美国湿热灭菌的验证PDA_Technical_Report_No.1-2007-F版
Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control
Technical Report N01 (Revised 2007) Supplement
Vol. 61, N0 S-1
c 2007 by PDA
P D A
Parenteral Drug Association
湿热灭菌的验证：
灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控
2007年增补，第一卷N0.S-1
美国注射剂协会
制药科学及技术杂志
编写委员：中国医药设备工程协会技术委员会
发行单位：中国医药设备工程协会
湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常监控
目录
1.0引言 (4)
1.1范围 (4)
2.0术语 (5)
3.0灭菌科学 (11)
3.1 灭菌模式 (12)
3.1.1 耐热参数（D T） (13)
3.1.2 温度系数（z值） (15)
3.1.3 灭菌率（Lethal Rate）和累计杀灭时间（lethality，F） (16)
3.2灭菌指示剂 (20)
3.2.1 生物指示剂（BIs） (20)
3.2.2 化学监测器 (21)
3.3热力学和蒸汽质量 (22)
3.3.1 温度和热量 (22)
3.3.2 蒸汽 (28)
3.3.3 纯蒸汽质量的测试 (28)
4.0 灭菌程序的开发 (30)
4.1 设计方法 (30)
4.1.1 灭菌程序设计方法中残存曲线的应用 (31)
4.2 装载类型 (34)
4.2.1 多孔/坚硬装载的定义 (34)
4.2.2 液体装载的定义 (34)
4.3 灭菌程序 (35)
4.3.1 饱和蒸汽灭菌程序 (35)
4.3.2 空气加压程序 (38)
4.4 灭菌程序的开发 (40)
4.4.1 多孔/坚硬装载灭菌程序的开发 (40)
4.4.2 液体装载灭菌程序的建立 (45)
4.5 稳定性研究 (48)
5.0 灭菌程序的性能确认 (48)
5.1 物理确认 (49)
5.1.1 热分布 (49)
5.1.2 热穿透 (49)
5.2 生物指示剂确认 (50)
5.2.1 生物指示剂挑战系统 (50)
5.2.2 生物指示剂的使用和放置 (51)
5.3 灭菌程序性能确认合格标准 (52)
5.4等效灭菌器 (53)
5.5 分组法 (54)
5.5.1 典型产品法 (54)
5.5.2 典型容器规格/装量法 (54)
5.5.3 典型物品法 (54)
5.5.4 典型装载法 (54)
6.0 日常工艺控制 (55)
6.1 常规放行 (55)
6.2 灭菌器系统的适用性试验 (55)
6.3 变更控制 (55)
6.4 灭菌程序定期再确认 (56)
7.0 参考文献 (56)
1.0引言
PDA的原始技术报告第一期“蒸汽灭菌程序的验证”于1978年出版，它为一代制药科学家和工程师介绍了蒸汽灭菌的原理。原文的重点是湿热灭菌的微生物学和工程设计，本修订版仍以此为中心，并通过更新以包括近代出现的课题。本报告参考了最新的科技出版物、国际法规文件、期刊文章、技术论文和书籍，从中可查得更多详细并有说服力的数据和资料。
特别工作小组的主要目的是编写一个湿热灭菌的科学技术报告，它可在所有监管的法规环境中加以应用。报告并不立足于阐述区域性法规的要求，而是向工业和监管部门提供最新的科学建议。应将本报告看作一个指南。本文无意确立湿热灭菌验证的标准，它只是对现有参考文献作系统的回顾和总结。
特别工作组由欧洲和北美工业界和监管方面的专家组成，以保证所述方法、术语和做法具有良好的科学性，以致可以在全球范围内加以应用。本技术报告曾以草案的形式，在公开征求意见后出版，以保证其作为一个有价值的资料，能够指导工业界的蒸汽灭菌。
本技术报告总体目标是提供理解湿热灭菌科学所需的必要信息及技术细节，为制订灭菌方针提供方便。
1.1范围
新的标题“湿热灭菌的验证--灭菌程序的设计、开发、确认和日常监控”反映了本技术报告的重点放在生产上。
报告按逻辑次序编排，从灭菌科学的原理/要素开始，然后是灭菌程序的开发和灭菌程序的确认，见图1.1-1。
图1.1-1 灭菌科学的应用
为便于理解报告的内容，本文开头就列出了技术性术语（包括同义词）。围绕“验证”这一总的主题，按图1.1-1的程序讨论了包括热力学（第3.0节）在内的微生物学、灭菌科学和灭菌程序，因为它们本指南图1.1-1所述内容的基础。
工艺开发（第4.0节）-- 介绍了药品生产中实际应用的灭菌程序（过度杀灭和按具体产品特点来确定程序）的设计理论。可用决策树来指导怎样选择各类产品最恰当的灭菌程序。为了方便评估灭菌工艺不同阶段的风险，列出了液体和多孔/坚硬1装载灭菌工艺参数示例表。本节指导产品或物品的湿热灭菌法的使用者，如何将灭菌科科学的理论应用于实际。
灭菌工艺的性能确认（第5.0节）-- 是灭菌程序验证的核心。采用物理和生物指示剂（下文中有时会采用BI表述）二种方法来阐述一个生产企业或其他设施灭菌程序的性能确认。它在讨论中包括了必要的实践和科学理论，以证明灭菌系统达到了所要求的杀灭效果（lethality）。
日常监控（第6.0节）-- 阐述日常性能监控的要求，以保持灭菌程序的受控状态。本节还包括变更控制、系统适用性及定期再确认的内容。
并不要求将本技术报告中所述概念，应用于包括医院在内的实验室或者其他无cGMP 要求的单位。本技术报告中没有包括其他一些重要因素，如设施、设备、维护保养、公用工程和分析方法的确认。
2.0术语
每个公司对术语的使用不尽相同，有一些术语将来可能会发生变化。然而，在一个公司内，验证方案中所采用的术语必须清晰、明确，易于理解。监管部门的指南可能会采用另一些定义，应考虑这种情况。本技术报告采用以下术语并同时附上相应的定义及必要的同义词。
空气检测器Air Detector
安装于饱和蒸汽灭菌器上用以检测灭菌器腔室中空气的装置。
空气增压灭菌程序Air Overpressure Sterilization Process
指在大于饱和蒸汽压的控制压力下运行的湿热灭菌程序，通常用压缩空气使灭菌腔室达到所需的压力
空气去除试验Air Removal Test
用于评估灭菌器空载条件下空气去除和蒸汽穿透的一种试验（例如，Bowie-Dick测试法，DART，Lantor Cube，Browns测试法），此类灭菌器用于多孔/坚硬物品类装载的灭菌。
生物指示剂挑战系统Biological Indicator Challenge System
一个含有纯的特定的菌株的活的微生物测试系统，此系统对某一灭菌程序具有规定的耐受性。(1) [同义词：BI Challenge System-生物指示剂挑战系统，Microbial Challenge-微生物挑战，Microbiological Challenge System-微生物挑战系统]
1译注：原文为Porous/hard goods loads，曾考虑译成多孔/固体装载，但在本指南中，这类装载包括过滤器、胶塞、软管、拖把、
生物指示剂确认Biological Qualification
采用生物指示剂来证明整个装载（被灭菌品）始终能达到所规定生物杀灭时间（F BIO值）的试验。它是性能确认的组成部分。
框选法Bracketing Approach
将待试验的产品和（或）装载按其特性（如粘度、容器规格、装量、物品大小、装载方式）在上和（或）下限进行确认及验证的科学方法
仪器的校准Calibration
采用与相关标准或者源于国内或国际的标准进行比较，以证明一项仪器或设备所得结果符合规定限度标准的活动。
灭菌器腔室Chamber
