肠远程缺血预处理在心肌缺血_再灌注损伤中的研究进展

DOI ：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2010.04.022

基金项目：国家自然基金资助（30872446）

作者单位：510080n 广州，中山大学附属第一医院麻醉科

近年来，利用机体自身抗损伤机制和耐受性从而提高机体自身保护能力的观点日益受到人们关注。自1986年Murry 等[1]提出心肌缺血预处理（ischemic]preconditioning ，IPC ）的概念后，后续研究表明缺血预处理是机体的一种内源性保护机制。Przyklenk 等[2]首次在犬心脏缺血模型中发现，当局部冠状动脉接受缺血预处理后，可使远离该区域的心肌组织产生缺血耐受，从而产生保护作用。据此学者们提出了缺血预处理有脏器交叉保护效应的假设，后续的研究结果支持了此假设。如Gho 等[3]证实小肠或肾脏缺血预处理可诱导心脏缺血耐受；Oxman 等[4]发现给予大鼠下肢10nmin 的短暂缺血，可对随后的心肌缺血产生保护作用。据此，学者们

提出远程缺血预处理（

remotenischemicnpreconditioning ，RIPC ）或器官间预处理（inter-organnpreconditioning ）的概念：对远离缺血部位的器官或组织行短暂缺血预处理，可对缺血部位产生保护作用。随后发现肢体、胃肠道、肠系膜或肾脏的短暂性缺血预处理可以减轻长时间心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion ，I/R ）所致的心肌损伤、心律失常和代谢紊乱等。本文就肠远程缺血预处理对心肌保护作用的研究进展作一综述。

一、肠远程缺血预处理的研究

自RIPC 的概念提出后，近年来以大鼠为研究对象的实验证明肠RIPC 能从组织水平减少心肌I/R 所致

心肌梗死的面积，见表1。有研究[3，5-9]表明单次循环肠系膜上动脉夹闭

（mesentericnarterynocclusion ，MAO ）15nmin 介导的RIPC 以及随后预处理小肠的再灌注减少了心肌梗死面积。有研究表明，由多次循环MAO 介导的RIPC 同样减少心肌梗死面积[10，11]；Pateln 等[9]发现单次循环RIPC 比多次循环RIPC 更为有效。Wang 等[12]还证实即使在诱导心肌缺血24nh 后其仍有延迟相心肌保护作用。这些研究共同为MAO 介导的RIPC 效应提供了证据。研究者通常把组织学作为观察终点，而并未对髓过氧化物酶（MPO ）活性或心肌肌酸激酶水平等其

·讲座与综述·

肠远程缺血预处理在心肌缺血/再灌注

损伤中的研究进展

温仕宏姚溪刘克玄

研究者

缺血预处理的位置诱导缺血位置模型终末点器官保护作用可能机制Gho 等[3]

肠系膜和肾心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积神经、体液因素Schoemaker 等[5]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积缓激肽介导和神经通路Liem 等[8]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积增加间质的腺苷水平；神经刺激；心肌腺苷受体的激活Patel 等[9]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积内源性阿片类物质Wolfrum 等[6]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积通过体液缓激肽途径和神经通路激活心肌PKC Wolfrum 等[7]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积降钙素基因相关肽Tangn 等[10]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积辣椒素敏感性感觉神经Xiao 等[11]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积辣椒素敏感性感觉神经和NOS Wang 等[12]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积iNOS 的作用Petrishcev 等[13]

心肌和肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积非NO 机制Vlasov 等[14]

nn

nn

肠系膜心脏和肠大鼠梗死面积没有心肌保护作用，只产生小肠特殊适应不是远程预处理而是直接预处理产生的NO nn nn Liem 等[15]

肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积肠系膜缺血腺苷依赖性途径Huda 等[16]肠系膜心肌缺血

大鼠梗死面积减少梗死面积基因表达的改变表1

短暂性肠系膜缺血介导RIPC 的相关研究

他指标进行评估，这可能是这些研究的缺陷。

二、肠远程缺血预处理的相关机制

最近的研究在RIPC过的心肌细胞中发现了一些信号转导通路，并证实其与IPC和缺血后处理（is-chemicnpostconditioning，IPost）中的相类似[17]。然而，RIPC的具体机制目前尚不清楚。

（一）RIPC中的体液因素

研究发现在动物模型中除了短暂缺血外，还需要对RIPC器官再灌注一段时间，即意味着需要通过再灌注期“冲洗”出由IPC产生的某种物质或体液因子并输送到心脏[3，18]，从而对心肌I/R起保护作用。这种假说在Dicksonn等[19]的研究中得到进一步证实。他们发现抽取同时经受心脏和肾脏IPC的家兔血液，并将其输注给未经处理的家兔，能使后者随后心肌I/R后心肌梗死的面积减少77%，这意味着此过程存在一种或多种体液性心肌保护因子的转移。之后Dicksonn等[20]证实，将经过RIPC的离体家兔心脏中的冠脉流出物灌注给未经处理的离体家兔心脏，可使心肌梗死面积减少69%并促进左心室功能的恢复[21]。Konstantinov等[22]所进行的研究为RIPC的体液机制提供了更可靠的证据。他们发现给心脏移植的猪预先行远程肢体预处理能减少去神经支配供体心脏心肌梗死的面积，这进一步证实了RIPC中体液性介质的保护作用。

