能测定多种效应
*能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）
*能评价机制
缺点：1）动物暴露与人暴露相关的不确定性
2）受控的饲养条件与人的实际情况不一致
3）暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露
四、体外试验（in vitro test)
利用细胞或组织进行研究多用于初步筛、作用机制、和代谢转化过程的深入研究。
*游离器官器官灌流术接触受试化学物，检测毒性作用
*细胞培养细胞株或细胞系（V79，CHO，CHL）
*细胞器匀浆，进一步离心分离细胞器或组分
优点：
1）影响因素少，易于控制
2）可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）
3）人力物力花费较少
缺点：1）不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据
2）难以观察慢性毒作用
目前毒理学领域需要解决的重要问题
*如何外推种属之间的毒性效应
*如何预测多种化学物质联合作用方式
*如何确定环境和遗传因素在疾病发生中的相对作用问题
*化学物的结构与毒性关系及如何预测新化学物的毒性，
*对新产品如转基因食品、新型生物如何进行安全性评价
第二章
毒理学基本概念
第一节毒理学基本概念
*毒物及其分类
*毒性和毒性作用
*剂量，剂量－反应关系
*毒性参数与安全限值
毒物的概念
一、毒物及分类
毒物（toxicant or poison）传统定义
在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
*外来化合物（xenobiotics)
*外源化学物
人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。
内源活性化合物
机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒物及分类
化学物质分类按其用途和分布范围可分为：
工业化学品如生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质。成品等。
食品添加剂糖精。香精、食用色素、防腐剂等。
日用化学品化妆品、清洁与洗涤用品。防虫杀虫用品等。
农用化学品化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等。
医用化学品各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等。
环境污染物存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质。
生物毒素动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等。
军事毒物芥子气等战争毒剂。
此外，还可按化学结构和理化性质、毒性级别、毒作用性质、作用的靶器官、毒作用的生化机制等对化学物质进行分类，可根据具体情况予以选择。
一、毒性及其分级
毒性（Toxicity）
指化学毒物能够造成机体损害的能力。
剂量（Dose）
毒性与进人机体的化学毒物的剂量密切相关，呈反比关系。化学毒物的毒性大小也是相对的。
接触条件：接触途径、接触时间、速率、频率等因素——归根结底也是影响到达靶器官、靶组织的有生物活性的毒物的量。
毒性作用（毒效应）
化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应或有害效应。
选择毒性
*一种化学物质只对某种生物产生损害，而对其他生物无害．
*只对机体内某一组织器官发挥毒性而对其他组织无毒作用．
选择毒性的原因: 物种和细胞学差异，生物转化的差异，对化学物质亲和力的差异，对化学物质所致损害的修复能力的差异
二、毒性及分级
1. 毒作用时相
*接触相（exposure phase)
*毒物动态相(toxicokinetic phase)
*毒效相(toxicodynamic phase)
三毒作用及分类
*速发与迟发作用
*局部作用和全身作用
*可逆与不可逆作用
*过敏性反应
*特发体质反应
二、毒性作用分类
1. 速发与迟发作用
（immediate effect and delayed effect）
*速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。
如：氰化物和CO等引起的急性中毒。
*迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。如：有机磷类物质具有迟发（性）神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。
2. 局部与全身作用
（local effect and systemic effect）
*局部作用化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。
如强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用，吸人氯气。氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。
*全身作用化学毒物吸收入血后，经分布过程到达体内其它组织器官所引起的毒效应。
如：重金属铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。汞等毒物经唾液腺排出，引起顽固型口腔溃疡。
3. 可逆与不可逆作用
（reversible effect and irreversible effect）
依据损伤的恢复情况来分的。
*可逆作用指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。如：酒醉。
*不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重.