灭菌器用以放置被灭菌物品的主要组成部分。灭菌器腔室是一个有额定压力的容器。
灭菌器腔室的冷点Chamber Cold Spot
在灭菌程序中，装载区域中被灭菌品F0值最低和/或热分布试验中温度最低的位置。
灭菌器腔室的升温时间Chamber Heat-Up Time
从蒸汽进入灭菌器腔室开始至加热介质达到设定灭菌温度的时间。
腔室检漏试验Chamber Leak Test
为评估真空条件下灭菌器腔室中是否有空气渗入而进行的试验。[同义词：Vacuum Leak Test 真空检漏试验]。
化学指示剂Chemical Indicator
系指根据受热导致物理或化学变化的原理，显示一个或多个预定变量的试验系统（2）2。
多变量化学指示剂Chemical Integrator
能定量地反映灭菌程序中多个变量（尤其是时间、温度和某些情况下的湿度）累计变化的系统3
冷却阶段Cool-Down Phase
指灭菌程序中灭菌完成之后的阶段。通常须定义冷却阶段的参数，以符合有些用户对被灭菌品冷却和干燥的技术要求。
容器的冷点Container Cold Spot
指灭菌程序中，密封液体容器中F0最低的位置。
蒸汽干度Dryness Fraction4
一个蒸汽样品中，实际潜热与饱和蒸汽理论潜热之比。
2括号内均指参考文献
3译注：参见USP <1029> STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS
4
所谓干度，是指每千克蒸汽中含有干蒸汽质量的百分数。Dryness Fraction与Dryness Value为同意词。
干度值Dryness Value
近似蒸汽干度且无单位的测试值。
D T值D T-Value 耐热参数5
在规定的灭菌条件下，使所用生物指示剂的数量下降一个对数单位，或杀灭90%所需的时间。在湿热灭菌中，D值总需注明参照温度，即以D T表示。例如，一个D121℃=1.4分钟的生物指示剂系统，表示在121℃下，杀灭90%的芽孢需要1.4分钟。
平衡时间Equilibration Time
指灭菌器的参照测试点（通常是排水口）达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭菌温度之间的时间间隔。它体现了灭菌器去除装载中空气并对其加热的能力。通常要求将热穿透探头放置在多孔/坚硬装载中才能对此进行评估。
灭菌保温阶段Exposure Phase
系指灭菌程序中，为获得设定杀灭效果，保持设定灭菌温度的持续时间（保温时间或保温阶段）。
F值F-Value (lethality Factor)累计杀灭时间
系灭菌效力的度量值。F(T，Z)是在规定的Z值下，一个灭菌程序赋予一被灭菌物品在参照温度T℃下的等效灭菌时间，简称T℃灭菌时间。
F phy系指以灭菌程序的物理参数计算的物理杀灭时间。F physical-- 是灭菌率L对时间的积
分值。L（灭菌率）用公式：L=10（T-Trefe)/Z计算。
注意：参照温度121.1℃在数学上近似250°F，为简化计算，本文此后将采用121℃。
F0值（标准灭菌时间），是指Z取10℃时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌品121.1℃下灭菌的等效灭菌时间。例如，当生物指示剂的z取10℃，F（T=121.1℃，z=10℃）赋予产品8分钟的程序，或F0为8，与一个116℃灭菌25.9分钟方形灭菌波是等效的，F0均为8。
F BIO系指灭菌程序的生物杀灭时间。它是生物指示剂挑战试验系统中微生物实际杀灭效
果的量度。生物杀灭时间可以D T×LR计算获得，这里，D T是生物指示剂系统以T度为参照温度下的D值，LR是灭菌过程中生物指示剂实际的对数单位下降值（logLg N0-Lg N F）。
阴性分数法Fraction-Negative Methods
阴性分数法是指根据生物指示剂的初始菌数（N0）以及有效暴热时间建立二点存活曲线获得的数据并依此确定D T值的方法。有效暴热时间是指试样灭菌的时间范围，在此范围内被灭菌的一组试样，应得到两个相反的结果，即一些样品为阳性，另一些样品则为阴性。
重力置换程序Gravity Displacement Process
以冷空气比进入腔室的蒸汽重而沉降在腔室底部的原理而运行的灭菌程序。当蒸汽进入腔室时，将冷空气及冷凝水通过疏水器从底部排出。
5
在ISPE的工业蒸汽灭菌的文献中，D=Decimal Reduction，下降一个十进制的级别（对数单位）。
半周期灭菌程序的确认Half-Cycle Qualification
用灭菌时间的50%来证明灭菌程序效率的确认方法。将半周期灭菌程序达到的物理和生物杀灭时间乘以2，即可获得整个灭菌程序的杀灭时间。
热量Heat
物体和其环境之间因温差而转移的能量。
热穿透Heat Penetration
为评价灭菌器腔室内传递给被灭菌品能量而进行的温度测试。热穿透测试时，探头应放置在被灭菌品上或被灭菌品中。
加热阶段Heat-Up Phase
指灭菌程序达到灭菌温度前的阶段。应制订这个阶段的工艺参数（如排除空气及预热），以满足用户具体装载方式的要求。
泄漏率Leak Rate
在腔室检漏测试时，测得的进入灭菌器腔室空气的量的速率。泄漏速率不得超过一定限度，否则，在去除空气或真空干燥阶段会妨碍灭菌程序的正常运行。
液体装载Liquid load
指密闭在容器的液体产品。能量透过容器传递给药液从而实现产品的灭菌。
装载区Load Zone
指灭菌腔室内可放置被灭菌物品的区域。
最大装载Maximum load
一个灭菌器内允许的最大装载量。
最小装载Minimum Load
一个灭菌器内允许的最小装载量。
最低可接受程序Minimum Acceptable Cycle (MAC)
在操作规程中规定装载获得最低F0的程序。
混合装载Mixed Load
指对灭菌有不同挑战要求的多类装载。例如有些装载需挑战去除空气的能力，另一些则需挑战其数量。
湿热Moist Heat
指用于灭菌的蒸汽、蒸汽-空气混合物以及过热水。
不凝性气体Non-condensable Gases
系指不能凝结成液态并在灭菌条件下不会释放潜热的空气和其他气体。
运行参数Operating Parameters
用来定义每一个灭菌阶段（如加热、灭菌和冷却）且需要加以控制和正确测试的参数（如时间、温度和压力）。
关键参数Critical Parameters
需要控制和/或测量且与产品的安全和功效相关的参数。关键参数不合格时，被灭菌产品不得放行。
重要参数Key Parameters
需控制/和测试以保证灭菌在“受控状态”正常运行的参数。重要参数不合格时，需进行调查并有说明合理处理装载的文件和记录。
过度杀灭程序设计法Overkill Design Approach
只需要很少产品生物负荷信息的灭菌程序设计法--在假设生物负荷最差情况下，来确定使被灭菌品达到微生物存活概率10-6的杀灭时间。使用本设计法时，性能确认方案必须能够证明F BIO和F PHY均大于12分钟。
参数放行Parametric release
根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的无菌放行系统。
热穿透测温探头Penetration Probe
与装载接触或放入液体容器内，用以测试装载或液体温度的探头。
物理确认Physical Qualification
性能确认中用以证明达到预定物理要求的那部分内容，包括全部装载始终如一地达到热分布和热穿透的要求。
多孔/坚硬装载Porous/Hard Goods Loads（P/HG）
系指通过与饱和蒸汽直接接触而杀灭其中微生物的被灭菌物品。多孔/坚硬装载包括过滤器、胶塞、软管、拖把、工作服、塞子、清洁器具或设备的更换部件。
