日落黄色素毒性的研究

摘要：食品安全是现在人们普遍关注的问题，对于食品安全中人们尤其注义食品添加剂的安全。日落黄，是一种人工合成的偶氮型色素，属于我国批准使用的食品添加剂之一。与天然色素相比，具有色泽鲜艳、着色力强、稳定性好、价格低廉等优点。目前，作为食品添加剂已经广泛应用于果蔬饮料、罐头、糖果等食品的生产中。但人体食用过量日落黄可以引起过敏、腹泻、偏头痛、支气管哮喘等症状，还可能会对肾脏、肝脏和神经系统产生一定伤害。因此，本论文通过很多数据来说明日落黄色素对人体造成的负面影响。

关键词：日落黄制备不稳定性毒性

1.前言

随着食品工业的迅猛发展,各种化学产品与日俱增,环境污染愈加严重,而食品毒理学检测手段的提高,使人们逐步认识到食品卫生问题,并引起高度重视。那些可能导致食品污染的食品添加剂、洗涤剂、农药等与人类生活密切相关的化学产品,以及对它们的毒理学检测,已成为当前遗传毒理学、环境科学、预防医学等学科的重要研究课题。1992年在葡萄牙举行的/北大西洋公约组织高科技讨论会上认定:今后对环境污染的监测将使用人体、动物、植物三大系统(1),这无疑是对环境污染的生物学监测的意义和必要性给予了充分的肯定。近年来也有采用植物系统的生物监测手段对食品中化学诱变剂进行检测的报道[2-3]。采用的紫露草四分体微核技术和蚕豆根尖细胞微核技术这两种生物学检测系统,是当今应用于诱变物质检测的较好的遗传毒理学短期测试系统[4-5],已被收入国家环境保护局1986年颁布)96)的5环境污染监测规范6中。利用这两种测试系统对国产食用合成色素的诱变性进行检测,对其遗传毒理学效应作出评价。

“日落黄”是一种人工合成着色剂，有改变食品外观颜色的作用，国家食品卫生标准GB2760-2007 对其使用有明确的限量规定。如果消费者长期或一次性大量食用日落黄含量超标的食品，可能会引起过敏、腹泻等症状，当摄入量过大，超过肝脏负荷时，会在体内蓄积，对肾脏、肝脏产生一定伤害。按ISO/IEC17025《检测和校准试验室能力的通用要求》的规定，当检测结果处于产品标准要求的临界值即有可能判定被检测产品不合格时，应该给出测量不确定度［6］。不确定度是检测技术的重要概念，也是保证检测结果质量的关键要素。随着全球经济发展的需要，评估不确定度已成为国际检测实验室之间互认和通用准则接轨的基础［7］。

2.日落黄的制备：

2.1以日落黄为模板分子，邻氨基酚为功能单体，采用电化学聚合法在石墨电极表面形成了带有日落黄的邻氨基酚聚合膜，经电化学方法将模板分子去除，制得具有特异识别空穴的日落黄分子印迹修饰电极。详细讨论了制备分子印迹修饰电极的最佳条件，结果表明最佳聚合条件为：聚合电位上限为+1.50 V、聚合支持电解质为0.10 mol/LHClO4、功能单体邻氨基酚浓度为0.0135 mol/L、模板分子日落黄的浓度为2.50×10-3mol/L、聚合圈数为50 圈，模板分子的洗脱液为H2SO4溶液。对比了分子印迹修饰电极与非印迹分子修饰电极对日落黄的吸附特性。结果表明分子印迹修饰电极比非印迹分子修饰电极灵敏度更高、选择性更好。采用扫描电镜、紫外可见分光光度法和电化学法对分子印迹修饰电极进行了表征。

2.2详细讨论了分子印迹修饰电极测定日落黄的最佳条件实验表明，将制备好的修饰电极插入含有待测组分的0.10 mol/L HClO4溶液中，静置吸附30 min，

然后在-1.00～+1.50 V 电位范围内，以0.04 V 的脉冲振幅、3.0 s 的脉冲间隔进行微分脉冲伏安法扫描，日落黄在+0.84 V 处出现一个灵敏的氧化锋。在1.00×10-6～2.00×10-4mol/L 范围内，日落黄的浓度与其峰电流呈线性关系，最低检出限为 2.00×10-7mol/L。同时该修饰电极在与其结构相似的柠檬黄物质存在下，实现对日落黄的选择性测定。最后对邻氨基酚在SG 电极上聚合沉积的反应机理和日落黄在分子印迹修饰电极上的电极反应机理进行了简单的探讨，推测出聚邻氨基酚在不同电位下的结构式和日落黄的电子和质子转移数。［8］

3.日落黄的不稳定性［9］

3.1日光对日落黄有明显的破坏作用,着色饮料在储存和运输过程中应尽量避免阳光直射,以保持饮料色泽。

表1 光照对饮料中日落黄色素稳定性的影响

3.2日落黄稀释液添加维生素C易被还原而褪色,使用日落黄色素用于饮料着色时,应尽量避免同维生素C同时使用。

表2维生素C对日落黄稳定性的影响

4.实验毒性处理

4.1日落黄对蚕豆根尖细胞微核率的影响［10］

4.1.1剂量设计用双蒸水将日落黄配制成相应的浓度。受试物设6个剂量组,分别为其最大允许使用量的2、1、1/2、1/4、1/8和1/16倍剂量。我国食品添加剂使用卫生标准GB2760规定,日落黄允许最大使用量分别为25~300和25~500mg/kg,其受试剂量范围分别为3. 125~100 mg/L和6. 25~200 mg/L。同时设2 mg/L环磷酰胺阳性对照组和双蒸水空白对照组。