4. 过敏性反应（anaphylactic reaction）
变态反应（allergic reaction）
*变态反应有害的免疫介导反应。作为半抗原的化学毒物与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。
5. 特发反应：高敏感性与高耐受性
（hypersensibility and hyperresistibility）
*高敏感性指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。
*高耐受性与高敏感性相对应的是高耐受性，即接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。
二、毒性作用分类
特异体质反应（idiosyncratic reaction）
由遗传决定的特异体质对某种化学物质的异常反应。
如：某些病人先天缺乏血清中的拟胆碱酯酶,当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。
三、几个重要概念
*损害作用与非损害作用
*毒效应谱
*靶器官
*生物学标志
损害作用与非损害作用
*毒效应谱(spectrum of toxic effects)
机体接触外源化学物后，可引起多种变化
*负荷增加化学物或代谢物的量及分布
*意义不明的生理和生化改变
*亚临床改变
*临床中毒
*死亡
*致癌、致畸、致突变
*适应(adaption) 机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低.
抗性(resistance) 用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，有更多的个体不易感性.
耐受(tolerance) 个体获得对某种化学物毒作用的抗性，以前暴露导致对该化学物毒作用反应降低。
*靶器官（target organ）
定义：毒物选择性作用的器官和组织（直接发挥毒作用的器官）
效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官
如:百草枯肺; 甲基汞脑
特点：靶器官中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高，但不一定最高。
靶器官形成的原因
*该器官的血液供应
*存在特殊或生化途径
*器官的功能和解剖位置
*对特异性损伤的易感性
*损伤的修复能力
*代谢毒物的能力
*毒物与特殊的生物大分子结合
*生物标记
biological marker/biomarker
*概念：外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标。
*分类：接触标志、效应标志、易感标志
生物标记分类
*接触标记（exposure marker）测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物，其代谢产物与内源性的反应产物，作为吸收或靶剂量（内剂量）的指标，提供有关暴露信息，主要是用以反映机体生物材料中外源物或其代谢产物的含量，用于评价接触水平或建立生物阈剂量。如化学物原型、代谢物、HB、DNA加合物等
*效应标记（effect marker）效应标志是指机体可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。（有害效应信息）*敏感性标记(susceptibility marker)关于个体对外源物的反应能力的指标，某些代谢酶及靶分子的基因多态性所致，有遗传和环境因素。
第二节剂量-剂量反应关系
一剂量（dose）
指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量，单位为mg/kg.BW。
接触剂量exposure dose（外剂量）
吸收剂量absorbed dose（内剂量）
到达剂量（delivered dose）（靶剂量）
*一般情况下以接触剂量衡量毒性
二效应与反应
1. 效应（effect）化学毒物与机体接触后引起的生物学改变，又称生物效应。
*量效应（graded effect）属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。
如：有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。
*质效应（quantal effet）即反应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。
在一定的条件下，量效应可以转换为质效应。
2. 反应（response）化学物质引起的出现质效应的个体数量在群体中占有的比率。如死亡率、患病率、肿瘤
发生率等。
*在某些情况下，也有将效应与反应统称为“作用”。
三剂量-效应关系和剂量-反应关系
1. 剂量一效应关系（dose-effect relationship）表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的
关系。“定量个体剂量一反应关系”
2. 剂量-反应关系（dose－response relationship）表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关
系。“定性群体剂量一反应关系”
意义：剂量- 效应关系和剂量- 反应关系是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量-效应关系和剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间具有因果关系的证据。前提是排除实验干扰因素造成的假象。
四剂量-反应（效应）曲线
1. 剂量一反应（效应）曲线的形式
*纵坐标：效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值如：死亡率，死亡频率，死亡概率
*横坐标：剂量（或转换成对数剂量）
绘制散点图即剂量-效应关系或剂量-反应关系
*曲线类型：抛物线形、直线形、S-形曲线
剂量-反应（效应）曲线有以下三种形式：
1．S形曲线典型剂量-反应关系曲线，分对称S形曲线和非对称S形曲线
（1）非对称S形曲线：它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。此种曲线在毒理学中最为常见。（2）对称S形曲线：当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态频数分布时。
对称S形曲线往往见于被调查或检测的样本数量足够大时，在毒理学中仍属少见。