预真空程序Pre-vacuum process
一个需要用真空泵或其它机械系统去除空气后才开始灭菌的灭菌程序。此方法尤其适用于夹带空气的物品，如胶管、过滤器和灌装机的部件。
非无菌单元的概率Probability of a Non-Sterile Unit（PNSU）
描述灭菌后非无菌单元/产品出现概率的数字。在制药工业中，预期的设计终点是非无菌单元出现的概率≤百万分之一，即PNSU≤10-6或更优。[同义词：无菌保证水平（SAL）]
灭菌程序的性能确认Process Performance Qualification6
指有文件及记录的确认，以证明一个系统，根据书面的预先确定的技术标准并在规定的运行环境中运行时，能够始终如一地完成或控制所要求的灭菌活动。
6本指南1.1表中只有灭菌工艺，如不提灭菌，易误解成整个生产过程（包括称量、配液、过滤、灭菌、包装等）了，因此加了
按产品特性设计灭菌程序的方法Product-specific Design Approach
根据装载上或装载中生物负荷的特性和产品的耐热性设计灭菌程序的方法，产品的灭菌程序所规定的灭菌时间，可使产品达到10-6的非无菌概率。
纯蒸汽/清洁蒸汽Pure Steam
其冷凝水符合美国药典专论“注射用水”（WFI）要求的蒸汽。（4）
耐热性测试仪Resistometer
一个设计用以确定一个灭菌程序物理和/或化学变量的设备。它以前的正式名称为生物指示剂耐热性评估仪（biological indicator evaluator resistometer—BIER vessel）。主要用于实验室对D值和z值的测试。（5）
常规运行的程序Routine Operating Cycle
指日常灭菌运行的各种参数。为了获得更高的无菌保证水平，日常运行的灭菌程序的灭菌时间要大于最低可接受的灭菌程序。
饱和蒸汽Saturated Steam
指处于水蒸发曲线对应点压力及温度的蒸汽。它是蒸汽中不夹带液态水，处于汽液平衡状态的蒸汽。[同义词：干饱和蒸汽]
饱和蒸汽程序Saturated Steam Process
指采用饱和蒸汽为灭菌介质，主要用于多孔/坚硬装载的灭菌程序。
蒸汽-空气混合气体的灭菌程序Steam-Air Mixture（SAM）process
一个以空气和蒸汽混合物为加热介质的灭菌程序，它通常用于液体灭菌。引入空气的结果是造成空气加压的条件。
灭菌Sterilization
指用以使一个产品达到规定微生物存活概率的工艺过程。
无菌保证水平Sterility Assurance Level（SAL）
指灭菌后，一个被灭菌品中（或上）单个活菌存在的概率。[同义词：PNSU] 说明：SAL取的量值通常为10-6或10-3。用这个量值来评价无菌保证时，10-6比10-3的灭菌保证水平要好得多。（6）
灭菌程序Sterilization Cycle
指使物体成为无菌的一系列运行参数（例如时间、温度、压力）和条件组成的程序。
灭菌运行Sterilization Run
指灭菌程序的运行7
过热蒸气Superheated Steam
在一定压力下，其温度高于水蒸发曲线所指示温度的蒸汽。
过热水Superheated Water
指在100℃以上并需一定压力才能保持液态的水。
过热水程序Superheated Steam Process
指在空气加压条件下，以过热水为加热介质持续循环的灭菌程序。这个程序中，加压是为了保持水的液体状态。[同义词：水喷淋、水浸没、水淋、蒸汽-空气-水循环程序]
存活曲线Survivor Curve
在设定的条件下，微生物存活数随暴露于灭菌剂时间的增加而减少的曲线图。
系统适用性评估System Suitability Evaluation
证明灭菌系统日常运行受控而定期频繁地进行的各种物理评价（如腔室的完整性或空气的去除）。
温度Temperature
温度是热能的度量。
热分布Temperature Distribution
指对腔室中整个装载区域加热介质温度的测试。
最终灭菌Terminal Sterilization
系指产品在其无菌密封系统中的灭菌。（8）
验证Validation
一个能够科学地确保生产工艺生产出合格产品的有文件和记录证明的程序。验证的证据应通过验证方案的合理设计并对数据资料进行科学、全面评估获得，这些数据资料最好始于工艺的开发阶段，直至商业化生产。
最难灭菌的装载Worst-Case Load
系指经确认为最难灭菌的装载方式。它是灭菌程序控制策略及装载特性的函数（如装载数量、装载方式、或去除空气）。对于多孔/坚硬装载而言，最难灭菌的装载未必是最小或者最大装载。
z值z-value
使D值变更一个对数单位温度需调节的度数。它可用于累计一个灭菌程序在加热和冷却阶段随温度变化的杀灭时间。
3.0灭菌科学
本节阐述灭菌程序的设计、开发和确认所采用的各种科学手段。
3.1 灭菌模式
实验表明，在恒定的热力灭菌条件下，同一种微生物的死亡遵循一级动力学规则（也叫存活曲线）（9）。微生物死亡速率是微生物的耐热参数D和杀灭时间的函数，它与灭菌程序中微生物的数量无关。存活曲线可以用下面的半对数一级动力模式来表示：
Lg N F=-F(T,z)/D T＋Lg N0[等式1]
图3.1-1系生物指示剂的上述半对数存活曲线的图解。
图3.1-1 半对数模型的微生物存活曲线
N0=10
N0=10
N F=N30min=10
6
N0=105
N0=104
N0=103
N0=102
N0=101
N0=100
N0=10-1
N0=10-2
N0=10-3
N0=10-4
N0=10-5
N0=10-6
-6
6
90
99
99.9
99.99
99.999
99.9999
杀灭的百分率
残存数
概率区
51015202530
D T 为2.5
分 钟
每个单元中
存活数量(N)
T℃灭菌时间 F T,Z 值
在图3.1-1中，D T是存活曲线斜率的负倒数；因此，它体现了微生物存活数与灭菌时间（F值）之间的关系。F值是该模式中用以表示湿热灭菌时间的参数。根据定义，F值以参照温度表示，因此，它真实代表了灭菌程序在该灭菌温度下的杀灭时间（T℃等效灭菌时间）。由于常规的灭菌程序一般不会是方形波（即在灭菌程序中，被灭菌品不可能瞬间达到设定的灭菌温度，精确保持此温度，然后瞬间完成冷却），因此，在半对数模式中，需要用z值（温度系数）来计算不同温度下的灭菌率。本文将在3.1.1-3.1.3节中，对这些术语（D T、z、F
值、L）作详细介绍。
为了将半对数存活曲线科学地应用到灭菌中去，试验必须采用同类菌株，并在恒定的F 值（或能计算等效灭菌时间F值）下进行。
半对数模式并不能精确地与所有微生物灭菌试验的结果相吻合；（10）但是迄今为止，并没有发现其他的模式能够与所有微生物灭菌的试验数据完全吻合。一种模式或数学关系式之所以实用，一般应具备三个条件（a）对系统（灭菌程序）有代表性；（b）能预示系统的功能；（c）有一定道理，易于理解和应用。
微生物存活曲线的图示，恰当地以示例方式描述了存活曲线等式（等式1）的应用。可直接用半对数存活曲线模式或用作图方法来分析实验数据，设计灭菌程序。此半对数模式符合上述要求，可用于湿热灭菌实验数据的分析及设计。利用它，可进行双向计算—从微生物灭菌的实验数据的来推算物理参数，从物理参数来计算预期的微生物存活数据。
该模式在灭菌程序设计中的应用将在4.1节中讨论。此模式在灭菌程序生物指示剂验证中的应用将在5.2节中介绍。
3.1.1 耐热参数（D T）
湿热灭菌中，在规定的灭菌条件（如T℃）下，使生物指示剂的数量下降一个对数单位，或杀灭90%所需的时间。D T是图3.1-1中所示存活曲线斜率的负倒数。y轴上一个对数单位的变化表示微生物存活数10倍的变化；因此，D T值是存活曲线微生物变化一个对数单位时，x轴上位移的时间或F值（等效灭菌时间）。