4.1.2实验结果2 mg/L环磷酰胺阳性对照组蚕豆根尖微核率与空白对照组相比,差异有统计学意义(P=0. 000),说明本实验体系可靠。色素的6个剂量组与空白对照组比较,蚕豆根尖细胞微核率均有升高,除日落黄在200100 mg/L剂量时微核率低于25100, 50100和100100 mg/L剂量组外,实验组随着剂量增加微核率呈上升趋势,结果见表3。

表3 日落黄诱发蚕豆根尖细胞的微核率(n=5)

受试物

剂量

（mg/L）平均微核率

（x±s‰）

诱变指数诱变等级

日落黄 6.25 34.4±6.6 3.31 中度

12.50 39.8±5.5 3.83 重度

25.00 48.8±9.3 4.69 重度

50.00 55.6±9.2 5.35 严重

100.00 61.8±12.2 5.94 严重

200.00 43.6±6.2 4.19 重度双蒸水0.00 10.4±2.4

环磷酰胺 2.00 31.6±0.80 3.04 中度

注：与空白对照组比较，※P<0.05.※※P<0.01

4.2日落黄色素对家蚕毒性的试验[21]

4.2.1日落黄色素对幼虫生命率的影响

本试验用日落黄色素对家蚕添食后, 经观察都不能被中肠吸收, 进入血液, 故没有使蚕活体染色。日落黄添食后对幼虫生命力的影响如表4 所示。食用色素添食家蚕后有很大的反应,日落黄对蚕的毒性在蚕期虽没有达到统计显著水平的差异但还是有明显可见症状。

表4日落黄对家蚕幼虫生命率和虫蛹统一生命的影响（单位：%）

色素名称

CK 0.01%区0.1%区

幼虫

生命率

虫蛹统一

生命率

幼虫

生命率

虫蛹统一

生命率

幼虫

生命率

虫蛹统一

生命率

日

落

黄

98.08±1.84 98.08±1.84 97.04±1.26 95.64±1.67 95.57±1.62 92.16±1.89

4.2.2日落黄对数量性状的影响

对茧质的调查指标主要有: 收茧量、全茧量、茧层量、茧层率等, 结果如表5 所

示。日落黄色素虽然在幼虫期看不出明显的作用, 幼虫生命率也没有显著下降, 但在高浓度区, 即0.01%添食区也收茧量、全茧量和茧层量也有明显的下降, 达到了统计显著水平。

表 5日落黄色素添食对家蚕数量性状的影响

处理收茧量（g）全茧量（g）茧层量（g）茧层率（g）

日落黄CK 174.84±8.56 1.792±0.018 0.354±0.008 19.76±0.70 0.01% 169.26±7.52 1.750±0.922 0.353±0.004 20.17±0.06 0.1% 152.75±4.82

※

1.682±0.046

※

0.344±0.004

※

20.44±0.18

4.3荧光光谱法研究牛血清白蛋白与日落黄的相互作用

牛血清白蛋白（BSA）是用于研究荧光猝灭过程最常用的模型蛋白之一[1-8]，研究小分子物质与BSA 的色氨酸或者酪氨酸相互作用导致这些氨基酸周围环境发生改变，从而引发蛋白质的荧光强度发生改变，借此来探讨小分子物质对蛋白质的荧光猝灭机制，并小分子物质进行定量分析具有重要的理论及应用价值。食用人工合成类色素物质与人类的生活息息相关[9-10]，其中日落黄等色素经常被添加到饮料中，这些物质添加过量会对身体造成伤害，因此研究这些色素与BSA 之间相互作用的机理，并进一步建立色素与BSA 的定量关系，有望为国家有关职能部门完成对饮料市场中色素含量的监测提供一种参考方法，并且为国家相关职能部门制定食品中色素类物质的添加标准提供理论参考，以便完成饮料中色素含量的快速检测。

5.日落黄合成色素的日常影响

5.1广东省农科院田博士介绍，“日落黄”是国家批准使用的食品人工合成色素，但必须在规定范围内按规定限量使用，而且必须在食品标签上注明。据了解，中国《食品添加剂使用卫生标准》中明确规定食品使用食用色素的范围和用量，

像软饮料、糖果、果冻等可使用“日落黄”，但肉制品如肉干、肉脯、肉松中则禁止使用“日落黄”。人们如长期食用超范围添加的像“日落黄”这样的化学合成色素的食品，会加重肝脏的解毒负担，严重伤害肝脏功能。

5.2熟肉制品被违规添加人工色素“日落黄”、二氧化硫、甲醛等化合物！含有上述化合物的熟肉制品，会对人体的消化系统造成严重刺激和损害。顾客已买不到现做现卖的“高庄馒头”，然而，一份来自疾病预防控制中心的检验报告单显示，检测出超市出售的馒头中，含有一种叫“日落黄”的人工合成色素，这才是高庄馒头下柜的真正原因。某一市民买了4个高庄馒头，回去只吃了半个，到了次日凌晨就开始腹泻，发烧。去医院检查，医生告知医院只能检验出细菌或病毒，无法检测出化学物质。卫生局卫生监督所对乐购超市该品种的高庄馒头进行了抽检。疾病预防控制中心出具的检验报告单中，人工合成色素这一项的检测结果是：“日落黄阳性”。