剂量-反应曲线（非对称S形曲线〕
*反应率：50％左右，斜率最大。剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定常用引起50％反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量（LD50）、半数中毒剂量（TD50）、半数效应剂量（ED50）等。
2．直线化学毒物剂量的变化与效应的强度或反应率的改变成正比。此种曲线很少见。
3．抛物线为一条先陡峭后平缓的曲线。又称为对数曲线型。剂量换算为对数即可转变为一条直线。常见于剂量-量反应关系中。
五剂量-反应曲线的转换
*. 对称S形曲线的转换
*钟形的高斯分布曲线：少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量发生效应，表现为正态分布。
*概率单位一半受试个体出现反应的剂量为中位数剂量，并以此划分几个标准差，各标准差数值加5。
*转换为直线：当纵坐标为概率单位，对称S形曲线成直线。
五剂量-反应曲线的转换
（2）非对称S形曲线的转换分两步
*横坐标的剂量单位换算为相应的对数，此时，原来的偏态分布转变为对数正态分布；
*纵坐标标示改为概率单位，即可成为一条直线。
2. 转换的意义
*建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率
*曲线斜率的意义补充评价和比较化学物毒性大小。
*斜率与危险性:在较低剂量时，斜率小的化学毒物危险性较大，而在较高剂量时，斜率大的化学毒物危险性较大。
六剂量-反应关系及曲线的应用价值
*一般情况下，基本类型是S形曲线
*剂量-反应关系曲线反应实验对象对化学物毒作用易感性的分布
*S形曲线反映易感性的不一致性。
*最常见的非对称S形曲线反映个体对化学物的作用为偏态分布。
*存在剂量反应关系：毒作用表现为“抑制性”
*统计学，拟合优度好的回归方程，更能证明存在剂量反应关系。
第三节毒性参数和安全限值
*毒性参数
*毒性上限参数(致死剂量)，在急性毒性试验中以死亡为终点，
*毒性下限参数，不以死亡为观察终点，以机体功能或病理损害为观察指标时的参数。
上限参数
一致死剂量
1. 绝对致死剂量（absolute lethel dose，LD100）
化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量
2. 最小致死剂量（minimal lethal dose，LD01）
化学毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量
3. 最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD/LD0）
化学毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。
上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。
4. 半数致死剂量（median lethel dose，LD50）
化学毒物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量。
上限参数
LD50是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。
*化学毒物的急性毒性大小与LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的数值越小。
下限参数
1. 阈剂量（threshold dose）又称最小有作用剂量（minimal effect level，MEL）
化学毒物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。
分急性和慢性（急性阈剂量Limac和慢性阈剂量Limch
2. 观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL)。
下限参数
3.最大无作用剂量ED0（maximal no-effect dose，）
化学毒物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的的最高剂量。
4. 未观察到损害作用的剂量NOANL
（no-observed adverse effect level ）
毒理学意义：最大无作用剂量和慢性阈剂量通常根据慢性毒性试验结果确定，是制订化学毒物安全限值的主要依据。
毒作用带
毒作用带（toxic effect zone）也是表示化学毒物毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
（1）急性毒作用带（acute toxic effect zone，Z ac）
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Z ac= LD50／Lim ac
意义：Z ac值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；
反之，则说明引起死亡的危险性小。
某些化学毒物，因具有颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免死亡发生，致使Z ac值变大。（2）慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Z ch)
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch＝Lim ac／Lim ch
意义：Z ch值大，说明Lim ac与Lim ch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性指标称之浓度（concentration），如半数致死浓度（LC50）、阈浓度等。
提示
*每一项毒性参数的含义与意义不一样，不要混淆
*以上毒性参数由不同的毒理学试验获得,对化学物质进行评价。
*不同目的的试验获取不同的参数
安全限值
*每日容许摄入量(acceptable daily intake ADI)
*最高容许浓度(maximum allowable concentration,MAC)
*阈限值(threshold limit,TLV)
*参考剂量(reference dose, RfD)
*ADI: 允许正常成人每日由外环境摄入人体内的特定化学物质的总量,在此剂量下,终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害,单位mg/(kg.bw).