应当注意，严格说来，D T值并不是任何一种微生物的遗传特性。当用一级动力学存活曲线模式来描述生物指示剂对某一灭菌剂的耐受特性时，才获得D T的经验数值。参阅3.2.1节，该节将对可能影响生物指示剂耐热性的各种因素进行讨论。
有二种方法可从存活曲线确定D值：1）直接计数法；2）利用二点数据法（N0及由阴性分数法在其适用的时间范围内计算而得的另一个点）。
3.1.1.1 直接计数法
此法要求在灭菌时，不要将生物指示剂全部杀灭，灭菌后，即对残存的芽孢计数。然后，在半对数曲线上将结果以存活数对灭菌时间（等效暴热时间）作图，再根据曲线的斜率确定D T。D T值即是最佳数据点所组成直线的负倒数。必要时，可通过线性回归分析，来确定最佳曲线的斜率。
微生物残存曲线示例
3.1.1.2 阴性分数法
阴性分数法采用N0及额定灭菌时间范围中的一个点组成一条线，由此确定D T值。额定灭菌时间范围是指在灭菌的某个时间区域内，一组平行的试样会呈现两种结果的区域，即一些为阳性结果，另一些为阴性结果。有两个主要的方法可用以分析阴性分数法的数据，以确定残存曲线二点的N F值：
?Holcomb-Spearman-Karber法。在此方法中，将额定灭菌时间范围所有的数据通过加权平均法合并起来，得到与每个生物指示剂N F平均存活数为0.56相对应的平均
时间（11，12，13）
?Stumbo-Murphy-Cochran法（14）。此法要用Halvorson-Ziegler的最大可能数法（15）对额定灭菌时间区域中的每个数据逐个分析，来确定每一组数据的N F，然后确定
D T值。再对这些D T值求平均值，以确定测试的D T值。
Holcomb-Spearman-Karber法能够计算D T值可信度的范围，供评估试验数据的质量和可靠性参考。
需要特别注意的是，应用统计学方法计算D T值时，需严格遵循统计分析的规则。试验中采用的生物指示剂应是平行试样，且必须来自同一生物指示剂的批号。如果是企业自己制备试样，则试样应该取自同一批生物指示剂的悬浮液，且制备方式完全相同。试验中的培养计数步骤应完全一致。唯一的变量只是蒸汽灭菌的时间。
此外，对每组某一灭菌时间平行试验的样品而言，试验必须保证每个试样的灭菌时间相似。通常用耐热性测试仪在实验室中完成此试验。当样品不是实际的平行试样时，不宜采用这类测试方法。例如，当生物指示剂分布在整个灭菌腔室时，不应当用这些方法来评价生产用灭菌器中BI的杀灭情况。在此种情况下，因整个灭菌器中灭菌率的均一性难以保证，因此，不能将这些生物指示剂试样看成平行样品。
在D T值测试中，保证每个灭菌试验条件的一致性是至关重要的。一个正常运行的耐热性测试仪是实现一致性理想的机械装置，因为它可以产生近似于脉冲的方形波，加热和冷却时间极短（见图3.1.1.2-1）。
图3.1.1.2-1 耐热性测试仪的典型温度曲线
温度℃
90
95100105110115120125130
121℃
时间(分钟)
在以下情况下，通常有必要测试D T 值：
? 按产品特性设计灭菌程序需要确定产品分离菌的耐热特性时（产品分离菌通过热休
克8获得）；
? 评价处方变更对耐热性的影响时；
? 在常规生产中，需要确定从生产环境分离出耐热菌的耐热特性时；
? 当需要确定作为生物指示剂用的直接接种到物料或产品中的耐热孢子的D 值时。
3.1.2 温度系数（z 值）
孢子耐热性随温度变化而变化的特性可用z 来表示。z 值是D T 值变更一个对数单位时，温度需调节的度数。它类似于半对数模式中的温度系数。在比较不同温度下对孢子的灭菌率时，需要用z 来计算F 值。
例如，生物指示剂挑战系统的z=8℃，即温度每变化8℃，D T 值将会改变一个对数单位。如果生物指示剂挑战系统的D 121℃为1.6分钟，那么D 129℃即为0.16分钟，D 113℃为16.0分钟。温差的正确测量单位是开氏温度，在任何情况下，开氏（Kelvin ）温度变化1℃与摄氏（Celsius ）温度变化1℃是完全一致的。为了简化起见，本文将全文采用摄氏温度。
湿热灭菌通常总设定在一个小的温度范围以内，例如110-135℃之间，因此，在实际使用中，通常将经验测试值z 看作一个常量（16）。常规灭菌程序设计和评估中z 取10℃或18°F 。在对比平衡灭菌赋予产品的物理杀灭时间和生物杀灭时间F 值的试验中，必须使用实际的生物指示剂的z 值来计算物理杀灭时间F T 。
z 值可由几种方法确定；然而，采用得最多的方法还是通过D 值的测试来确定z 值。在不同温度下测得一组D 值，取对数，然后以y 轴为D ， x 轴为温度作图。将数据点连成一条直线。z 值是D 值改变一个对数单位所对应温度变化的度数，例如由2.0分钟变为0.2分钟，或者由0.3分钟变为3.0分钟。与D 值类似，z 值是此直线斜率的负倒数，参见耐热性曲线（图3.1.2-1）。（17）在应用z 值时，要根据预期的用途，采用摄氏温度（开氏）或华氏温度（Fahrenheit ）来表述，并考虑好温度的数值范围。 8
译注：指80-100℃下加热10-15分钟，指南后文中有说明。
图3.1.2-1 耐热性曲线
生物指示剂耐热性分钟
10-1
100
温度(T),℃
110
120
130
101102Z-值=10℃
D 120℃=1.0分钟
D 110℃=10分钟
(D T 值)
3.1.3 灭菌率（Lethal Rate ）和累计杀灭时间（lethality ，F ）9
在湿热灭菌中，所有生物学的测量，无非是将参照温度下（T ref ）的等效灭菌时间与该温度下对微生物的杀灭时间相关联。采用z 来计算灭菌率，测试时间-温度并将获得的数据累计，这样也就获得了灭菌工艺的模式。
各种灭菌器是设定在特定温度下运行的，然而，实际温度可能会在目标值上下一定的范围内波动。这个波动有时可能并不体现在灭菌程序的记录上，它取决于记录设备的精密度和灵敏度。尽管这个波动通常不大，但对F 值的可能会有明显的影响，尤其是灭菌温度大部偏在目标值的一侧时，影响更为明显。F 值的计算考虑了所有偏离目标温度的波动情况，以减少单个温度观察值对杀灭时间（delivered lethality ，总等效灭菌时间）的影响。杀灭时间是灭菌程序中灭菌率的累计值（积分值）。
3.1.3.1 灭菌率（L ，Lethal Rate ）
9
因讨论的对象是灭菌，所以考虑取“灭菌率”的提法。Lethality 原拟译作杀灭力，但中文中率与力的音相似，难以区分，故考虑译作“杀灭时间”。累计杀灭时间这种提法有助于理解原意。如果是121℃下灭菌，z 取10℃，则可理解为标准的灭菌条件，与Fo 相呼应并称Fo 为标准灭菌时间，与中国药典一致，它已包括了“累计”的内涵。需要指出另一个问题是121℃是饱和蒸汽
为了理解如何确定一个灭菌程序的杀灭时间（F值），有必要首先理解灭菌率（L）。灭菌率可以通过以下等式计算得到：（18，19，20）
L(Tref,z)=10(T-Tref)/z[等式2]
式中：
T = 被加热的物体的实际温度
T ref = 参照温度
z = 试验生物指示剂的z值（如未知，则取10℃）
灭菌率是一个指数函数，因此，很小的温度变化就会对灭菌率产生明显的影响。例如，一个z=10℃的生物指示剂系统中，温度降低1℃，会使灭菌率减少大约20%。这可采用以下方法计算：
L=10(120-121℃)/10=10-0.1=0.79
因此，z值=10℃的生物指示剂系统，如以灭菌率来表示的话，120℃下灭菌1分钟相当于121℃下灭菌0.79分钟。
3.1.3.2F physical值（F物理）--物理灭菌时间10
F值是一个灭菌程序杀灭时间的量度。F(Tref,z)是参照温度T Ref和温度系数z下以灭菌率计算，被灭菌物品获得的等效灭菌时间。由物理数据（时间和温度）计算得到F值也可以F物理来表示。
F值是整个灭菌程序中灭菌率的积分值。说得实际一点，这个积分值是通过对梯形模式的数字累计而得：