6讨论

食用合成色素具有色泽鲜艳、着色力强、性质稳定和价格便宜等优点,在食品加工行业广为使用。食用合成色素是染料中安全性较高的一部分化工产品,但也有一定的毒性。各国在合成色素对人体健康影响方面做了大量调查和研究,合成色素对人体表现为直接危害、通过代谢产生的间接危害。本研究发现日落黄分别在允许最大使用量的1/16剂量下,即3. 125 mg/kg和6. 25 mg/kg均能引起中度诱变效应,并且随着实验剂量增大,导致微核形成的效应也越明显。陈玉银等[10]研究了6种食用色素对家蚕的毒性,发现分别喂食0. 01%和0. 1%浓度的日落黄对家蚕的生命率、蚕丝产量和茧质都有一定的影响;林建城等[22]用紫露草和蚕豆根尖微核技术研究了包括日落黄在内的5种食用色素在2. 5~20 mg/ml浓度范围的遗

传毒效应,结果表明5种色素均有较大毒性。随着人类对合成色素的毒性深入了解,许多国家加强了对食用合成色素的使用管理,多种合成色素已被禁止或严格限量使用。日本曾批准使用的合成色素有27种,现已禁止使用其中的16种。美国1960年允许使用的合成色素有35种,现仅剩下9种,我国仅允许使用的11种。目前,日落黄在WHO/FAO、中国、马来西亚、新加坡、菲律宾、澳新、欧盟、加拿大、日本、香港、俄罗斯、美国、南非、台湾允许使用,但苋菜红在俄罗斯、美国、南非、台湾被禁止使用,而在我国食品生产加工中合成色素使用超范围和超限量的现象时有发生。本研究的结果发现日落黄均有诱发蚕豆根尖微核率增高的效应,表明这种合成色素有一定的遗传毒性,其使用安全性存在一定的风险,超限量和超范围的使用则安全风险更大。因此,进一步研究人工合成色素的“三致“作用,加强对食品加工业食用合成色素使用的监管力度,对保障食品安全和人类健康具有十分重要的意义。

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雷公藤毒性反应研究进展

雷公藤毒性反应研究进展标签：雷公藤；毒性反应；综述雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）系卫矛科雷公藤属植物，味苦、性寒，有大毒，归肝、肾经，药用部位为根，具有祛风除湿、活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效。雷公藤对肾病综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等多种疾病有较好的治疗效果，但雷公藤有大毒，是近半个世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一，对消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及血液等系统有较明确的损害。笔者收集了2000年以来有关报道雷公藤及其制剂所致的不良反应和相关实验研究，现综述如下。 1 一般毒理 1.1 临床研究雷公藤在临床上可产生急性毒性反应，常在几小时至几十小时内产生单个或多个脏器严重的器质性损害和功能障碍，甚至引起死亡。资料显示，服用雷公藤后产生严重脏器损害致死者，绝大部分是因超大剂量服用所致[1]。倪氏等[2]报道了1例因一次性服用140 g雷公藤水煎剂后，引起急性肾功能衰竭、消化、循环、血液等系统多脏器功能损害。雷公藤亦可产生慢性毒性反应或迟发性毒性反应。刘氏等[3]观察了雷公藤多苷片（GTW）口服治疗慢性肾炎产生的不良反应，结果67例患者中23例出现不良反应，其中转氨酶升高20例（29.9%），乏力、食欲降低19例（28.4%），胃炎19例（28.4%），月经失调或停经10例（27.0%），恶心、呕吐5例（7.5%），失眠4例（6.0%），腹痛、腹泻3例（4.5%），腰及腿部肌肉痛11例（16.4%），皮疹3例（4.5%），轻度骨髓抑制2例（3.0%），皮肤黑斑病、血小板减少各1例（各占1.5%）。邱氏等[4]对123例服用GTW治疗的患者（其中类风湿关节炎62例，系统性红斑狼疮30例，强直性脊柱炎18例，肾病综合征13例）进行了随访，发现GTW所致不良反应发生率为64.2%，其中消化系统35.8%、生殖系统22.8%、感染13.8%、皮肤黏膜6.5%、血液系统4.9%和神经系统1.6%。 1.2 实验研究雷氏[5]研究发现，雷公藤乙醇提取液对小鼠的半数致死量（LD50）为16.31 g/kg（合原药材），并且雷公藤所致急性毒性死亡原因主要以急性肝坏死为主。丁氏等[6]分别测定了雷公藤甲素经腹腔给药及经口给药小鼠的LD50，结果雄性小鼠腹腔给药的LD50为0.725 mg/kg，经口给药的LD50为0.788 mg/kg。舒氏等[7]以模式生物斑马鱼为实验对象，观察了雷公藤甲素的急性毒性，其半数致死浓度（LC50）为5.02×10-3 μg/mL。杨氏等[8]观察了雷公藤风湿药酒对大鼠的长期毒性反应，发现雷公藤风湿

