(仅供参考)I期临床试验设计

创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施

创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施南昌大学临床药理研究所熊玉卿

合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine

? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外

Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高高风险性：初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的第一步（如履薄冰、战战兢兢）高专业要求：以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临床试验科学与规范的设计要求尤为突出高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多，大量的分析必须基于实施规范的数据和信息综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设计、规范实施临床研究的挑战！创新药物Ⅰ期临床试验的特征

探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ）探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ）寻找人体可接受的剂量范围了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？

药物临床试验方案设计SOP

方案设计(Protocol design)-临床试验操作流程一、I期临床试验方案设计要点 I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I期临床试验方案应包括以下内容： ?首页 ?试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果； ?研究目的； ?试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检报告单； ?受试者选择，包括志愿受纳入标准、排除标准、入选人数及登记表； ?筛选前受试者签署知情同意书； ?试验设计与研究方法（要点见后）； ?观察指标（见后）； ?数据处理与统计分析； ?总结报告； ?末页。 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ?一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验； ?最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298）； ?最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）； ?剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验； ?方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施； ?与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report form CRF）、试验流程图（Chart）等。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ?剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系； ?受试者选择：选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书； ?试验设计采用三交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序

I期药物临床试验的设计与操作

I期药物临床试验的设计与操作李金恒　刘玉秀　洪立基 I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。 1　试验前的准备 1.1　临床试验前的研究资料　当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。 1.2　制定I期临床试验研究计划［1，2］　新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。 1.2.1　选择受试者　按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物)，应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。对于有关的检查项目，目前尚无统一标准。根据我们的经验，至少应包括下列各项：体格检查方面，身高、体重不超常，无阳性体征发

第13章-临床试验设计思考与练习参考答案

第13章临床试验设计思考与练习参考答案一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？

I期临床试验

1期临床试验的定义和目的 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。

7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑 1、对象筛选标准 2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算 3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法 4、剂量递增的中止标准 5、观察指标 6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值) 7、数据质量保证与数据管理 8、安全性数据的分析方法 Ⅰ期临床试验的对象 1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。 2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。 3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。健康成人志愿者临床起始剂量的选择 1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。 2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。 3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。 4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤 1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。

临床试验方案模板(修订版).doc

临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX

1．研究题目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX 相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II 期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX为参加单位。 3．研究目的考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail: xxxxxxxxxxxxx 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxx XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX：电话：xxxxxxxxx E-mail：xxxxxxxxxxx 参加单位： XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX 5. 试验设计采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。 6. 病例选择

临床试验设计方案

临床科研试验计划书题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究（一）立题依据：胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。参考文献： [1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360． [2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。2008：29（4） [3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1) （二）研究目的：通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。（三）研究对象 1、样本含量估计：采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。 2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》：慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。溃疡活动期大便隐血阳性。 X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。根据溃疡面所见，可分为：

I期临床试验方案的设计

I期临床试验方案的设计 I期临床试验的目的《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。 I期临床试验方案设计前需要准备的资料 I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：

①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等； ②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织； ③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平； ④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围； ⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。 I期临床试验方案设计的主要内容 I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。 MRSD的确定创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。 MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。 2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。

药物临床试验方案设计规范标准

药物临床试验方案设计规范版本号 1.0 页数9页起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日威海市立医院药物临床试验机构

药物临床试验方案设计规范临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。一、目的建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。二、范围所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进度安排等。 4 缩略语表对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和

02临床试验的方案设计

临床试验方案设计一、定义：试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。二、GCP第四章有关试验方案的叙述第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容：（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性（1）是临床试验的主要文件（2）是实施GCP的重要环节（3）是伦理审核的重点内容（4）是进行研究、监查、稽查的重要依据（5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证四、临床试验方案设计的原则（一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义：目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验（1）平行对照试验优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需消耗较大的人力、物力和时间

药物临床试验方案设计规范

药物临床试验方案设计规范版本号页数9页起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日威海市立医院药物临床试验机构药物临床试验方案设计规范临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验

的主要文件，应由研究者（Investigator ）与申办者（Sponsor ）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。一、目的建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。二、范围所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“XX药X期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3方案摘要内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进度安排等。 4缩略语表对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1 ）试验背景叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风险和利益描述、国内外临床研究现状；叙述临床试验牵头单位和参加单位；阐明该项试验研究符合法定程序。 2）试验目的通过临床试验来验证某一事先提出的假设，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，明确规定本次试验的主要目的和次要目的。

药物临床试验方案设计规范新

药物临床试验方案设计规范临床试验方案（protocol）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，因此，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1.临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCP要求。研究者和申办者均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2.临床试验设计的基本原则 2.1代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2重复：结果经得起重复验证； 2.3随机：受试者随机分配入组； 2.4对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3.试验方案的格式包括 3.1封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4主要参考文献。 4.临床试验方案设计主要内容有以下23条

4.1试验题目； 4.2试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 4.8拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 4.9试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储存条件； 4.10临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 4.11中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 4.12疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析； 4.13受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 4.14不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措

临床试验方案设计类型

临床试验方案设计类型导语：大肚能容，断却许多烦恼障，笑容可掬，结成无量欢喜缘。以下小编为大家介绍临床试验方案设计类型文章，欢迎大家阅读参考! 临床试验方案设计类型试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容：试验题目；试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例

数；试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和数据可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；临床试验预期的进度和完成日期；

临床试验各期l临床试验周期和案例数量

新药研发临床前研究周期及案例数量临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。

新药研发的几个周期新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。至于说每个具体的品种临床试验阶段的要求，要依据不同的药品注册分类进行(中药、化药、生物制品的分类均有所不同) 化学药品: 1.属注册分类1和2的，