有研究认为在IPC期间远程器官释放的内源性物质如阿片类物质[23]、内源性大麻素[24]等随血流运送到心脏，同时激活细胞内的心肌保护通路。研究者试图寻找从远程器官传达预处理信号到心脏的体液因子。Serejo等[25]收集了远程预处理过的大鼠心脏流出物，运用蛋白组学方法从中发现了相对分子质量＞3.5、对温度敏感的疏水性物质，并发现它是通过激活蛋白激酶C（protein＞kinasenC，PKC）产生心肌保护作用。然而真

—缺氧诱导因子（HIF-1α）可正的体液性介质仍未被发现。最近Kant等[26]研究发现其所涉及的转录因子——

能是RIPC介导心肌保护的一种介质。

1.阿片类物质：Patel等[23]率先在大鼠中证实，利用非特异性阿片类受体拮抗剂纳络酮能消除肠RIPC所致的限制性心肌梗死效应，因此认为是肠RIPC刺激产生的内源性阿片类物质进入血流后通过阿片敏感机制产生心肌保护作用。后续在对猪的骨骼肌行远程肢体预处理[27]及对大鼠心脏行远程肾下主动脉预处理[28]的研究中发现其中涉及δ1阿片受体。然而，最近一项通过夹闭股动脉作为预处理手段以减少大鼠心脏I/R 后心肌梗死面积的RIPC研究[29]并未发现其中涉及δ1阿片受体的证据，反而发现其中涉及κ阿片受体。因此我们需要进一步研究不同阿片受体亚型在RIPC中的作用。

2.内源性大麻素：有研究发现心肌I/R损伤的保护作用涉及与内源性大麻素CB2受体的结合[24]。最近的一项研究表明，肠RIPC产生的限制性心肌梗死效应与CB2受体的内源性激活有关，而且使用CB2药物拮抗剂能够消除RIPC的保护作用[30]。故认为肠缺血产生的内源性大麻素会进入血流与心肌的CB2受体结合，进而产生心肌保护。

3.其他受体配体：在大鼠远程肾预处理引起心肌梗死面积减少的研究中，发现使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦能消除此保护作用，但其中涉及的保护机制尚不清楚[31]。由于研究结果的不一致，还无法定论去甲肾上腺素是否在RIPC介导的心肌保护中作为介质起作用[4，20]。

（二）RIPC中的神经通路

Gho等[3]已证实肠系膜上动脉短暂性I/R产生的心肌保护效应能被神经节阻滞剂六烃己胺逆转。目前，有关神经通路的假说得到了进一步证实，认为是RIPC器官释放的内源性物质如缓激肽[5]、腺苷[8]、CGRPn[11]刺激传入神经纤维，然后通过传出神经纤维并最后终止于心肌，从而产生心肌保护。

1.缓激肽：Schoemaker等[5]证明在短暂性肠系膜动脉夹闭和再灌注产生心肌保护的研究中，若先给予特异性缓激肽B2受体拮抗剂HOE-140能消除此保护效应。同时，他们发现肠系膜动脉内给予缓激肽后，同样能够以对六烃己胺导致神经节阻断敏感的方式产生心肌保护。因此认为肠远程缺血预处理期间产生的缓激肽能刺激肠系膜感觉传入神经，从而介导心肌保护。之后在Wolfrum等[6]所进行的研究中，这些发现得到进一步证实。他们同样观察到由短暂性肠缺血引起的心肌PKC-ε的激活能够被HOE-140及六烃己胺所阻断，这提示PKC-ε位于缓激肽和神经通路的下游。

2.腺苷：Liem等[8]发现在短暂性肠系膜I/R产生心肌保护的研究中，先给予神经节阻滞剂六烃己胺或非特异性腺苷受体拮抗剂8-SPT能消除此保护效应，还证明在肠系膜血管床中局部给予腺苷能以对六烃己胺敏感的方式产生心肌保护。这些发现证实小肠的短暂性偶发缺血能产生腺苷，同时激活肠系膜感觉传入神经，通过腺苷相关的神经通路产生效应。同时，研究者发现远程预处理后给予8-SPT亦能消除心肌保护效

应，这说明保护效应的产生也需要心肌中的腺苷受体。

3.降钙素基因相关肽（calcitoninngene-relatednpeptide，CGRP）：有研究发现，由辣椒素敏感性感觉神经释放的神经递质CGRP是RIPC中的可能介质，并已证明RIPC能使血浆中CGRP水平升高[7，10]。综合来说是肠RIPC产生的NO刺激肠血管系统的辣椒素敏感性感觉神经，促使其释放CGRP进入循环系统，然后输送到心脏并激活心肌PKC-ε。神经节阻断剂六烃己胺并不影响CGRP的释放但能取消CGRP引起的心肌PKC-ε的激活。