饲料中二恶英检测方法研究进展

中国饲料 2014年第15 期基金项目：公益性行业（农业）科研专项（201203088）；国家自然科学基金委青年科学基金项目（21307157）；环境化学与生态毒理学国家重点实验室开放基金（KF2012-08） *通讯作者二恶英是多氯代二苯并-对-二恶英（PCDDs ）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs ）两大类化合物的统称，是第一批被列入《斯德哥尔摩公约》的12种典型持久性有机污染物（POPs ）中的两类，因具有强致癌性、生殖毒性、内分泌干扰毒性和生物蓄积性而备受关注（Johnson ，1995）。二恶英是工业生产过程中产生的副产物，主要来源于含氯化学品制造、市政垃圾焚烧、三废排放以及废旧电子垃圾拆解焚烧过程（郑明辉等，1999），其结构稳定，难以降解，能通过各种途径进入食物链。由于二恶英毒性大，易在动物体内蓄积的特性，其在低浓度下也易对人类和动物产生健康影响，因此，在痕量水平上分析二恶英成为研究饲料中该类化合物的基础。 1饲料中二恶英的分析方法及限量标准二恶英前处理效果直接影响检测结果的灵敏度和准确性（Malavia 等，2007）。如何从不同基质中分离二恶英并对其进行准确定性定量分析是开展该类化合物研究的基础。上世纪70年代末，基于同位素稀释-高分辨气相色谱/高分辨质谱（isotope dilution-HRGC/HRMS ）的二恶英分析方法已趋于成熟，在测定一些痕量及超痕量浓度水平样品时，该方法是目前唯一具有法律效力的检测方法。我国正在运行的二恶英检测实验室大多采用欧美和日本等国家机构颁布的标准方法对二恶英进行分析检测，如USEPA 1613b 被广泛用于检测环境、食品样品中痕量二恶英（EPA ，1994a ），EN 1948用于检测飞灰中二恶英（EN-1948-1，2，3：2006），USEPA 8290用于检测固体废弃物中二恶英等（EPA ，1994b ）。目前，我国也已制定基于同位素稀释- HRGC/HRMS 的饲料中二恶英类化合物的检测方法，该方法涵盖众多饲料产品：包括饲料原料、配合饲料、浓缩饲料、精料补充料、添加剂预混合饲料以及饲料添加剂等，已于2012年11月1日正 [摘要]二恶英（PCDDs ，PCDFs ）是典型的持久性有机污染物，因其高毒性、蓄积性、持久性和长距离迁移特性而受到公众的广泛关注。历史上发生的几次饲料中二恶英类化合物污染事件给多个国家和地区带来了极大的损失，对饲料二恶英类化合物的分析检测是该类化合物监控的基础。本文综述了饲料中二恶英检测方法的国内外最新研究。 [关键词]二恶英；饲料；检测方法[中图分类号]S816.7 [文献标识码]A [文章编号]1004-3314（2014）15-0023-05 [Abstract ]Polychlorinated dibenzo-p -dioxins and dibenzofurans （PCDD/Fs ）are two kinds of persistent organic pollu 鄄tants （POPs ）.They are notorious for their properties ，such as accumulation and high toxicity in wildlives and humans ，per 鄄sistent in environment ，and long-range transportation ability.In the past few decades ，several animal feed contamination ac 鄄cidents related to PCDD/Fs have happened.These serious incidents aroused public concern and caused great attention on PCDD/Fs in animal feed.In this paper ，analytical methods and research status of PCDD/Fs in animal feed were systemati 鄄cally summarized. [Key words ]PCDD/Fs ；feed ；analytical methods 23

化药药物评价ICH毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价审评五部王海学彭健20051101 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是： ●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是： ●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。 ●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。 ●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代