各期临床试验方案的设计要点讲解

各期临床试验方案的设计要点 1I 期临床试验方案设计要点 I 期; 临床试验方案应包括依次进行的三部分, 即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I 期临床试验方案应包括以下内容: ⑴首页; ⑵试验药物简介, 包括中文名、国际非专利药名 (INN 、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果; ⑶研究目的; ⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单; ⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表; ⑹筛选前受试者签署知情同意书; ⑺工期试验方案、病例报告表(CRFs 及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能开始 I 期临床试验 ⑻试验设计与研究方法(要点见后; ⑼观察指标(见后; ⑽数据处理与统计分析; ⑾总结报告;

⑿末页。单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ①一般采用无对照开放试验, 必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。 ②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 (见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298。 ③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限。 ④剂量组常设 5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设 3组,剂量与临床接近的组人数 8~10人,其余各组每组 5~6人。由最小剂量组开始逐组进行试验, 在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量, 每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计, 方案应包括处理意外的条件与措施。 ⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs、流程图(Chart 与各项观察指标。单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3个剂量,其中,中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近, 3个剂量之间应呈等比或等差关系。 ②受试者选择选择符合入选标准的 8~10名健康男性青年志愿者,筛选前签署知情同意书。 ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3个试验组, 每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药, 3次试验后,每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量, 两次试验间隔均超过 5个半衰期,一般间隔 7~10天。

临床试验设计原则

临床试验设计原则设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。一、设置对照有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。（一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。（二）对照的类型临床上常用对照类型如下：

I期临床试验

Ⅰ期临床试验作为新药人体试验的起始阶段，究竟做哪些内容，Ⅰ期临床试验方案如何设计，今天就来给大家聊一聊Ⅰ期临床试验： Ⅰ期临床试验目的： 1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究二期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序： 1.接到CFDA下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）Ⅰ期病房准备； 8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9. 试验前受试者签署知情同意书；

10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验； 14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序： 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，Ⅰ般连续七至十天）。 Ⅰ期临床试验方案模式： 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）；

新药I期临床试验设计的要点

概念须知新药I期临床试验的受试对象是健康志愿者，其研究的主要内容是新药的耐受性和药代动力学；新药I期临床试验设计的要点 1.1 新药I期临床试验概述 1.1.1 新药的临床前试验从单质和/或化合物或复方中发现一种能预防或治疗某种疾病的“新药”是一个艰苦又漫长的过程。在确认某种物质可能是“新药”之后，通常是不能直接进行人体试验，而是要在某些动物身上反复试验，这个过程被称为“临床前研究或试验”。当这个阶段的试验结果表明此“新药”对某种特定的疾病确实具有一定的疗效和安全性时，需要在一些非常严格的条件下，将此“新药”用于小规模的人体试验，即新药I期临床试验。 1.1.2 新药I期临床试验新药I期临床试验是在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下，初步确定其临床药理学及人体安全性的试验，其目的是观察人体对于新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程，为制定新药的给药方案提供最基本的依据。 1.1.3 耐受性试验耐受性试验是为了获得药物对人体安全性的最基本信息，为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围，其研究内容包括单次给药耐受性试验和多次给药耐受性试验。简而言之，所谓耐受性试验，就是试图摸索出新药的一个较宽的剂量范围，为后续的新药I期临床试验中的药代动力学试验提供安全的剂量范围，乃至为新药II期临床试验提供安全的几个剂量点。 1.1.4 药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及其规律。药物在肠上皮细胞的转运通常被称为吸收，即肠道吸收。吸收的程度被定义为全身吸收的药量占给药剂量的分数或百分比，通常用生物利用度来衡量药物被吸收的速度和程度。药物在人体内的吸收程度用血浆药物浓度与时间曲线下的面积(AUC)表示，AUC越大表示药物被吸收得越完全；而药物吸收的速度是以用药后所能达到的最高血药浓度(Cmax)以及达到Cmax所需要的时间(Tmax)来表示的。药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，这个过程被称为药物在人体内的分布。反映药物在人体内分布特点的指标叫做表观分布容积(Vd，单位为L/kg)，它是一个用数学方法来估算在给予一定剂量的药物后，人体接触药物的程度和强度，而不是实际的分布数量。药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程被称为生物转化或代谢。药物经过代谢后的结果不尽相同，有些药物代谢后的产物失去了原来的作用活性(即灭活) ; 有些药物代谢后的产物比原药活性更强，甚至产生新的毒性。如何反映药物在人体内的代谢情况呢?需要通过体内代谢的研究与体外代谢的研究等许多复杂过程，此处从略。药物经过代谢后就进入排泄过程。药物排泄的主要途径有肾排泄、胆汁排泄和其他途径(如汗液、唾液、泪液、乳汁或从肺呼出)排泄，代谢的程度需要通过代谢物动力学参数的测定予以评价。可以分为不可逆代谢模型的动力学参数估算法和可逆代谢模型的动力学参数估算法，具体算法和应用因篇幅所限，此处从略。常采用药代动力学参数度量一种药物的药代动力学情况，即PK参数，其指给定剂量下研究药物的原形药、活性代谢物或对映体的暴露量，常用的PK参数见下面的“评价指标”部分。 1.1.5 药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics，PD)是定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。常采用药效动力学参数度量一种药物的药效动力学情况，即PD参数，其指反映药物的安全、有效的效应测量参数。根据药物性质的不同，其PD参数可能也不尽相同。例如，中枢神经系统药物的PD参数主要包括脑电图信号、肌电图等；而心血管系统药物PD参数主要包括血压、心率和心功能等。