F Tref=d(∑L) [等式3]
式中：
d=每次温度读数之间的间隔时间
L=经计算的各个温度下的灭菌率
时间-温度示例表阐述了分步计算灭菌率和杀灭时间F值的方法。市售的数据采集设备中有程序，可自动完成计算并报告灭菌程序的F的增值和累计值。因用以确定灭菌率L的z 本身准确性不高，可规定积分开始和结束的最低温度（例如100℃）。在灭菌阶段，灭菌实际温度应接近所用的参照温度（T ref），这点十分重要。
10
在表3.1..3.2-1中，物理灭菌时间即标准灭菌时间。
图3.1.3.2-1
时间-灭菌温度曲线示例
20
406080
灭菌器温度
温度℃
温度(t,分钟)
图3.1.3.2-2 灭菌率曲线示例
灭菌过程的时间，分钟
2046810121416
灭菌率
0.20.0
0.4
0.6
0.8
1.01.2
3.1.3.3 F 0
F 0是指蒸汽灭菌程序赋予一个容器或产品121℃下的标准灭菌时间。计算中，z 取10℃。（21）
说明：计算F 0所用的参照温度是121.1℃，与250°F 基本等值。为了简化，本技术报告中F 0将以121℃作为参照温度。
不管在什么场合，凡提到F 0时，温度都指121℃。例如，一个F 0为 8分钟的程序，不
管被灭菌物品/产品的实际温度和时间是多少，灭菌程序的效力--标准灭菌时间都是8分钟。
3.1.3.4 F Biological（F BIO）生物杀灭力12
表示生物指示剂系统测得的实际杀灭效果（以T℃等效灭菌时间表示）。F BIO可由以下等式计算得到：
F BIO=D T×LR [等式4]
式中：
D T = 参照温度下生物指示剂的D值
LR= 灭菌程序使生物指示剂下降的对数单位
3.2灭菌指示剂
灭菌指示剂有多种，它们有不同的设计形式，可用于灭菌程序的开发、确认和监控。下面将介绍灭菌指示剂的种类和应用方式。
3.2.1 生物指示剂（BIs）
生物指示剂以其死亡所遵循的具有可预见性对数规则为基础，来确定并记录微生物存活概率的合格标准。生物指示剂的选定，取决于所用的灭菌方法和所选择的灭菌程序。因为生物指示剂是确定杀灭效果的关键材料，因此，生物指示剂应当具有可预测性和重现性。
在过度杀灭程序的确认过程中，最常采用生物指示剂是嗜热脂肪芽孢杆菌（Geobacillus stearothermophilus，以前的名称为Bacillus stearothermophilus）；也可采用其他对湿热灭菌耐热性强的微生物。在采用“按产品特性设计灭菌程序”方法的确认过程中，典型的生物指示剂包括：Clostridum sporogenes（生梭芽孢杆菌）、Bacillus smithii（史密氏杆菌，以前叫做凝结芽孢杆菌）和Bacillus subtilis（枯草芽孢杆菌5230）。（22）
所选用生物指示剂的数量应比产品或物品的生物负荷高，耐热性应比生物负荷强。只能采用芽孢来做蒸汽灭菌程序的挑战性试验。这些孢子必须达到一定的纯度（基本没有生长态菌、微小的残骸和团块），有确定的耐热特性，其母代菌株应该从公认的菌种库购买。
最好利用经校准的能产生脉冲波的物理加热设备（如耐热性测试仪）来测试生物指示剂的耐热性。（23）生物指示剂挑战系统有多种形式可供选用，包括孢子悬浮液、纸质载体（如孢子条或菌片），以及其他形式的载体（如金属的孢子片，孢子线或安瓿）。
如果通过供应商审计确立了供货商分析证书的可信度，而且生物指示剂没有什么变更，那么可采用供货商提供的生物指示剂的耐热性数据，而不必对每批生物指示剂的耐热性进行测试。（24）由于可能的运输及处理方面的问题，在接收孢子时，应对孢子的浓度进行计数。应采用与供货商同样的计数方法计数，以减少影响孢子准确计数的因素，这点非常重要。
12译注：杀灭力，其实是指灭菌效果，不过以一定灭菌温度下的时间来表达。生物杀灭力Delivered lethality总合了BI的对数下
湿热灭菌柜确认
目录 1、概述 (2) 2、设备基本情况 (2) 3、确认目的……………………………………………………………………………第 3页 4、确认范围 (3) 5、验证小组与职责 (3) 6、验证培训 (4) 7、确认依据 (4) 8、确认对象 (4) 9、风险评估 (5) 10、确认内容 (6) 11、确认报告 (13) 12、再确认周期及条件 (14) 13、批准 (14)
1.概述 我公司原中药材灭菌采用ZDMH2.0-8.7m型中药材带式灭菌干燥机，但该设备不适用于热敏性物料的灭菌，为满足热敏性物料的灭菌，根据用户需求（URS）和设备选型考察结果，我公司选用了江苏神农灭菌设备股份有限公司生产的DZG-1.2型多功能中成药灭菌柜。 该设备适用于中药厂，主要用于对中药材、中药饮片、直接入药原粉进行原料杀菌。具有杀菌彻底，能够最大限度地保留产品的色、香、味和成分等特点。 为了确认该设备符合设计要求，安装、运行、性能能满足生产和工艺要求。根据“验证与确认管理规程”应对其进行了设计、安装、运行和性能确认。 2.设备基本情况： 2.1设备制造商及零件供应商资料 设备名称：中成药灭菌柜确认方案 型号：DZG-1.2 出厂编号： 制造商：江苏神农灭菌设备股份有限公司 地址：常熟市南郊 电话：0 传真：6 2.2主要技术参数 3.确认目的
3.1旨在证明所选用设备设计符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，能够满足生产需求和工艺要求； 3.2设备安装符合随机安装手册提供的技术要求，其外形特征和规格、电气特征和设备性能都将被验证； 3.3通过对设备各功能的测试、以及空载和负载运行，验证制药设备运行、操作和控制性能符合生产工艺条件和生产能力要求； 3.4证明设备的性能达到预期使用目的，通过观察、记录、取样检测等手段，搜集分析数据，考察制药设备性能的可靠性、主要参数的稳定性、和结果的重现性。 4.确认范围 本次是针对DZG-1.2多功能中成药灭菌柜的设计、选型、安装、运行和性能确认的一系列确认过程。 5.验证小组及职责 5.1验证小组 5.2职责： 5.2.1组长：负责验证方案与报告的批准，及实施的总体协调。 5.2.2动力车间主管负责协调生产车间操作人员参与设备的安装、测试、操作的确认及使用期间的定期例行维护，填写维护保养记录。
取样器具清洁、灭菌验证方案
取样器具清洁、灭菌验证方案 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件 江西济民可信金水宝制药有限公司 取样器具清洁、灭菌验证方案 清洁验证小组 年月 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件 目录 1、概 述 ..................................................................... ....... 3 2、目 的 ..................................................................... ....... 3 3、范 围 ..................................................................... ....... 3 4、验证组织、人员及职 责 ............................................................. 3 4.1 验证小组职 责 (3) 4.2 验证小组成员职责 表 .............................................................. 3 5、验证时间进度安 排 .................................................................
