纳米毒理学预测模型：目前的挑战和未来的机遇

原文：Katherine A. Clark, Ronald H. White, Ellen K. Silbergeld. Predictive models for nanotoxicology: Current challenges and future opportunities. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2011, 59:361–363.

纳米毒理学预测模型：目前的挑战和未来的机遇

摘要：因为纳米材料可以有不同的尺寸，形状，化学组成和表面修饰，所有这些都可影响毒性，所以这些材料带来的风险是非常复杂的。对可以迅速有效地评估纳米材料潜在危险的筛选方法和能告知需要额外毒理试验优先次序的测试策略有迫切需要。毒性预测模型能根据它们的理化的特点预测哪些具有潜在危险性的纳米材料毒性结果。本文综述了预测模型研究策略的走向和有关优点。

评估人造纳米材料（MNMS）潜在风险的最大挑战之一是缺乏一个理性的以证据为基础推断纳米材料的危害的系统。随着越来越多含MNMS的商业产品的出现，这已成为一个突出的问题。小尺寸和高表面积与体积比的功能独特MNMS 可以增加跨膜运输，结合生物大分子，分子运输，杀菌性能，或甚至可能产生尚未预见或认知的生物学特性。根据情况或目的不同，这些性能可能是有益的，例如优化药物输送，但还可能因无意暴露或释放入环境带来健康和/或环境的风险。

在单类的MNMS中（例如，含碳纳米材料，金属氧化物纳米颗粒），可有广泛的尺寸和形状，有不同的化学组成和表面修饰，所有这些都可能影响行为和毒性。当考虑当前或未来生产和使用的各种纳米材料的危险度评价，通过一个个测试所有MNMS特别是通过哺乳动物测试，这显然是不可行的。然而，因为缺乏MNM危险度评价体系，使比较不同的研究结果的机会很少，或分隔了那些可能有助于危险度和风险评价的因素。MNMS风险评估的困难是大家公认的。近年来已发表了几篇文章应用传统和替代风险评估策略评估MNM在人类和环境的风险(Grieger et al., 2010; Johnston et al., 2010; Linkov et al., 2007, 2009; Morgan, 2005; Shatkin et al., 2010; Tervonen et al., 2009)。其中最突出的替代方法是使用多

标准决策分析（MCDA）和专家评审，比传统的风险评估方法在更大程度上整合了专家判断。所有这些文章涵盖范围广泛的主题是进行纳米材料基于风险的决策的风险评估需要更多的数据。

迫切需要预测毒性模型研究的更多努力。预测模型迅速地评估潜在危险的没有数据或潜在危险数据不足化学品已有几十年，如根据美国有毒物质评估控制法评估新的化学品。此外，高产量化学品项目和欧洲REACH法规也使用这些方法(EPA, 1999; Hartung and Hoffmann, 2009; OECD, 2004)。与此同时，美国环保署最近公布了一份报告概述了对发展MNMS环境的命运和转运预测模型的需求(Johnston et al., 2010)。努力解决纳米材料人体毒性应直接向MNM的物理化学特性与危险特性之间关系模型的方向发展。例如，MNM的尺寸或表面官能团小的变化可能影响其是否穿过生理障碍，如何与细胞结构相互作用，及最终，可以启动响应的类型。如果这些关系了解，这将有助于开发更安全的MNMS，出于监管目的筛选MNMS，需优先考虑更全面的毒理试验的MNMS。

几种建立预测模型的方法已在毒理学领域存在，有相对简单的交叉参照方法和复杂的计算模型（例如：构效关系）。无论模型类型和相关的术语，预测模型建立根据相关分类特征为一类物质中具有代表性物质的毒理学数据建立模型，并用来推断相同类别中其他物质的毒理学资料(OECD, 2007)。预测模型的建立，特别是计算模型，需要大量高质量的数据。在建立预测模型时，收集各种不同方法的数据（不含详细描述被测材料和测量不同终点的数据（或用不同的方法测量终点）），或收集一个或几个MNMS的数据，是不充分翔实的。有几个因素可以阻碍模型的建立和预测能力，对建立所有终点或类别物质的预测模型提出了重大挑战。这些因素包括建立模型需要的可用的数据受限，作用机理理解受限，和模型定义的适用的化学空间(Cronin et al., 2003; Hartung and Hoffmann, 2009; Zvinavashe et al., 2008)。然而，化学生物相互作用模型研究的state-of-the-science，部分应归功于高通量检测和相关数据分析持续推进发展，以及化学物引起的健康效应生物基础理解的进展（例如，作用模式）(Rusyn and Daston, 2010)。