*MAC: 车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度.
*TLV 美国政府工业卫生学委员会(ACGIH)推荐的.
*RfD : 美国EPA,危险度评价使用,环境介质(空气\水\土壤\食品等)中化学物质的日[平均接触剂量的估计值,在该水平下,一生不会发生有害效应.
遗传毒性试验-动物中心
致突变试验：根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色体畸变）的不同。要求新药必须做下列三项试验。（１）微生物回复突变试验 菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（Ｓｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）四株（ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２），亦可采用大肠杆菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）ＷＰ２若干株（大肠杆菌试验）。 剂量：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达５ｍｇ／皿。受试物至少应有五种不同剂量否则应说明选定剂量的理由。 代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体酶（Ｓ９）进行体外代谢活化试验，即在加Ｓ９混合物和不加Ｓ９混合物平行的条件下测试。 对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。 结果判定：受试物的回复突变菌落数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的阳性反应时记为阳性。 （２）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。 剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以５０％细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。
标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后２４和４８小时制作染色体标本。 代谢活化：应用适当的代谢活化法。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。 镜检：每种浓度至少观察１００个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。 结果判定：受试物诱发的染色体畸变的出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频度和种类。 （３）体内试验 一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。ａ．啮齿类动物微核试验 动物：一般用小鼠，每组１０只性成熟动物（雌雄各半）或至少６只性成熟雄性动物。 给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量从１／２ＬＤ５０为基准，腹腔和／或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。标本制作：给药后１８—３０小时或１２—７２小时处死动物，取骨髓，离心、涂片，Ｇｉｅｍｓａ染色或吖啶橙染色。 镜检：每只动物至少观察计数１０００个多染红细胞，观察其微核出
毒理学名词解释和简答题
一．绪论 1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。 二．毒理学基本概念 1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。 2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。 4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。 5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。02029 7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。02028 8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。 9、绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。02028 10半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。 11、最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指一组试验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。02028 12、最大非致死量或浓度（LD0或LC0）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。02029 13、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。02029 14、未观察到有害作用水平（NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。02029 15、观察到作用的最低水平（LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。02029 16、未观察作用水平（NOEL）：在规定暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。02029 17、毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。02014 18、中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。02014 19、毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 20、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。