4 、验证内 容 ..................................................................... ... 4 6 7、变更控制与偏差管 理 ............................................................... 7 8、缺陷分 析 ..................................................................... ... 7 9、相关文 件 ..................................................................... ... 7 10、附 件 ..................................................................... ...... 7 11、文件变更历 史 (7) 江西济民可信金水宝制药有限公司 GMP文件:技术文件版序号:00 JMSC02-103030028 取样器具清洁、灭菌验证方案第01页共17页 1、概述: 我司已经制定了《取样器具管理规程》，规定相关取样器具的使用、清洁、灭 菌的要求，在新厂房投产之前，需对取样器具清洁、灭菌效果进行验证，防止对原辅料、中间产品、待包装品、内包装材料等造成污染以及交叉污染，保证药品质量。本方案利用其它生产设备性能确认是所备的物料，模拟取样工作的开展对取样器具进行清洁、灭菌效果验证。 2、目的: 对取样器具按《取样器具管理规程》进行清洁、灭菌后，确认其实际效果能够 达到预定要求，符合产品生产工艺要求，从而验证清洁、灭菌程序的可靠性、有效性和稳定性。
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证(内容清晰)
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南 一、范围 由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。 本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。 本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。 二、目的 蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。 蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。 饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。 蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。 选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
湿热灭菌柜验证
湿热灭菌柜验证
————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期：
目录1概述 2验证目的 ３验证组织 4验证进度安排 5．验证方法的及步骤 5．1安装确认 5.2运行确认 ５.３性能确认 5.3.１明确灭菌操作程序 5.3.2确定验证项目 ５．3.3确定可接受标准 ５.3．４验证操作 5.3.4.1准备验证所需仪器和材料 5.3.4．2验证前的检查确认 5.３.４．3空载热分布试验 5.3.4．4满载热分布试验 5.３.４．5热穿透试验 5.３.4.6产品的灭菌效果的确认
LＺZ-1.2型湿热灭菌柜验证方案 一、概述： LZZ-1.2型湿热灭菌柜主要用于我公司前处理车间中药材的灭菌，属生产关键设备。该设备采用饱和蒸汽灭菌,灭菌程序分为准备、升温升压、保温保压灭菌、排汽冷却等几个步骤，灭菌过程的温度用温度计显示。 该设备在公司２004年GMP认证时已对其进行验证,验证内容包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认，其验证文件保存在公司质量保证部。 该设备于20０６年１月停止使用至今已有2年多时间，其间没有进行养护,现恢复生产需要使用其对药材进行灭菌，为保证灭菌效果，有必要对其进行验证。 二、验证目的:通过对设备的热分布试验和热穿透试验,证实该蒸汽灭菌柜的运行能满足规定要求；并通过对蒸汽灭菌产品的微生物限度检查，证实蒸汽灭菌柜在规定的灭菌条件（11５℃,45分钟)下，对灭菌产品内活微生物的灭菌效果能达到产品质量要求。 三、验证组织 灭菌柜验证小组组成及职责如下： 组长:彭云负责验证方案、验证报告的编写，组织本方案实施； 成员:张福生负责实施验证方案; 唐汉阳负责实施灭菌柜操作,协助取样; 郑玲负责现场监测、取样、检验的协调工作; 徐燕华负责现场监督及取样工作； 梁文梅负责样品的检验工作; 四、验证进度安排 验证小组于20０8年4月～9月完成灭菌柜验证工作。 五、验证方法及步骤 (一)、安装确认 1、目的:对设备的档案资料、主机及辅助设施的完整性和供汽进行确认,确保技术资料的完整性,确保设备的完整性。 ２、确认方法： 安装确认在设备检修阶段进行。由机修车间到公司档案室对设备的档案资料进行清理,如资料已遗失，与设备厂家联系尽可能要索要相关技术资料,完善设备档案。到车间设备安装现场对设备的配置及供汽情况逐一机修确认,将确认的结果按附表１进行记录。 （二)、运行确认 1、目的：确保设备能正常运行,为设备性能确认奠定基础。 2、确认方法：运行确认在设备安装确认完成后进行。由机修车间人员按灭菌柜操作规程进行空运行操作，操作过程记录于附表２ (三)、性能确认 目的：确认灭菌柜的灭菌效果。 1、明确灭菌操作程序 装载→升温（排水）→保温→排汽、降压→降温→下载
湿热灭菌柜验证方案模板
FOF2湿热灭菌柜验证方案
验证方案批准
验证小组名单
目录 引言 (5) 1 概述 (5) 2 本公司设备编号及位置 (5) 3 主要技术参数 (5) 4 验证目的 (6) 5 安装图 (7) 安装确认 (8) 1 文件资料 (9) 2 主机安装 (10) 2.1 检查并确认设备的材质符合GMP要求 (10) 2.2 确认机器无外观缺陷和损坏 (10) 2.3 确认主机已安装稳固 (10) 2.4 确认设备安装位置有充分的回转空间和维修空间 (10) 2.5 确认设备与界面安装的密封性符合要求 (11) 2.6 确认设备的设计制造符合合同要求 (11) 2.7 确认设备安装的空间符合GMP要求 (11) 2.8 确认设备的安装符合国家有关压力容器的安装要求 (11) 3 辅助设备的安装 (12) 3.1 确认主控柜与主机连线正确 (12) 3.2 确认压缩空气系统与主机连接正确且运行正常 (12) 3.3 确认真空系统与主机连接正确且运行正常 (12) 4 公用工程安装 (13) 4.1 电源确认 (13) 4.2 压缩空气 (14) 4.3 纯蒸汽 (15) 4.4 冷却水 (16) 5 仪器仪表、空气处理系统的确认 (17) 5.1 过滤器的完整性确认 (17) 5.2 压力表 (18) 5.3 温度探头 (19) 5.4 安全 温度计的校验 (20) 运行确认 (21) 密封门的开关与安全温度计的连接 (22) 紧急停机功能检查 (23) 真空度及灭菌腔室内泄露试验 (24) 温度控制器及温度记录仪误差试验 (25) 空载热分布试验 (27)
湿热灭菌柜验证方案
FOF2湿热灭菌柜 验证方案Validation
验证方案批准
验证小组名单
目录 引言........................................................................................... 错误!未定义书签。 1 概述 .......................................................................................................... 错误!未定义书签。 2 本公司设备编号及位置........................................................................... 错误!未定义书签。 3 主要技术参数 .......................................................................................... 错误!未定义书签。 4 验证目的 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 5 安装图 ...................................................................................................... 错误!未定义书签。安装确认......................................................................................... 错误!未定义书签。 1 文件资料 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 2 主机安装 .................................................................................................. 错误!未定义书签。 检查并确认设备的材质符合GMP要求...................................... 错误!未定义书签。 确认机器无外观缺陷和损坏 ...................................................... 错误!未定义书签。 确认主机已安装稳固.................................................................. 错误!未定义书签。 确认设备安装位置有充分的回转空间和维修空间 .................. 错误!未定义书签。 确认设备与界面安装的密封性符合要求 .................................. 错误!未定义书签。 确认设备的设计制造符合合同要求 .......................................... 错误!未定义书签。 确认设备安装的空间符合GMP要求 ......................................... 错误!未定义书签。 确认设备的安装符合国家有关压力容器的安装要求 .............. 错误!未定义书签。 3 辅助设备的安装 ...................................................................................... 错误!