二恶英

什么是“二恶英”？二恶英（DIOXIN）是由两组共210种氯代三环芳烃类化合物组成，包括75种多氯代二苯并二恶英和135种多氯代二苯并呋喃，可经皮肤、粘膜、呼吸道、消化道进入体内，有致癌、致畸形及生殖毒性，可造成免疫力下降、内分泌紊乱，高浓度二恶英可引起人的肝、肾损伤，变应性皮炎及出血。研究表明，暴露于高浓度二恶英的工人，其癌症死亡率较普通人高百分之十六。二恶英二恶英(Dioxin) 二恶英是一种无色无味的脂溶性物质，二恶英实际上是一个简称，它指的并不是一种单一物质，而是结构和性质都很相似的包含众多同类物或异构体的两大类有机化合物，全称分别叫多氯二苯并-对-二恶英（简称PCDDs）和多氯二苯并呋喃（简称PCDFs），我国的环境标准中把它们统称为二恶英类。多氯二苯并-对-二恶英（PCDDs）由2个氧原子联结2个被氯原子取代的苯环；为多氯二苯并呋喃（PCDFs）由1个氧原子联结2个被氯原子取代的苯环。每个苯环上都可以取代1～4个氯原子，从而形成众多的异构体，其中PCDDs有75种异构体，PCDFs 有135种异构体。所以，二恶英包括210种化合物，这类物质非常稳定，熔点较高，极难溶于水，可以溶于大部分有机溶剂，是无色无味的脂溶性物质，所以非常容易在生物体内积累。自然界的微生物和水解作用对二恶英的分子结构影响较小，因此，环境中的二恶英很难自然降解消除。它包括210种化合物。它的毒性十分大，是氰化物的130倍、砒霜的900倍，有“世纪之毒”之称。国际癌症研究中心已将其列为人类一级致癌物。环保专家称，“二恶英”，常以微小的颗粒存在于大气、土壤和水中，主要的污染源是化工冶金工业、垃圾焚烧、造纸以及生产杀虫剂等产业。日常生活所用的胶袋，PVC（聚氯乙烯）软胶等物都含有氯，燃烧这些物品时便会释放出二恶英，悬浮于空气中。二恶英的毒性因氯原子的取代位置不同而有差异，故在环境健康危险度评价中用他们的含量乘以等效毒性系数（toxic equivalency factors,TEFs)得到等效毒性量(toxic equivalent,TEQ)。二恶英中以2，3，7，8-四氯-二苯并-对-二恶英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,2，3，7，8-TCDD)的毒性最强，研究也最多。（一）来源大气环境中的二恶英90%来源于城市和工业垃圾焚烧。含铅汽油、煤、防腐处理过的木材以及石油产品、各种废弃物特别是医疗废弃物在燃烧温度低于300-400℃时容易产生二恶英。聚氯乙烯塑料、纸张、氯气以及某些农药的生产环节、钢铁冶炼、催化剂高温氯气活化等过程都可向环境中释放二恶英。二恶英还作为杂质存在于一些农药产品如五氯酚、2，4，5-T等中。城市工业垃圾焚烧过程中二恶英的形成机制仍在研究之中。目前认为主要有三种途径：1.在对氯乙烯等含氯塑料的焚烧过程中，焚烧温度低于800℃，含氯垃圾不完全燃烧，极易生成二恶英。燃烧后形成氯苯，后者成为二恶英合成的前体；2.其他含氯、含碳物质如纸张、木制品、食物残渣等经过铜、钴等金属离子的催化作用不经氯苯生成二恶英。3.在制造包括农药在内的化学物质，尤其是氯系化学物质,象杀虫剂、除草剂、木材防腐剂、落叶剂（美军用于越战）、多氯联苯等产品的过程中派生。大气中的二恶英浓度一般很低。与农村相比，城市、工业区或离污染源较近区域的大气中含有较高浓度的二恶英。一般人群通过呼吸途径暴露的二恶英量是很少的，即估计为经消化道摄入量的1%左右，约为 0.03pgTEQ(kg?d)。在一些特殊情况下，经呼吸途径暴露的二恶英量也是不容忽视的。有调查显示，垃圾焚烧从业人员血中的二恶英含量为806pgTEQ/L，是正常人群水平的40倍左右。排放到大气环境中的二恶英可以吸附在颗粒物上，沉降到水体和土壤，然后通过食物链的富集作用进入人体。食物是人体内二恶英的主要来源。经胎盘和哺乳可以造成胎儿和婴幼儿的二恶英暴露。经常接触的人更容易得癌症。（二）健康影响二恶英是环境内分泌干扰物的代表。它们能干扰机体的内分泌，产生广泛的健康影响。二恶英能引起雌性动物卵巢功能障碍，抑制雌激素的作用，使雌性动物不孕、胎仔减少、流产等。低剂量的二恶英能使胎鼠产生腭裂和肾盂积水。给予二恶英的雄性动物会出现精细胞减少、成熟精子退化、雄性动物雌性化等。流行病学研究发现，在生产中接触2，3，7，8-TCDD的男性工人血清睾酮水平降低、促卵泡激素和黄体激素增加，提示它可能有抗雄激素（antiandrogen）和使男性雌性化的作用。

制剂长期毒性研究技术指导原则

制剂长期毒性研究技术指导原则公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-

北京市医疗机构制剂长期毒性研究技术指导原则一、概述长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。二、一般要求长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。三、基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。（一）试验项目的选择 1.制剂注册申请

（1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应； ⑦临床实际用药周期为1周以内。实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。（2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行长期毒性试验。（3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报长期毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。（4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请

药物遗传毒性研究技术指导原则2018

附件药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验

关于局部用药安全性研究

日期：20030625 栏目：化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题：关于局部用药安全性研究关于局部用药安全性研究审评四部陈晓媛《药品注册管理办法》附件二申报资料项目21和说明中第19条规定：局部用药应当报送过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。自从新法规实施以来，我们在已有国家标准药的审评过程中发现，由于对上述法规中关于局部用药安全性试验要求的理解存在不一致，报送资料中出现了较多的问题，如应该进行局部用药安全性试验却未进行，或者虽进行但项目不全面，或者方法不够可靠等。因此有必要就该问题作一解释：一般来讲，对于已有国家标准药品，由于采用处方（尤其辅料）工艺的不同，可能导致局部用药安全性差异，因此同样要求进行局部用药安全性试验。局部用药除按所属分类及项目报送相应资料外，还应当报送资料项目21，即提供与其用药相关的特殊安全性试验研究。具体如下： 1．如为静脉给药，应当提供血管用药安全性试验，包括血管刺激性试验、全身过敏性试验、溶血性试验； 2．如为肌肉注射给药，应提供肌肉刺激性试验、全身过敏性试验； 3．如给药途径既包括静脉给药又包括肌肉给药，则应提供血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、全身过敏性试验、溶血性试验； 4．如为皮肤外用药，应提供皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验；有些受试验物若其化学结构或某些组分（包括药物和赋形剂）同文献报道有光敏作用者应当进行光敏毒性试验；5．滴鼻剂及吸入剂应当进行鼻黏膜刺激性试验； 6．口腔局部用药应当进行口腔黏膜刺激性试验； 7．眼用制剂应当进行眼刺激性试验； 8．直肠阴道用药应当进行腔道黏膜刺激试验； 9．如局部用药需吸收起全身作用的，需进行局部吸收试验。上述试验一般应当采用公认的常规的方法进行，如采用新的方法，应当提供充分依据说明其合理性。除明确要求外，一般给药途径和给药浓度应当与临床推荐用法用量相同，便于据此判断可能的临床用药结果。以上为一般性原则，对于特殊情况应具体情况具体分析，以能保证安全有效用药为准。