（非课本摘录） 21、效应（effect）：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。02022 22、反应（response）是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示。23、应用剂量（applied dose）：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。02020 24、吸收剂量（absorbed dose）/内剂量（internal dose）：指已被吸收进入体内的量。02020 25、给予剂量（diministered dose）/潜在剂量（potential dose）是指机体试剂摄入、吸入或应用于皮肤的外援化学物的量。02020 26、送达剂量（delivered dose）：是指内剂量中可达到所关注的器官组织的部分。02020 27、选择性毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 28、急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阀剂量的比值。02031 29、慢性毒作用带：为急性阀剂量与慢性阀剂量的比值。02031 30、靶器官：外源化学物可以直接发挥作用的器官就称为该物质的靶器官。02018 31、内源性化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。02014 32、机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。33、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。02017 34、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。02023
《环境毒理学》课程教学大纲
《环境毒理学》课程教学大纲 一、课程基本信息 课程代码：260378 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课 学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学 考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％） 先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学 二、课程简介 中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。 三、课程性质与教学目的 《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。 四、教学内容及要求 第一章绪论 （一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法
（二）教学内容 1．主要内容 概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点 环境毒理学的研究方法 3．问题与应用 环境毒理学有哪些主要研究方法 （三）课后练习 什么叫环境毒理学？ 阐述环境毒理学的主要研究方法。 （四）教学方法与手段 多媒体教学，教师讲授 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 （一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素 （二）教学内容 第一节生物转运 1．主要内容 生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存； 化学物的排泄 2．基本概念和知识点 生物膜的结构与功能 3．问题与应用 环境化学物通过生物膜的方式 第二节生物转化 1．主要内容 生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点 氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用 影响生物转化的因素
遗传毒性试验指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)
（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)
一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介
毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点
毒理学基础 名词解释： 急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。 蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。 致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。 致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。 突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。 遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。 遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。 基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。 化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。?胚体毒性（embryotoxicity）：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫~。?胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫~。 发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。 母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。 管理毒理学（regulatory toxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。 