由于MNMS和传统的预测模型的物质（即，化学分子）之间的差异，建立描述MNMS的模型必然是不同的，这对毒理学提出一个重大挑战(SCENIHR, 2005)。Puzyn等(Puzyn et al. 2009)详细讨论了研究纳米构效关系的潜力和挑战，

并列举了一些初步MNMS构效关系研究的实例。作者对这种方法成功应用于MNMS持乐观态度。Fourches等(Fourches et al. 2010)已成功用两个大的体外实验的数据集建立了两个QNARs（定量纳米结构- 活性关系）。这两个模型都被进行了统计验证和外部预测。

MNMS预测模型研究策略有几个方面。首先，必须有更大的从材料到终点所有阶段标准化毒性研究的数据。出于建立模型的目的，虽然在研究设计中标准化有抑制灵活性和创新的风险，但以相同的方式收集的数据是必要的。包括经济合作与发展组织，国际标准化组织（ISO），以及各种其他国际项目等组织目前正在评估测试方案、建模指导和参考材料。材料特性持续在资源方面（例如，成本和专业知识）对许多毒物学家造成障碍。在这一领域具良好特点的标准化参考材料的持续发展对毒性测试应具有辅助作用。其次，研究中应设计具体和系统评估MNM行为的作用物理化学性质研究方法。例如，测试表面修饰对氧化压力效果的范围需要更多的信息，不能只测试一个单一的MNM的氧化暴露。一般情况下，系统的测试一个MNM的属性（例如，电荷，尺寸，表面特性等）变化对确定物理化学性质如何影响生物活性是必要的。最后，一个开放的用于存储和共享信息的系统是必要的。参考同行评议文献的数据是没有用的，因为往往缺少细节信息，该系统是受发表偏倚（即非出版阴性结果）和许多行业研究没有公布影响的。成功的数据共享系统必须以用户可以输入数据的共享和访问其他数据，同时保持秘密的敏感信息，鼓励更广泛的参与的方式发挥作用。DEREK系统预测毒性和美国国家癌症研究所的caNano实验室提供的系统的例子，能够适应更大范围内的共享数据的规模(Gaheen et al., 2009; Marchant et al., 2008)。

建立预测模型也有与模型无关的其它好处。如上所述，目前只有有限的数据进行危险评价，有很少毒性试验和相关信息一致的用于危险性评估。进行纳米材料预测模型研究，将需要重点关注纳米特异性试验和建立开发相关知识数据库。替代方法对如军事和民防资源和专家引出的风险数据缺乏领域也有益处(Linkov et al., 2009; Tervonen et al., 2009)。此外，预测模型的建立需要主要侧重于在分子和细胞水平相互作用的信息。人们普遍认识到，大量生产和使用的MNMS危险特性需要通过高通量/体外测试方法(Hartung, 2010)。这样的研究目标与近期欧洲联盟的规定尽量减少动物的研究和美国更好地发展体外和计算毒理学的努力是

一致的(NRC, 2007; Schoeters, 2010)。作为这种努力的一部分，发展推断体外和体内数据之间的关系对预测人体健康危害的基础也是很关键的(Warheit, 2010)。最后，纳米毒理学是相对年轻领域，现在正是采用新的创新方法进行测试一个理想时间。这些努力的成功和失败可用来引导其他化学类毒性测试及相关的风险评估和新的风险管理政策，或一直没研究兴趣的技术领域，或正努力用更先进或替代毒性试验方法的领域(Hartung, 2010)。

MNMS新颖的和先进的性能要求用新的先进的方法测试。一些科学家已经提到或敦促发展构效关系或其他预测模型研究MNMS(ICON, 2008; Meng et al., 2009)。然而，研究这种方法相关的行动，无论是通过提供资金机制还是研究方法的标准化都缺乏。现在，有早期的努力在MNMS预测模型领域显示出前景，必须在这区域增加势头继续努力。随着纳米技术正在重新定义我们生产和使用的材料，卫生学家用自己的一些创新迎合纳米技术带来的变革是唯一适当的途径。

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