二恶英的危害与防治技术的研究进展

二噁英的危害与防治技术的研究进展韩猛张存珍（长安大学环境科学与工程学院，陕西西安710054）摘要：二噁英是一种持久性的有机污染物，污染生态环境，危害人类健康。随着近年来二噁英的危害日益严重，二噁英的治理越来越受到人们的重视。本文对二噁英的性质、生成机理及危害等做出概述，提出治理二噁英的一些有效措施以及探讨二噁英治理的新进展。关键词：二噁英持久性有机污染物防治技术研究进展 Abstract: The dioxin is a persistent organic pollutants,pollute ecological environment,harm to people's health.With the recent growing dangers of dioxins,dioxin control more and more attention.This article expound the nature of dioxin,Formation mechanism of dioxin,and damage of dioxin.Also present some effective measures of dioxin governance and new progress. Keywords:dioxin;persistent organic pollutants;control technology;research progress 1 绪论随着近代工业的发展，环境污染日趋严重，人体健康受到危害。2011年1月，德国多家农场传出饲料遭二噁英污染事件，导致德国当局关闭了近5000家农场，销毁约10万颗鸡蛋，据了解是鸡饲料中含有二噁英。2008年12月葡萄牙检疫部门在从爱尔兰进口的30吨猪肉中检测出二噁英。2005年6月，我国台湾地区的彰化县销毁了130万枚受二噁英类污染的鸭蛋，同时扑杀2万多只蛋鸭。我国在人体血液、母乳和湖泊底泥中都检出了二噁英，说明了二噁英在我国环境中的存在，所以开展二噁英污染调查和控制研究是非常有意义的。本文就二噁英的研究现状和治理新进展做出一些阐述。 2 二噁英的性质及产生机理 2.1二噁英的性质二噁英类是多氯代二苯并对二噁英(简称PCDDs)和多氯代二苯并呋喃(简称PCDFs)的总称，它们是氯代三环芳香化合物，我国环境标准中把它们统称为二噁英类，由于氯原子的取代数目和位置不同，构成了75种PCDD和135种PCDF。其中有17种(2, 3, 7, 8位全部被氯原子取代的)二噁英类被认为对生态环境和人类健康有巨大的危害，分子结构如图[1]：图二噁英分子结构

药物重复给药毒性研究技术指导原则

药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期

及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放臵时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性试验。化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。（二）实验动物重复给药毒性试验通常采用两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的代谢与人体相近； ②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据，来源、品系、遗传背景清楚。在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择。通常，啮齿类动物首选大鼠、非啮齿类动物首选Beagle犬，特殊情况下可选用其他种属或品系动物进行重复给药毒性试验，必要时选用疾病模型动物进行试验。实验动物应符合国家对相应等级动物的质量规定要求，具有实验动物质量合格证明。

垃圾焚烧炉中二恶英生成机理的研究进展

收稿日期:　20041031作者简介:　曹玉春(1973),男,江苏盐城人,浙江大学热能工程研究所在读博士研究生,研读方向为能源环境领域内的多相流、燃烧和污染控制。垃圾焚烧炉中二噁英生成机理的研究进展曹玉春,严建华,李晓东,陈　彤,岑可法 (浙江大学,浙江杭州　310027) [摘　要]　全面介绍垃圾焚烧炉中二噁英生成机理的研究进展。研究表明,从头合成反应和前驱物异相催化反应是形成二噁英的最主要反应,其影响因素包括温度、反应的烟气环境、氧量、氯源、催化剂等;无论哪一种非均相反应,都可以归结为飞灰表面的异相催化反应。控制和减少垃圾焚烧炉二噁英的生成和排放,必须从上述主要影响因素着手。 [关键词]　垃圾焚烧;二噁英;二噁英生成机理;从头合成;前驱物合成;飞灰;异相催化反应[中图分类号]X705 [文献标识码]A [文章编号]1002 3364(2005)09 0015 06 城市生活垃圾焚烧处理在欧美、日本等发达国家已经得到广泛应用。1977年,Olie 等人[1]最先在垃圾焚烧后的飞灰中检测出二噁英,由此人们对垃圾焚烧产生的二噁英污染问题越来越关注。我国在2000年颁布了《生活垃圾焚烧污染控制标准》,规定了生活垃圾焚烧炉的二噁英排放标准。科研工作者也展开了许多关于垃圾焚烧二噁英排放量的调查研究,以及垃圾焚烧中二噁英的产生、迁移和控制机理的探索和研究工作,并取得了相应的结果。本文针对垃圾焚烧炉中二噁英的生成机理及其最近研究结果进行了系统的分析,以找出其主要影响因素。 1　二噁英的理化特性二噁英是一类物质的总称,包括多氯联苯并二噁英(PCDDs )、多氯联苯并呋喃(PCDFs )和多氯联苯(PCBs ),其结构如图1。一般情况下,把前两类物质简称为二噁英(PCDD/Fs ),根据氯原子取代数目及取代位置的不同,它们分别含有75种和135种同系物。二噁英是非常稳定的化合物,微溶于大部分有机溶剂,极难溶解于水,具有高熔点和高沸点,常温下为无色固体。由于二噁英具有高亲脂性,进入人体后即积存在脂肪中。另外,它与土壤或其它颗粒物质之间也容易形成强键,一旦造成污染,极不容易清除。图1　二噁英类物质分子结构式二噁英的毒性与氯原子取代的8个位置有关,人们最为关注的是2,3,7,84个共平面取代位置均有氯原子的PCDD/Fs 同系物,共有17种。其中,毒性最强的是2,3,7,8四氯代二苯并对二噁英,其毒性相当于氰化钾(KCN )毒性的1000倍,因此被称为“地球上毒性最强的毒物”[2] 。为评价不同二噁英物质对健康的潜在影响,提出了毒性当量概念,并通过毒性当量研究论文