基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用统一的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 第五章毒作用影响因素 ★毒作用影响因素有：1）毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。 2）机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其 他因素对毒性作用敏感性的影响。 3）暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。 4）环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。 5）化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。 ★4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作
遗传毒性试验
遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及
毒理学
毒理学飞升神卷 一．名词解释 1.毒物 在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物 2.毒性 外源化学物在一定条件下造成机体损害的能力 3.接触生物学标志物 测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物 4.LD0 指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度 二．填空题 1.经生物转化大部分外源化合物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此现象称
为代谢排毒，经生物转化其毒性增强的显现称为活化。 2.实验动物染毒方法主要包括经口染毒，经呼吸道染毒，经皮肤涂抹染毒和注射染毒四种。 3.毒理学主要分为描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学三个研究领域。 4.有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差很大，将物质的挥发度考虑在内的毒性称为相对毒性。该毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道途径吸收的危害程度。 5.非整倍体指细胞丢失或增加一条或几条染色体。缺失一条染色体时称为单倍体，增加一条染色体时称为三倍体。 6.外源化合物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 7.引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度称为绝对致死剂量或浓度。 8.外源化学物在体内的吸收，代谢，排泄过程称为生物转运。 9.I 相反应主要包括氧化还原和水解反应。 10.毒作用带是表示化学物质和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 11.经呼吸道染毒包括人工染毒和自行吸入染毒，其中自行吸入染毒又分为静式吸入和动式吸入两种形式。
昆虫毒理学概述
昆虫毒理学概述 摘要：昆虫毒理学是毒理学的一个分支学科,主要研究有毒物质对昆虫的毒杀机理、昆虫对毒物反应以及环境对毒物与昆虫相互作用的影响,为杀虫药剂新品种开发与合理应用提供新理论和新途径。本文综述了昆虫毒理学的内容，发展现状，我国的发展现状，研究进展以及发展方向。 关键词：昆虫毒理学研究进展展望 1、引言 昆虫毒理学是研究杀虫药剂对昆虫作用的学科，是研制新杀虫剂和合理使用杀虫剂防治害虫的理论基础。昆虫毒理学是害虫防治卫生保健与研究创新药剂的理论基础，虽然杀虫药剂的应用已有悠久的历史，但昆虫毒理学却是一门较为年轻的学科它主要研究杀虫药剂杀死昆虫的机制及昆虫对杀虫药剂的反应，还包括环境及昆虫生理状态等因素对杀虫剂毒杀作用的影响，以及杀虫剂对环境和生态系统的影响[1]。研究有毒物质对昆虫的毒杀机理昆虫对毒物反应以及环境对毒物与昆虫相互作用的影响，为杀虫药剂新品种开发与合理应用提供新理论和新途径。 2、昆虫毒理学的发展现状 昆虫毒理学是一门年轻的学科，Hoskins在1929年在Berkeley 开始讲授昆虫毒理学。随后80年，随着新类型杀虫药剂的发展以及
相关学科的发展昆虫毒理学得到了迅速的发展从最初的剂量死亡率关系研究到现在的基因组学蛋白质组学的研究，昆虫毒理学的发展速度可以与昆虫生理学生物化学分子生物学等相媲美。近年来相关毒理学的迅速发展大大促进了昆虫毒理学的发展主要体现在: (1)在新杀虫药剂发现方面引入许多新的思想，和昆虫毒理学相关的是引入了分子靶标定向指导思想例如新烟碱类药剂的发展大大促进了以AChR为分子靶标药剂的发展。(2)生物技术、分子生物学理论、生物信息学的发展，使昆虫毒理学从剂量—反应关系达到了分子水平。 (3）在药剂靶标酶蛋白、受体离子通道蛋白（例如：乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱受体、GABA受体、钠离子通道等）、药剂解毒酶系（如细胞色素P450、谷胱甘肽转移酶等）的纯化、药剂—受体（酶）蛋白结合及其基因克隆、表达、调控等方面的研究结果，对于指导生态学上可接受的杀虫药剂发现害虫抗药性的治理、杀虫药剂的合理使用等方面起到了重要的促进和指导作用[2]。 3、我国昆虫毒理学的研究进展 我国毒理学研究始于20世纪40年代后期，随着化学杀虫剂的普遍推广，20世纪60 年代成为昆虫学研究的重点领域之一早期的昆虫毒理工作者对害虫防治与毒理测定以及杀虫剂的有效使用方式进行研究，20世纪 50年代中期至今我国昆虫毒理学在如下领域发展迅速[3]。（1）：植物源杀虫剂，有许多植物源物质对昆虫有拒食作用，如克罗烷二萜类化合物对亚洲玉米螟5龄幼虫拒食活性的构效关系研究表明，化合物的立体效应对拒食活性有重要的影响。（2）：昆虫抗
遗传毒理习题