（三）RIPC中的全身性反应

有关远程器官或组织预处理对机体炎症反应[32]及基因表达[33，34]影响的研究发现：此过程中炎症反应被抑制，中性粒细胞的趋化性、黏附能力和胞吐作用减弱；同时抗炎和抗凋亡基因的转录被激活。然而，RIPC产生的心肌保护效应与上述反应之间的关联性还不清楚，仍需进一步的研究。

（四）RIPC中心脏自身的保护机制

一旦心肌保护信号从远程预处理器官传递到心脏后，心肌细胞内的信号转导机制被启动，这与IPC和IPost是相似的[1，35]。此过程包括配体与G蛋白细胞表面的成对受体如缓激肽[5]、腺苷[8]、阿片类物质[23]、血管紧张素[31]以及内源性大麻素[8]的结合。与细胞表面受体结合后细胞内激酶及其他信号成分如活性氧簇[36]、NO以及线粒体KATP通道被激活。最近一项肠RIPC的研究[37]表明，RIPC器官内丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）JNK、p38和Erk1/2的激活与其介导的心肌保护相关。据该研究报道，不是在心肌内而是在肠组织内由肠RIPC所激活的MAPKs减少了心肌梗死面积；同时若使用药物方法抑制这些激酶的激活能消除RIPC的保护作用。然而，我们还需要明确的是Akt信号途径和以上这些MAPKs是否会在心肌再灌注发生时作为再灌注损伤救援激酶（reperfusionfinjurynsalvagenkinase，RISK）通路的一部分在心肌内被激活。

1.K ATP通道：在IPC中普遍认为细胞表面受体配体的结合激活信号转导通路，最终以线粒体K ATP通道的开放而终止。这导致线粒体活性氧簇的产生，进而通过激活促生存激酶[1]或抑制mPTP开放[38]而产生心肌保护。目前还不清楚RIPC中是否存在同样的信号系统，尽管有研究通过使用K ATP通道的药物拮抗剂如格列本脲、5-hydroxydecanoate发现RIPC与这些通道的开放相关联[31]n。

2.NO：研究普遍认为NO在IPC中起重要的介质作用。然而，有关RIPC中NO的作用仍有争议。Tokuno 等[39]在以大脑短暂缺血作为预处理手段的研究中发现iNOS的激活在心脏的延迟性RIPC中起启动作用。然而，究竟RIPC中NO是否起作用以及是起启动作用还是介质作用仍需进一步研究。

3.蛋白激酶C（PKC）：研究[6，7，36]发现使用非特异性PKC阻滞剂白屈菜红碱可以消除心肌保护作用，从而学者们将RIPC效应与PKC的激活相关联。随后进一步发现在RIPC中，与缓激肽B2受体结合和介质CGRP产生相对应的心肌PKC-ε的激活介导心肌保护作用。

4.活性氧簇：氧化应激在急性心肌I/R损伤中起着双重角色。Weinbrenner等[28]发现在RIPC的心肌保护中，氧化应激可能作为有益的信号系统起作用，同时如果使用自由基清除剂能消除此保护作用。但是目前还不清楚氧自由基究竟是由预处理器官或组织还是由心肌组织所产生，其是起保护作用还是毒性作用。

5.线粒体通透性转变孔道（mitochondrialfpermeabilityftransitionfpore，mPTP）：mPTP是线粒体内膜上的非特异性高电导通道，其通过氧化磷酸化解偶联导致ATP的耗竭和诱导线粒体的溶胀而介导心肌再灌注时的细胞死亡[40]。Zhang等[29]在RIPC研究中发现其心肌保护作用与mPTP间接相关，而且对κ阿片受体阻断剂敏感；同时还证实在心肌细胞内κ阿片类物质激动剂诱导mPTP的开放。目前还不确定RIPC是否同样激活RISKf通路中的促生存激酶，进而导致mPTP的抑制[17]。

三、RIPC的临床应用及展望

RIPC首次在临床中的成功应用是在2006年，Cheung等[41]对37例小儿先天性心脏病的心脏矫正手术研究发现，通过对下肢行4次重复5fmin缺血/5fmin再灌注的RIPC能减轻心肌损伤，改善术后气道阻力以及减少正性肌力药的使用。之后陆续有报导RIPC在成人择期CABG手术[42]和腹主动脉瘤（AAA）修复术[43]中的应用。最近Andreka等[44]在猪急性心肌梗死模型中发现远程缺血后处理（Remotefischemicfpostconditioning）同样可以产生心肌保护作用，并提出了其中的可能机制，这又进一步拓展了我们的思路。

随着外科的日益发展，围术期如何进行有效的器官保护逐渐成为外科的一个重要领域，其对提高手术成功率有重要意义。由于直接IPC的临床可操作性差，限制了其临床推广和应用，而RIPC的提出拓宽了预处理的途径，同时也为非重要器官的短暂缺血再灌注以对抗重要脏器的I/R损伤开拓了新的思路，具有潜在

的临床实用价值。未来肠远程缺血预处理的研究应该集中在阐明其功能的重要性，并在基因层面深入研究，从而更好地应用于临床实践。

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OO（收稿日期：2010-05-25）

（本文编辑：孙玉玲）

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