药物单次给药毒性研究技术指导原则

药物单次给药毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。狭义的单次给药毒性研究（Single dose toxicity study）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应[2]。本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验（见注释1）。单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息[1]。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。二、基本原则（一）试验管理用于支持药品注册的单次给药毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。（二）具体问题具体分析单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。（三）随机、对照、重复单次给药毒性试验应符合动物试验的一般基本原则，即随机、对照和重复。三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

二恶英在线检测技术研究现状

二噁英在线检测技术研究现状文/严密李晓东严建华岑可法二噁英（PCDD/Fs）是氯代二苯并二噁英（PCDDs）和氯代二苯并呋喃（PCDFs）的统称，因其具有极强的致癌性、生物富集性等危害，受到国际社会的广泛关注。二噁英是人类生产过程中无意产生的有机污染物，来源非常广，其中废物焚烧被认为是主要的产生源之一。据《中国统计年鉴2009》，2008年全国城市生活垃圾清运量达到1.54亿吨。废物焚烧处置技术可以快速有效的实现废物减容减量化、无害化及资源化，在中国得到了较广泛的应用。但废物焚烧过程中会产生剧毒的二噁英，二噁英的生成及排放已经成为推广生活垃圾焚烧处置技术的最大制约因素。废物焚烧炉、水泥窑等均是我国大气中二噁英的重要来源，我国已颁布实施针对焚烧炉及水泥窑的二噁英限制排放标准，对焚烧炉烟气实行二噁英排放检测，但频次仅1次/年，无法详细了解排放源二噁英真实排放情况，减排很难有效实施。只有全面的检测及有效的控制二噁英排放，焚烧厂的建设才能被民众接受，焚烧处置技术才能快速地推广应用。二噁英排放控制措施可分为：生成过程抑制和尾部排放净化。严格控制的前提是快速检测二噁英浓度，指导优化控制措施。由于二噁英分子量大、种类多（210种），并且痕量存在，对检测技术提出了很高的要求。目前二噁英测量一般采用离线分析，即现场采集一定量的样品后送专业实验室分析。高分辨色谱质谱联用技术（HRGC/HRMS）是目前应用最广泛的二噁英分析仪器，预处理按照EPA23/EPA1613标准进行，经过提取、纯化、浓缩等一系列复杂的预处理后最终进高分辨色谱质谱联机检测。二噁英测量的长周期性和高成本，致使不能广泛开展二噁英的检测工作，成为目前全面有限控制二噁英排放的重要制约因素；同时也促使二噁英快速采样分析、低廉检测技术日益受到重视。一、二噁英检测前沿技术简述为解决目前二噁英检测面临的难题，各国研究人员进行了多种探索研究，主要包括长时段采样检测技术、生物检测技术、在线检测技术。 1.1 长时段采样检测技术长时段采样检测技术就是利用特制的采样设备，连续数天甚至数周地进行烟气采样，然后利用常规的离线测量技术分析二噁英含量，这样可以获得二噁英的一个较长时间内的排放量。该技术可很大程度上克服了检测限的制约，对测量仪器和分析技术的要求大大降低，也缩减了测量成本；同时可获得一个比较真实的平均排放值和排放速度，有效监督排放源的运行，防止“应付环保检测”的行为。长时段采样检测技术虽不能及时反映焚烧炉二噁英排放浓度，但可以有效得到排放源的二噁英排放总量，评估排放源的危害性，可以填补在线检测技术得到应用前的这段技术空白。目前德国、奥地利和意大利等国都有企业开发了各自的长时段采样系统和设备。 1.2 生物检测技术生物检测技术按原理分为免疫测定技术(Immunoassay)和生物测定技术(Bioassay)。免疫测定技术的原理是基于免疫系统所产生的抗体与二噁英（抗原）具有很强的特异结合性；生物测定技术的原理是基于生物体对二噁英表现出除免疫性以外的特征变化，如表皮色素变化。生物检测技术对PCDD/Fs的检测具有众多优点如低成本、耗时短、真实体现生物毒性，但也有数据结果信息少、精度低等不足。利用生物检测技术，可对一个网点的样本进行筛选，从而得到污染程度最高的区域，再进一步采用化学分析的手段进行精确检测；而无污染区则不再进行昂贵的化学分析。经过这样的步骤分析，不仅可以降低成本，还提高了准确性、可信度和定量评估环境危险度的科学依据，为环境样本中二噁英的毒性当量提供了有效的预筛工具。生物检测技术已被美国环境保护署推荐为指导方法（Method 4025/4435，2005年日

