无功能垂体腺瘤

【疾病名】无功能垂体腺瘤

【英文名】nonfunctioning pituitary adenoma

【别名】clinically inactive pituitary adenoma；endocrineinactive adenoma；functionless pituitary adenoma；nonsecretory pituitary adenoma；非分泌性垂体腺瘤；临床临床无活性垂体腺瘤；无机能垂体腺瘤；无内分泌活性腺瘤；nonfunctioning hypophyseal adenoma

【ICD号】D35.2

【病因和发病机制研究的进展】

1.病因研究进展

2.发病机制研究进展

(1)分子生物学发病机制：分子遗传学研究表明：无功能性垂体腺瘤是单克隆起源，其中少部分肿瘤表现为常染色体显性症状，即多发性内分泌肿瘤Ⅰ型(MEN1)，其与肿瘤抑制基因MEN1的突变有关；其他肿瘤与染色体11q13的杂合子丢失相关。30%的生长激素腺瘤发生Gas基因的显性突变，但该突变在其他垂体腺瘤中发生率较低。有研究表明：在无功能性垂体腺瘤中，可有视黄醇类X 受体、雌激素受体和甲状腺激素受体的下降，这可能与激素的调控有关。然而，这些因素与垂体腺瘤之间的关系仍不明确。表皮生长因子受体在80%的无功能性垂体腺瘤中过度表达，而在功能性垂体腺瘤中不表达；在体外，表皮生长因子可促进无功能性垂体腺瘤的生长，而无功能性垂体腺瘤可上调表皮生长因子mRNA。

(2)MEG3a和MEG3基因的发现：为了明确垂体腺瘤的分子生物学发病机制，Zhang等利用cDNA-RDA方法比较正常垂体组织和无功能性垂体腺瘤间基因表达的差异。他们克隆出一cDNA，该cDNA在无功能性垂体腺瘤中不表达，是已被发现但功能未知的母本印记基因MEG3的新型转录产物；印记基因MEG3在正常人促性腺激素细胞中有表达，而在促性腺激素细胞起源的无功能性垂体腺瘤中不表达；Northern Blot和RT-PCR分析进一步表明：MEG3在功能性垂体腺瘤及许多癌细胞株中也不表达。此外，MEG3的异位表达能抑制许多癌细胞株的增殖，包括Hela细胞、MCF-7和H4组蛋白等。基因分析表明：MEG3定位于染色体14q32.3。Miyoshi等于2000年首次发现MEG3基因是一小鼠基因Gtl2的人类同系物。众所周知，小鼠12号染色体远端的父系副本可致晚期胚胎死亡并

促进细胞生长，而母系副本可致晚期胚胎死亡且抑制生长。人类14号染色体的父系或母系单亲二倍体与小鼠12号染色体远端是相似的，已有报道表明：该区域对生长、智力活动和肌肉骨骼的多态性有一定的印记效应。为了分离该区域的印记基因，Miyoshi等从小鼠MEG基因中分离出7个候选克隆产物，其中之一就是MEG3，其与Gtl2基因相同。由于小鼠MEG3或Gtl2基因和人类MEG3均无明显的开放读码框，故这些基因的功能尚不清楚。最近报道12号染色体有插入突变的转基因小鼠Gtl2L acZ，当其转基因来自父系时可表现为胎儿期和出生后的生长迟缓；随后，S chuster-Gossler等从转基因整合位点附近分离出Gtl2基因，认为其是父系等位基因的特异性表达产物。小鼠MEG或Gtl2基因和人类MEG3基因是分别在小鼠12号染色体远端和人类第14号染色体长臂发现的首例印记基因。MEG3或Gtl2的功能尚不明确，其大转录产物为7kb，有开放读码框，编码产物可能为一177氨基酸的蛋白质；然而在起始ATG附近并无K o z a k 共有序列，且与已知蛋白间无同源性。S chuster-Gossler等已阐明小转录产物(1.9kb)和其他转录产物的开放读码框更小，也无K o z a k共有序列。研究Gtl2和MEG3基因的功能，鉴定小鼠12号染色体和人类14号染色体长臂邻近的印记基因，对于研究基因疾病的发病原理和印记基因的作用机制均有极大帮助。随后几个研究小组报道Gtl2或MEG3基因与另一个印记基因Dl k1密切相关。Dl k1编码包含6个表皮生长因子重复序列的跨膜蛋白，但Glt2或MEG3基因的功能还不明确。