一．名词解释 环境诱变剂 生物迁移 转化 光化学烟雾 生物转运 生物转化 二．填空题 1.环境诱变剂的分类物理性环境诱变剂，化学性环境诱变剂，生物性环境诱变剂 2.环境中污染物的迁移，有机械迁移，物理化学迁移，生物迁移三种基本形式 3.根据表现形式，可将生物迁移分为生物富集，生物积累，生物放大三种类型不。 4.元素汞或无机汞盐会被细菌转化为会被细菌转化为甲基汞，微生物参与汞形态转化的主 要方式是甲基化作用和还原作用 5.吸收，分布和排泄，使外来化合物在体内发生位移，统称为生物转运 6.生物转化分为I相和II相反应两种主要类型 7.急性毒性常用指标LD50 8.突变是指遗传结构本身的变化及其引起的变异，突变实际上是指遗传物质发生的可遗传 的变异 9.慢性毒性作用带比值越大表明越易发生慢性毒害 10.胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构异常称为 先天畸形 11.同一种动物的不同品系可对同一致畸物呈现不同敏感性 12.基因突变的细胞可以使生殖细胞也可以是体细胞 13.与环境相关的外来化学物质，统称为异生物质 三．选择题 1.在大气中，污染物转化为（ C ）反应为主 A．光化学氧化 B.催化氧化C.光化学氧化和催化氧化 D.以上皆不是 2.大多数有机磷农药具有( A ),可通过完整皮肤引起中毒或死亡 A.高度脂溶性B高度水溶性C.都溶D.都不溶 3. 亚慢性中毒指机体相当于( B )左右生命期间，少量反复接触某种化学和生物因素所引起的损害作用 A. 1/10 B.1/20 C.1/30 D.1/40 4. 毒物排泄的主要途径是( D ) A.肠道 B.唾液 C.汗液 D.肾脏 5.由于不同种属的动物对化学毒物的反应存在差别，所以急性毒性试验时最好用两种动物是（B ） A.大鼠与家兔 B.大鼠与小鼠 C.大鼠与狗 D.狗与家兔 6.诱发突变的原因，以下哪种属于生物因素( D ) A.X射线 B.抗生素 C.烷化剂 D.黄曲霉素 7.在胚胎发育过程中致畸物所致的发育毒性表现为以下哪种形式（D ） A.不孕 B.胚胎重吸收 C.发育迟缓 D.以上都是 8.环境遗传毒理学在环境诱变检测及环境监测中的应用不包括下面哪一个？（D）
毒理学基础知识点
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。
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(完整word版)《环境材料概论》复习参考资料(答案)(1)
《环境材料概论》复习思考题 1-1．简述材料在社会经济发展中的地位及其重要作用。（看书用自己的话说说） 答：1、材料是国民经济和社会发展的基础和先导，与能源、信息并列为现代高科技的三大支柱。 2、16实际以来，人类经历了两次世界范围的产业革命，均离不开新材料的开发。 3、21世纪的经济仍然是建立在物质基础之上，随着世界经济的快速发展和人类生活水平的提高，现代社会对材料及其产品的需求增长也更加迅猛。 1-2．用自己的理解给出生态环境材料的定义。 答：1、生态环境材料是指那些具有满意的使用性能和可接受的经济性能，并在其制备、使用及废弃过程中对资源和能源消耗较少，对生态环境影响较小且再生利用率较高的一类材料。（注意：环境、使用、经济三个性能） 2、生态环境材料实质上是赋予传统结构材料、功能材料以特别优异的环境协调性的材料，或者那些直接具有净化和修复环境等功能的材料。 1-3．生态环境材料的特征是什么？ 答：从材料本身性质来看，主要特征是： 1、无毒无害、减少污染，包括避免温室效应和臭氧层破坏等。 2、全寿命过程对资源和能源消耗少。 3、可再生循环利用，容易回收。 4、材料的高使用效率等。 按照有关的研究报道和生态环境材料的要求，其特征有： 1、节约能源； 2、节约资源； 3、可重复使用； 4、可循环再生； 5、结构可靠性； 6、化学稳定性； 7、生物安全性； 8、有毒、有害替代； 9、舒适性；10、环境清洁、治理功能。1-4．你认为那些材料属于生态环境材料？举例说明。（举例之后还要简要说明一下） 答：比如：生态水泥、环保建材、降解树脂 环境工程材料 天然资源环境材料 电磁波防护类材料 电子功能材料领域的毒害元素替代材料 1-5．画出传统材料和生态环境材料的材料—环境系统图并说明两者的区别与联系。
毒理知识要点
第一章绪论 名解：毒理学(toxicology)、毒物、毒性、毒效应、LD50、LD100、LOA EL、NOAEL、毒效应普、生物学标志(biomarker)、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系、急性毒作用带（Zac）、慢性毒作用带（Zch） 简答： 1、化学物对机体有选择性毒性的原因；P 15 2、简述毒理学研究领域；P1 3、简述卫生毒理学的研究方法；P4 4、剂量—反应的曲线类型有哪些；P13 5、毒理学中主要的毒性参数有哪些P16 第二章外源化学物在体内的生物转运与生物转化 名解：生物转运(biotransportation)、生物转化(biotransformation)、蓄积(accumulation)、消除半减期、代谢灭活、代谢活化、终毒物、首过效应(first-pass effect) 简答：1、列举Ⅱ相反应；P35 2、简述外源化学物吸收入机体的主要途径；P24 3、简述生物转化第一相反应的反应类型；P32 4、氧化反应的主要酶系是什么P32 第三章外源化学物毒作用影响因素及机制 名解：血/气分配系数、脂水分配系数、联合作用、相加作用、协同作用、拮抗作用 简答：1、简述影响毒作用的主要因素；P42
2、简述化学毒物产生毒性的可能途径；P53 3、简述联合作用的类型P50 第四章毒理学试验基础 名解：无特定病原体动物（SPF）、品系（strain） 简答：1、毒理学毒性评价试验的基本目的；P61 2、人体观察必须遵循的伦理学原则；P60 3、实验动物物种选择的基本原则； P62 4、毒理学试验设计应遵守哪些基本原则；P65 5、简述试验染毒的途径P67 第五章外源化学物的一般毒性作用 名解：急性毒性（acute toxicity）、蓄积作用、慢性毒性、亚慢性毒性简答：1、急性毒性试验的目的；P74 2、短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验的目的：P83 3、简述急性毒性试验设计要素；P75 4、简述亚慢性和慢性毒作用的试验设计：P84 5、一般毒性作用包括哪几种类型P74 6、LD50的意义P78 第六章外源化学物致突变作用 名解：Ames test、碱基置换、移码突变、染色体畸变、基因突变 简答：1、简述遗传学损伤的类型及突变的不良后果；P90、P95 2、简述基因突变的类型；P91 3、简述染色体畸变的类型；P91
遗传毒理学毕业研究生自我鉴定范本
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毒理学