二恶英污染及其防控措施的研究进展

二恶英污染及其防控措施的研究进展黄汝广李莎李毓阳刘淑珍于萍萍摘要：二恶英是一种毒性极强的特殊有机化合物。对二恶英的概念、来源、性质及危害性分别进行了概述，并提出了控制二恶英污染的措施。关键词：二恶英；污染；焚烧；控制措施中图分类号X705文献标识码A文章编号0517-6611（2007）30-09670-02 城市垃圾问题已成为当今世界最严重的公害之一，解决垃圾问题最有效的途径是将垃圾减量化、资源化、无害化。垃圾焚烧技术符合无害化、减量化、资源化的垃圾处理要求，且具有处理速度快、减容效果好、占地面积小、易于选址等优点，近年来在国内外得到较快发展。但由于垃圾成分复杂，焚烧后会产生大量含有重金属、二恶英、SO2，HCl、HF等有毒、有害气体，对环境的危害十分严重。2001年我国签署了《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》，旨在限制12种持久性有机污染物的生产和使用，其中包括二恶英、呋喃、9种有机氯杀虫剂和多氯联苯。环境中的二恶英很难自然降解消除，可长期滞留于土壤、空气及水中，易于在生物体内蓄积并随生物链不断浓缩。二恶英已被证实是对人体毒害性最大的含氯有机化合物之一，其中2、3、7、8-四氯二苯并-二恶英毒性最强，远强于黄曲霉素和氰化钾的急性毒性，其毒性比氰化钾强100倍。二恶英因此获得了“世纪之毒”之称，一般经由食物链进入人体，不能降解或排出。1995年，美国环境保护局公布的对PCDD/Fs的重新评价结果中指出，PCDD/Fs不仅具有致癌性，还具有生殖毒性、内分泌毒性和免疫抑制作用，特别是其具有环境雌激素效应，可能造成男性雌性化。最近的调查显示，美国每年森林火灾均产生二恶英0.2kgI-TEQ左右。 1二恶英的结构及理化性质 1.1结构二恶英属于氯代三环芳烃类化合物，由于氯原子取代位置不同，构成了近210个同系物异构体，主要是2，3，7，8-四氯代二苯并对-二恶英（2，3，7，8-TODD或TCDD）类、2，3，7各四氯二苯呋喃类（PCDF S）等物质的总称，见图1。图1二恶英的分子结构 1.2基本理化性质二恶英（Doxin）全称分别叫多氯二苯并对二恶英（简称PCDs）和多氯二苯并呋喃（FCDFs），

化药药物评价ICH毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价精修订

化药药物评价I C H毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价审评五部王海学彭健该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科

二恶英的国内外研究进展

食品质量与安全专业《教授讲座》学习心得中文题目二恶英的国内外研究进展英文题目The Domestic and Abroad Research Progresses of Ddioxin 学生姓名班级学号学院专业指导教师职称

二恶英的国内外研究进展摘要由于食品安全事故的频发，相关物质二恶英备受瞩目。本文通过介绍二恶英的构性、来源及重大二恶英食品安全事故，重点论述了国内外先进的二恶英监管方案、检测技术，并对我国二恶英处理提出建议。关键字二恶英；食品；构性；监管；检测；国内外前言二恶英是指一类构性复杂的有毒物质，普遍存在于大气、土壤和水中，除具有致癌性外，还有生殖毒性和遗传毒性，对人类生存具有极大危害，被人们称为“地球上毒性最强的毒物”。二恶英除对环境有严重污染外，近年又成为食品安全的致命杀手，其污染性主要源于二恶英在食物链中累积并对人类产生危害，更由于污染事件频发而备受瞩目。近年来，国内外对二恶英的研究日益重视，并在其构性、检测、治理等方面有所成就[1]。 1、二恶英的构性分析 1.1结构对二恶英的结构了解程度是随着科学研究的深入而不断拓展的，最初是特指2，3，7，8-四氯二苯并对二恶英（TCDD），后来拓展为多氯二苯二恶英（PCDDs）和多氯二苯并呋喃（PCDFs）的总称，此二物质结构如下[2]：

根据氯原子的取代数目和取代位置不同，多氯代二苯并-对-二恶英有75种异构体，多氯代二苯并呋喃有135种异构体，多氯联苯有209种异构体，其中只有非邻或单邻取代多氯联苯才有与二恶英类似的毒性。 1.2理化性质二恶英均为固体，能长时间存在于环境中，且PCDD/Fs的溶解度和挥发性随氯化程度的增加而减小。二恶英没有极性，易溶于有机溶剂，难溶于水。因其化学性质相对稳定，二恶英在人体内的半衰期为1～10a，平均为7a[2]，在自然环境中难以降解，又因其易被脂肪组织吸收，故其易在食物链中聚积，对处于食物链高级的人类危害程度很大。 1.3毒性迄今为止，二恶英毒性的分子机制尚未完全被研究清楚。总的说来二恶英产生作用并非直接损伤，既不与生命现象的基础物质蛋白质和核酸形成加合物，也不直接损害遗传物质DNA。其作用主要是通过芳香烃受体诱导基因表达，改变酶活性，改变蛋白质功能。 PCDD/Fs毒性随氯原子的位置和数目不同存在差异：含有0，1，