(3)MEG3a和MEG3的差异：Zhang等在利用cDNA-RDA技术比较分析了正常垂体组织和垂体腺瘤，发现并克隆了MEG3acDNA片段，其在不同组织中表达亦不相同，在正常垂体组织中表达高，而在无功能性垂体肿瘤中低表达或不表达。MEG3a是MEG3的一种亚型，用该cDNA片段去筛选一人胎儿肝脏基因库，得到的阳性克隆产物再进行亚克隆，并分析其DNA序列。所有阳性cDNA克隆产物均含有与先前报道MEG3相似的DNA序列，然而并非完全相同。因为MEG3a在MEG3cDNA中间插入一段141b p的DNA序列。他们将此特殊的cDNA称为MEG3a，其序列已被提交到GenBan k(登记号为A Y314975)。MEG3和MEG3a的cDNA序列中均含两个开放读码框，但两者均无一致的K o z a k序列。在菌落形成和生长速率分析中，MEG3a能极大抑制细胞生长和分化，即使是恶性程度很高且生长迅速的恶性肿瘤细胞，例如宫颈癌的海拉细胞株，乳腺癌的MCF-7及神经胶质瘤

H4。但目前还不明确，该基因的生长抑制作用是受RNA转录产物介导或未知翻译蛋白质的调控；尚无直接证据表明：MEG3a能调控垂体腺瘤细胞的生长，或MEG3a表达缺失会导致垂体肿瘤的形成。然而，MEG3a能极大抑制细胞生长，且在正常促性腺激素细胞中表达，而在促性腺细胞来源的无功能性垂体腺瘤中不表达，均表明它在维持正常促性腺细胞生长中意义重大。如果能够比较MEG3和MEG3a，对了解MEG3基因与肿瘤形成间的关系意义深远。因为MEG3a在正常垂体细胞和成纤维细胞中高表达，而在垂体肿瘤和大多数癌细胞中不表达，所以我们推断MEG3的生物学功能与控制细胞增殖有关。

(4)MEG3a和MEG3基因的组织分布：Zhang等为了解从E S T数据库获得的MEG3与人DNA基因库筛选得到的MEG3a之间的差别，他们把这些cDNA序列与人类基因组列相比较。通过扩展搜索人类基因组序列，得出MEG3基因定位于染色体14q32.3。比较MEG3 cDNA亚型序列和该区域的人类基因组序列，得出了MEG3的基因组结构。MEG3a和MEG3序列的区别在于MEG3a中插入了一段141b p 的DNA片段，而这是由于MEG3a cDNA使用外显子5所造成。在人类基因组中，我们只发现一段高度匹配的基因序列，提示MEG3是单拷贝基因。Zhang等同时利用MEG3 cDNA N'末端一段200b p序列作为探针检测其在不同组织中的分布情况，表明MEG3在垂体和小脑中高表达，大脑的其他区域也有表达；同时，胎盘、肾上腺、胰腺和子宫中也有MEG3的表达。Miyoshi等利用小鼠MEG3或

Gtl2序列在d b E S T中进行扩展查询，发现几个匹配度较高的人类E S T克隆产物，这些E S T克隆产物已被绘制到人类14号染色体长臂上。随后他们对4个

E S T克隆产物进行基因序列分析，确定了人类MEG3基因的cDNA结构为一

1574b p的转录产物；除了与小鼠外显子4和外显子6，7，8相对应的序列外，其与小鼠MEG3或Gtl2具有极高的同源性(67%)，其中前者在人类MEG3序列中缺失，而后者则被完全不同的序列所替代。同时也发现在成年人中，人MEG3在脑组织中表达，而在其他组织如心脏、肾脏、脾脏、肝脏和结肠中不表达。 (5)MEG3a和MEG3基因缺失的机制：Zhao等研究了人类无功能性垂体腺瘤中MEG3基因表达缺失的潜在机制。他们在被检肿瘤中未发现基因组的异常，并提出表观遗传学的改变与MEG3基因的表达缺失密切相关。通过与正常垂体组织比较，他们在不表达MEG3的垂体肿瘤中发现，在第一个外显子的前方及其上游大约1.6～2.1kb内的2段5'侧翼区发生了超甲基化；而且，用甲基化抑制剂