毒理学 现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。 毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。 毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。 毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。 外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。 外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。 剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。 靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。 绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。 生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。 生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。 毒理动力学：研究化学毒物的数量在生物运转和生物转化过程中依时间而变化的动态规律。 化学毒物通过生物膜的方式：被动转运和特殊转运。 被动转运包括：简单扩散和过滤。特殊转运包括：主动转运，异化扩散，吞噬作用和胞饮作用。 屏障：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物的进入，称为屏障。比较重要的：血脑屏障，学脑脊液屏障，和胎盘屏障。 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。 代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。 生物转化酶包括：结构酶和诱导酶。 毒理学的研究目的是：1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度，剂量，途径下化学毒物的吸收，分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据；2根据化学毒物时量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评定。
毒理学基础试题整理(全)附答案
第一章绪论 1、毒理学主要分为（D）三个研究领域。 A描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学 B描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学 C生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学 D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息是（A）的工作范畴。 A描述毒理学B机制毒理学 C管理毒理学D生态毒理学 3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的是（C）。 A Grevin B Ramazzini C Paracelsus D Fontana 4、下面说法正确的是（A）。 A 危险度评价的根本目的是危险度管理。 B替代法又称“3R”法，即优化、评价和取代。C通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。 D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。 5、危险度评价的四个步骤是（A） A危害性认证、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 B观察损害作用阈剂量（LOAEL）、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 C危害性认证、剂量-反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。 D危害性认证、结构-活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。 6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C） A体内、体外实验B流行病学研究 C临床试验D人体观察 7、体内试验的基本目的（A） A检测外源化合物一般毒性 B检测外源化合物阈剂量 C探讨剂量-反应关系 D为其它实验计量设计提供数据 8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 A慢性毒作用B急性毒作用 C易感性研究D不易感性研究 第二章毒理学基本概念 1、毒物是指（D）。 A对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质 B凡引起机体功能或器质性损害的物质 C具有致癌作用的物质 D在一定条件下，较小剂量即能引起机体发生损害作用的物质 2、关于毒性，下列说法错误的是（C）。 A毒性的大小是相对的，取决于此种物质与机体接触的量。 B毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害 C毒性是物质一种内在的不变的性质，取决于物质的物理性质 D我们不能改变毒性，但能改变物质的毒效应 3、一次用药后，（C）个药物消除半衰期时，可认 为该药物几乎被完全消除。 A 2 B 4 C5 D8 4、化学毒物对不同个体毒作用敏感性不同，其原因 不包括（A）。 A 化学物的化学结构和理化性质 B代谢酶的遗传多肽性 C机体修复能力差异 D宿主其他因素 5、重复染毒引起毒作用的关键因素是（B）。 A暴露时间B暴露频率 C接触时间D接触频率 6、急性毒性是（C）。 A机体连续多次接触化学物所引起的中毒效应 B机体一次大剂量接触化学物后引起快速而猛烈的中毒效应 C机体一次大剂量或24小时多次接触外源化学物后所引起的中毒效应，甚至死亡效应 D瞬间给予动物一定量化学物后快速出现的中毒效应 7、急性动物试验选择动物的原则是（D）。 A对化学物毒性反应与人接近的动物 B易于饲养管理的动物 C易于获得，品系纯化，价格低廉 D以上都是 8、急性毒性试验观察周期一般为（C）。 A 1天 B 1周 C 2周 D 3周 9、如在急性吸入毒性实验当中，随着苯的浓度越来 越高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，这说明存在（D）。 A量反应关系B质反应关系 C剂量-量反应关系D剂量-质反应关系 1