未定义书签。 确认主控柜与主机连线正确 ...................................................... 错误!未定义书签。 确认压缩空气系统与主机连接正确且运行正常 ...................... 错误!未定义书签。 确认真空系统与主机连接正确且运行正常 .............................. 错误!未定义书签。 4 公用工程安装 .......................................................................................... 错误!未定义书签。 电源确认...................................................................................... 错误!未定义书签。 压缩空气...................................................................................... 错误!未定义书签。 纯蒸汽.......................................................................................... 错误!未定义书签。 冷却水.......................................................................................... 错误!未定义书签。 5 仪器仪表、空气处理系统的确认........................................................... 错误!未定义书签。 过滤器的完整性确认.................................................................. 错误!未定义书签。 压力表.......................................................................................... 错误!未定义书签。 温度探头...................................................................................... 错误!未定义书签。 安全 温度计的校验................................................................................................... 错误!未定义书签。运行确认......................................................................................... 错误!未定义书签。 密封门的开关与安全温度计的连接 ................................................................... 错误!未定义书签。 紧急停机功能检查............................................................................................... 错误!未定义书签。 真空度及灭菌腔室内泄露试验 ........................................................................... 错误!未定义书签。 温度控制器及温度记录仪误差试验 ................................................................... 错误!未定义书签。 空载热分布试验................................................................................................... 错误!未定义书签。
新版GMP湿热灭菌柜URS
湿热灭菌柜URS（示例） 湿热灭菌柜×X X和×××的URS 1．总体介绍 2．使用介绍 3．工艺设计要求 4．结构要求 5．器具 6．电子特征 7．自动化 8．安全性 9．实施，跟进和最终通过 10．维护 11．培训 12．文件 13．公用设施 14．供应的范围 目录 1．总体介绍 1．1目的 本文件的目的是要制定在中国制药工厂的一个湿热灭菌柜的设计、生产、安装、测试和供应的最低的要求。 此文件包括2台湿热灭菌柜：2台用在××大楼的灭菌柜。 这些灭菌柜是双门的，跨越和安装在以下区域的边界上：××X 1．2术语 ASME BPE：美国机械工程协会，生物工艺设备 BSL 2：生物安区2级 CAP：压缩空气工艺 CW 6：冷水(6℃) CW l2：冷水(12℃) FDA：食品药品监督局 GAMP：良好自动化生产规范 GMP：药品生产质量管理规范 HVAC：高效空气过滤系统 IA：工业空气 IS：工业蒸汽 IQ：安装确认 IW：工业废物 HMl：人机界面 OQ：操作确认 P&ID：管道和仪表图表 PLC：程序控制器 PQ：运行确认 PS：(药用蒸汽)洁净蒸汽
WFl：注射用水 SW0：软水(00TH法国度) 1．3附带文件列表 P＆ID： ××大楼相关图纸： 总体标准： 包装标准： 自动仪器电子特性： 管道级别： 流体列表： 工作执行总体规程，参考客户申请 注：负载物料(移动容器，手推车)的图纸会在工程期间提供。 药品质量受权人培训教材(第一册) 1．4总体设计 这些灭菌柜是用来对固体部件的灭菌，这些部件包括不锈钢、玻璃、塑料、纤维等…… 本标准包括的设备的设计和结构需要符合标准。 2．使用介绍 2．1总体介绍 这些灭菌柜是药用蒸汽类型的。需要灭菌的材料要先清洗和准备。在灭菌柜安装两道互锁的门。 环境分级： 注：完成的灭菌柜前方必须按照千级区(IS0 6)设计。
A注射液灭菌工艺验证方案
A注射液灭菌工艺验证方案 公司名称
目录 1.概述 2.验证目的 3.验证依据 4.支持文件 5.验证小组成员及职责 6. 生物指示剂验证试验方法 7.验证合格标准 7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施 7.2灭菌釜技术要求 7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求 7.3.1沸腾试验阴性 7.3.2沸腾试验阳性 8．湿热灭菌验证操作步骤 8.1 X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认 8.1.1概述 8.1.2运行确认 8.1.3空载热分布 8.1.4满载热分布 8.1.5热穿透试验 8.1.6升温速率试验 8.2生物指示剂验证（挑战性试验） 9.取样计划及样品编号 10.验证结果、分析及评价 10.1 A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总 10.2 A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认 11.验证培训 12.验证合格证书 13.附件 附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2 生物指示剂制备方法 附件3 A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列） 附件4 A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5 A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录 附件6 A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录 14.附录： 附录1 A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表 附录2 灭菌釜运行测试记录 附录3 空载热分布汇总记录 附录4 满载热分布汇总记录 附录5升温速率试验记录 附录6 A注射液灭菌工艺微生物学验证记录 附录7 A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号 附录8 A注射液灭菌工艺验证取样记录 附录9 偏差处理记录 附录10验证培训记录 附录11验证合格证书
干热灭菌柜验证答疑
干热灭菌柜验证 1、问：干热灭菌柜用来灭菌，不除热原时，最小的F H值应该是多少？60，350，1365？ 答：中国药典要求干热灭菌条件为170℃，1h。根据公式：F H=∑?〖?t〖10〗^((T1-T0)/Z)〗，只灭菌不除热源的话，Z值为20，带入公式，F H值为60。除热源条件250℃，45m i n，Z值为54，F H值为1365。 2、问：热风循环干燥箱和真空干燥箱的用途有个相同和不同特点？ 答：热风循环干燥箱和真空干燥箱的相同：均属热风干燥；不同特点：前者为常压（大气压）干燥，后者为减压干燥。 3、问：本人现在正在做灌装间干热灭菌锅（百级高效过滤器）验证，手上只有一台悬浮粒子监测器，可移动的，怎么检测设备运行状态的悬浮粒子？ 答：加热关了，仪器设置好放进去把门关闭，开启循环风机，监测悬浮粒子（可净化一段时间），选取高效下几个点进行监测，如此往复。 4、问：刚刚领导让我把干热灭菌柜再确认方案验证次数由三次改成两次，我想请问大家这样可以吗？有法规支持吗？ 答：G M P附录确认与验证第二十一条......企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。所以我认为，既然工艺再验证可以通过评估适当减少验证次数，设备验证同样也是可以的，对于设备验证而言，首次验证一般是运行测试3次，再验证可根据干热灭菌日常使用、变更、偏差发生情况，适当减少再验证次数。 5、问、干热灭菌柜验证可以只做细菌内毒素指示剂挑战，不做枯草芽孢杆菌生物指示剂挑战验证吗？ 答：G M P无菌指南P203“由于除热原的工艺条件比杀灭孢子的灭菌工艺条件要苛刻得多，故而干热灭菌工艺验证中实施内毒素挑战性试验时，不必再进行生物指示剂挑战性试验。” 6、问：设备的再确认过程中，如果因为检测仪器缺失，暂时无法完成干热灭菌器高效过滤器的检漏确认，是不是能先进行P Q如温度分布试验等项目，等检测仪器到位后再做检漏，然后出具报告。我觉得应该是不行的，因为检漏是O Q项目，I Q O Q P Q的先后顺序还是不能动
湿热灭菌柜验证实例