处理后能够恢复人类癌细胞株表达MEG3。因此，他们得出结论认为：MEG3基因调控区的超甲基化与无功能垂体腺瘤中MEG3基因表达的缺失密切相关。

【诊断研究进展】

1.辅助诊断检查进展

(1)实验室检查进展：

①垂体肾上腺轴功能测定：垂体无功能瘤发生继发性肾上腺皮质功能减退的患者表现为ACTH和皮质醇水平下降，对CRH兴奋试验无反应。垂体肾上腺轴功能测定不仅可以了解患者肾上腺功能状态，特别是对需要作垂体手术的患者，可以及时补充糖皮质激素，避免手术中发生危险。

②垂体甲状腺功能测定：垂体无功能瘤伴有甲状腺功能减退的患者T S H及甲状腺激素水平常低于正常，TRH兴奋试验中，T S H及甲状腺激素水平无明显升高。

③垂体性腺轴功能测定：垂体无功能瘤引起垂体功能减退时，垂体-性腺轴常常最早受到累及，约50%的患者可以发现其F S H、L H及T(E2)基础水平下降，促性腺激素释放激素兴奋试验时约50%患者可发现垂体对GnRH反应低下，不出现F S H、L H及性激素水平的升高。但是，在少数病例，也可能观察到F S H、L H 水平上升的现象，目前认为这种情况与激素测定中使用的F S H、L H抗体与这些糖蛋白激素的亚单位存在交叉反应有关。

④生长激素测定：生长激素缺乏在垂体无功能瘤患者也较常发生，但由于成人的生长激素不高，且受睡眠等因素的影响，单纯生长激素测定并无太大的意义。胰岛素或生长激素释放激素激发试验对判定生长激素分泌状态的意义较大，约80%垂体无功能瘤患者在作胰岛素低血糖激发试验及GHRH激发试验时，缺乏生长激素升高的反应。

⑤催乳素测定：约50%垂体无功能瘤病例伴有高催乳素血症，但如与催乳素瘤比较则相对处于较低水平，很少超过100μg/L。如果催乳素水平高于

100μg/L则提示垂体催乳素瘤可能。

⑥α亚单位测定：垂体激素F S H、L H和T S H都由相同的α-亚基及不同的β-亚基所构成，不同的激素功能主要表现在β-亚基。α亚单位测定以及α亚单位与T S H、F S H、L H等糖蛋白激素的比例可以作为诊断分泌糖蛋白激素的垂

体瘤的参考指标。如α亚单位水平升高，应考虑垂体糖蛋白激素腺瘤或垂体α亚单位瘤的可能，在垂体无功能瘤的鉴别诊断中有一定价值。

(2)特殊检查进展：

①影像学检查：由于垂体无功能瘤一般体积较大，有时仅作头颅的正侧位X线摄片也能发现蝶鞍在影像学上存在异常，如蝶鞍扩大、骨质破坏、双鞍底影等，可作为诊断垂体无功能瘤的参考。更常用的方法是CT和MR I，诊断垂体肿瘤灵敏度较高。MR I显示垂体肿瘤与周围组织的关系较CT更清晰。对某些体积特别大的垂体无功能瘤，术前有时需要作血管造影检查，以明确肿瘤与血管的关系，避免术中损伤血管。

②视野及视力检查：早期病人要仔细检查视野及视力的改变。一般应由眼科医师来进行，可采用Goldmann视野计或更先进的计算机控制的视野计。大约有70%的病人有视野缩小。眼底检查可见视盘苍白，萎缩及视乳头水肿。手术前的视力、视野检查还可以作为手术疗效的判断指标之一。

2.临床诊断进展 诊断垂体无功能瘤的主要依据：

(1)垂体影像学检查，包括X线正侧位头颅摄片、CT和MR I，发现蝶鞍存在垂体瘤的表现。

(2)实验室检查不能发现垂体激素及其亚单位水平的改变。

(3)垂体肿瘤组织的免疫细胞化学染色或电镜观察。

诊断垂体无功能瘤，必须与其他类型垂体肿瘤作鉴别。症状典型的垂体瘤，如ACTH瘤(库欣病)、生长激素瘤(肢端肥大症或巨人症)、催乳素瘤、T S H 瘤等，通过临床症状和垂体及其靶腺激素水平测定，鉴别较容易。但对一些不典型的垂体瘤，鉴别诊断有一定困难，激素水平的测定和动态功能试验有一定的帮助。α亚单位测定以及α亚单位与T S H、F S H、L H等糖蛋白激素的比例有助于鉴别垂体糖蛋白激素腺瘤、垂体α亚单位瘤和垂体无功能瘤。

【治疗与预防方法研究的进展】

1.无功能腺瘤治疗目的 ①抑制肿瘤扩展，去除肿瘤压迫症状；②纠正内分泌紊乱。由于无功能瘤发展较慢，有些经数年或数十年也无明显增大，对年龄较大的病人，如无明显神经症状及视力、视野改变时，可先随访，每年作CT 或MR I一次，每半年测定视野一次。根据随访结果，决定治疗方案。

2.手术治疗经蝶窦的选择性垂体肿瘤切除手术通常为首选。手术并发症少，手术成功率较高，可迅速减轻或解除由肿瘤压迫引起的一系列临床症状。

经额手术仅用于少数对经蝶手术有禁忌证的患者。文献报道垂体无功能瘤的术

后复发率在5%～20%，Rauhut等跟踪调查了210例非分泌性垂体肿瘤，经蝶手

术全部切除肿瘤的患者复发率为10.4%，平均复发时间为43个月。现在认为，绝大多数手术后复发的肿瘤来源于手术未能完全切除的肿瘤残余组织，而新发

生的肿瘤罕见。术前应对有T、皮质醇和睾酮水平减低者行替代治疗以保证手

术的安全性。对于不能耐受手术的患者，可选择放射治疗和药物治疗。有些患者，联合两种或三种治疗手段可以起到更好的疗效。

3.放射治疗 一般用于不能够耐受手术的患者或手术未能完全切除肿瘤的

垂体无功能瘤患者，防止肿瘤的复发。垂体外照射的放射剂量一般在45～

5O Gy。有些患者可能在放射治疗数年后逐渐出现垂体功能减退的表现，故患者

需要定期作垂体及其靶腺激素水平的测定，以便及时予以激素替代治疗。放射

治疗有时也与药物治疗联合应用，以增强疗效。

4.药物治疗 垂体无功能瘤由于无过量激素分泌，药物治疗纠正激素过多

的作用相对不大，主要用于缩小肿瘤和替代治疗。

(1)溴隐亭：20%患者可见肿瘤缩小，特别是分泌α-亚基及F S H、L H的肿瘤。

(2)长效生长抑素类似物：患者先接受125I酪氨酸化的奥曲肽(octreotide)检查，若垂体肿瘤具有生长抑素受体者，奥曲肽治疗可能有效。

(3)垂体功能减退者，根据激素缺乏的种类和程度，分别给予不同的激素，如甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性腺激素及生长激素等替代治疗。

【目前存在问题和研究热点】

仍应加强对无功能性垂体腺瘤的基础和临床研究：目前存在的问题：尽管

上述研究表明MEG3或MEG3a基因在促性腺激素细胞来源的无功能性垂体腺瘤(占所有无功能性垂体腺瘤的40%～79%)中无表达，但目前尚无证据反映MEG3

或MEG3a基因在其他细胞来源的无功能性垂体腺瘤，如非瘤样细胞腺瘤、嗜酸

细胞腺瘤、静止的促皮质激素细胞瘤和生长激素细胞瘤中的表达情况；同样，

至今仍没有证据表明MEG3基因表达产物是否在蛋白质水平。该基因抑制细胞增殖的作用究竟是由RNA转录产物介导，还是受一未知翻译蛋白质的调控；同

样，目前尚无直接证据表明MEG3a能控制垂体肿瘤细胞的生长，或是MEG3a表达产物的缺失导致垂体腺瘤的发生、发展。研究MEG3和MEG3a的关系很有意义，因为MEG3a在正常垂体组织中高表达，而在几乎全部无功能性垂体腺瘤、大部分功能性垂体腺瘤及人类癌细胞中不表达。构建MEG3基因剔除的动物模型将有助于明确MEG3基因不仅与无功能性垂体腺瘤，还与其他肿瘤的发生密切相关，明确其抑制细胞增殖的作用机理，从而加深对该基因在临床应用价值方面的认识，对指导无功能性垂体腺瘤的早期诊断与治疗具有重大贡献。文献报道垂体无功能瘤的术后复发率在5%～20%，现在认为，绝大多数手术后复发的肿瘤来源于手术未能完全切除的肿瘤残余组织，而新发生的肿瘤罕见。因此，应加强临床治疗的研究，不断提高治疗水平。

【近期期刊发表的部分论文】

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