湿热灭菌柜验证实例 实例1： 湿热灭菌设备的温度验证 1温度验证程序设计基本要求 湿热灭菌的基本程序设计基本要求源于US.FDA在上世纪70年代中期提出的，且在80年代施行的：“关于大容量注射剂GMP技术性原则”五个方面要求： (1)在灭菌工序应能确保产品达到F0≥ 8； (2)灭菌前，待实验的容器中有最高带菌量，污染菌应具有最强的耐热性； (3)每一个灭菌釜的每种装载方式及每种规格容器的验证实验均至少使用10支热电偶进行热分布实验； (4)用待实验容器灌注粘度相类似的产品进行热穿透实验，找出容器中升温最慢点的位置，至少使用10个容器，每个均加入适当的生物指示剂并且插有热电偶。当灭菌釜的参数已经达到热分布实验已经证实的可重现状态，温度达到设定的灭菌温度时，开始测定F0 值，直到开始冷却止； (5)当产品达到灭菌温度直到开始冷却的过程，温度变化必须保持在±0.5℃以内。 2温度验证的功能测试步骤 由此技术设计要求出发，演化成为目前国内广泛采用的湿热温度验证的大容量注射剂实验方法和实验器具,也是温度验证程序设计的基本要求。使用其作功能测试步骤及参考设备如下： 前提：湿热灭菌设备的安装测试合格，现场和公用工程外接条件完备。即通常讲（DQ，IQ）已经结束后，位置在OQ运行确认。 2.1热分布测试 目的：找出最冷点位置，检验重现性。步骤：(1)设备仪器校正；(2)热电偶分布图；(3)空载热分布实验，3次以上；(4)热电偶插入图；(5)装载（模拟生产装载最大，最小量）热分布实验，各3次以上。 2.2热穿透测试 目的：肯定灭菌过程中被测试各点获得无菌保证值，特别是最冷点位置的F0值,监测检验重现性。步骤：(1)设备校正；(2)模拟生产灭菌装载；(3)热电偶装载图；(4)同品同规产品最大与最小装载热穿透实验，每状态3次以上。 2.3 生物指示剂测试 目的：挑战性模拟生产可能因素造成的微生物污染程度来检验灭菌可靠性，对验证设计进行检验。步骤：(1)方案的设计制定；(2)生物指示剂菌株的选择，测定D值；(3)标定浓度和制定样品；(4)接种，装载；(5)低限灭菌(每产品，每规格每种灭菌程序至少3次以上）；(6)样品的培养与鉴别；(7)评价结论（数据，样品分析）。 2.4 偏差与调整 重新设计后，重复上面步骤。 2.5 填写验证实验报告书
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等 优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找 到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸 汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在 过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是 任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
1
(110715)湿热灭菌程序的验证题库
题库1： 《湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常控制》2007年增补，第一卷N0.S-1美国注射剂协会制药科学及技术杂志 1．填空题： （1）在恒定的热力灭菌条件下，E微生物的死亡遵循D动力学规则（也叫存活曲线）。微生物死亡速率是微生物的B和C的函数，它与灭菌程序的 A 无关。 A微生物数量，B杀灭时间，C耐热参数D，D一级，E同一种 （2）．请选择对应划线并在括号内填写单位（5分）：P7 D T（），F值（），Z（），L（），SAL，F0值（），PUSU。 非无菌概率、无菌保证水平、灭菌率、耐热参数、累计杀灭时间、标准灭菌时间。 （3）．灭菌程序设计方法主要有哪两种？请填写以下英文的汉语。（P30）Overkill design approach —— Product specific design approach —— 按产品特性设计灭菌程序的方法。 过杀灭法 （4）温度系数（Z值）反映孢子耐热性随温度变化而变化的特性。Z值是D T值变更一个对数单位时，温度需调节的度数。P15 （5）杀灭时间是灭菌程序中灭菌率的累计值（积分值）。P16 （6）F0是指蒸汽灭菌程序赋予一个容器或产品121℃下标准灭菌时间（灭菌效力）。P19 （7）F BIO生物杀灭力表示生物指示剂系统测得的实际杀灭效果。P20 （8）生物指示剂（BIS）的选择，取决于所用的灭菌方法和所选择的灭菌程序。P20 （9）所选用的生物指示剂的孢子浓度应高于灭菌前药品的生物负荷，耐热性应
强于最耐热的污染菌孢子的耐热性。P20 （10）生物指示剂计数的稳定性和耐热参数（D T值）的测试应在其有效期内进行。P21 （11）能量传递的方式有传导、对流和辐射，他们可以单独或同时发生。P28 （12）蒸汽的质量属性有干燥度、洁净度、潜热。P28-29 （13）过热蒸汽对微生物的灭菌率（L）小于该温度下的预期的灭菌率。P29 （14）很少发现自然生成的微生物的D121℃大于0.5分钟。P32 （15）不耐热产品/物品不能使用过热杀灭法。P32 （16）灭菌程序的设计和确认需要研究产品的生物负荷和耐热性。P32 （17）D T值的选择应将生物负荷试验中最耐热菌的安全余地考虑在内。P32 （18）多孔/坚硬装载是指以直接接触饱和蒸汽来实现灭菌目的的物品。P34 （19）制药工业中使用的多孔/坚硬装载不管装载物内容是什么，通常不采用对每类物品建立特定灭菌程序的做法，而是建立标准化的、能够获得最低无菌保证的灭菌程序。P34 （20）饱和蒸汽灭菌程序主要有两种类型：预真空和重力置换。P35-37 （21）常用的两种空气加压灭菌程序指蒸汽-空气混合物灭菌程序和过热水灭菌程序。P38-39 （22）与其他蒸汽灭菌法相比，循环水喷淋法最大的优点是加热和冷却的速率容易控制，若设定得当，不受产品装载方式和其他公用设施的影响。P39 （23）水循环为最终灭菌产品提供了有效的冷却方法，提高了灭菌器的效率。为了保证产品的稳定性，有必要采取这种快速冷却的方法。P40 （24）过热水灭菌所用水（包括冷却用水）的微生物水平是最重要的质量特性，另其质量标准应符合工艺用水-纯化水标准。P40 （25）灭菌程序的开发是确立灭菌程序物理参数的过程。P40 （26）建立灭菌程序的目的是鉴别出关键和重要的参数，以致产品和材料在灭菌后能够达到无菌保证要求并保持其质量属性。P40 （27）灭菌程序的开发需要形成正式的文件，应包括计划、方案、记录、总结等，并应形成档案妥善保存。P40 （28）装载的最难加热点的确认应在腔室热穿透实验之前完成，并应画出装载分
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的比较
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的对比 1、概念： （1）湿热灭菌验证:主要是对产品、灭菌设备和装载方式的验证。验证活动包括：对照灭菌设备设计的灭菌参数来校核灭菌器的性能、建立某产品灭菌程序及装载方式的有效性和重现性、估计灭菌过程中产品可能发生的变化。（湿热灭菌（118-134℃）——蒸汽、过热水）（2）干热灭菌验证：主要用于内包装用的玻璃容器或金属制品的灭菌和去热源，所使用的灭菌程序应通过验证试验。(干热灭菌（160-320 ℃）——热空气) 2、验证目的： （1）湿热：通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到产品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备过程和灭菌效果具有可靠性和重现性。主要适用于能耐受高温、高压饱和蒸汽的产品。 （2）干热：间歇式或隧道式热空气灭菌常用来处理可耐受较高温度而不适宜用湿热灭菌法的物品，如玻璃瓶、粉末、油类、玻璃器皿、不锈钢设备等。 3、灭菌原理： （1）湿热灭菌—导致细胞内关键性蛋白质和酶发生热变性或凝固，湿度对该破坏性过程起促进作用。 （2）干热灭菌—使微生物氧化而不是蛋白质变性。
4、灭菌工艺： （1）湿热：采用附加排气系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加真空系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加空气加压系统的饱和蒸汽灭菌工艺。 （2）干热： 1）残存几率法：该法以灭菌为目的。通常适用于热不稳定性物质。灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物残存几率为10 -6，即在一百万个已灭菌单元中，染菌单元的数目不得超过 1 个。 2）过度杀灭法：该法也以灭菌为目的。通常适用于耐热性能较好的物质。灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物的残存几率小于10 -6，“ 过度杀灭” 的灭菌程序所获得干热灭菌值F H 可使耐干热灭菌生物指示剂的总量下降 12 个对数单位。 3）无菌无热原法：该法的目的是达到无菌和无热原。鉴于要达到去热原的目的，通常采用较高的温度和较长的灭菌时间，因此灭菌程序完成后，物品的微生物残存几率将远远小于10 -6。热原下降 3 个对数单位。 5、常用的灭菌设备： （1）湿热：蒸汽灭菌器、快冷式灭菌器、脉动真空灭菌器、水浴式灭菌器等。 （2）干热：对流间歇式，即干热灭菌烘箱、对流连续式，即隧道式干热灭菌器。
湿热灭菌柜验证..
1概述 2验证目的 3验证组织 4验证进度安排 5. 验证方法的及步骤 5.1安装确认 5.2运行确认 5.3性能确认 5.3.1 明确灭菌操作程序 5.3.2 确定验证项目 5.3.3 确定可接受标准 5.3.4 验证操作 5.3.4.1 准备验证所需仪器和材料5.3.4.2 验证前的检查确认 5.3.4.3空载热分布试验 5.3.4.4满载热分布试验 5.3.4.5 热穿透试验 5.3.4.6 产品的灭菌效果的确认
LZZ-1.2 型湿热灭菌柜验证方案 一、概述： LZZ-1.2 型湿热灭菌柜主要用于我公司前处理车间中药材的灭菌，属生产关键设备。该设备采用饱和蒸汽灭菌，灭菌程序分为准备、升温升压、保温保压灭菌、排汽冷却等几个步骤，灭菌过程的温度用温度计显示。 该设备在公司2004年GMPA证时已对其进行验证，验证内容包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认，其验证文件保存在公司质量保证部。 该设备于2006 年1 月停止使用至今已有2 年多时间，其间没有进行养护，现恢复生产需要使用其对药材进行灭菌，为保证灭菌效果，有必要对其进行验证。 二、验证目的：通过对设备的热分布试验和热穿透试验，证实该蒸汽灭菌柜的运行能满足规 定要求；并通过对蒸汽灭菌产品的微生物限度检查，证实蒸汽灭菌柜在规定的灭菌条件 （115°C, 45分钟）下，对灭菌产品内活微生物的灭菌效果能达到产品质量要求。 三、验证组织 灭菌柜验证小组组成及职责如下： 组长：彭云负责验证方案、验证报告的编写，组织本方案实施； 成 员： 张福生负责实施验证方案； 唐汉阳负责实施灭菌柜操作，协助取样； 郑玲负责现场监测、取样、检验的协调工作； 徐燕华负责现场监督及取样工作； 梁文梅负责样品的检验工作； 四、验证进度安排 验证小组于2008年4月?9月完成灭菌柜验证工作。 五、验证方法及步骤 （一）、安装确认 1、目的：对设备的档案资料、主机及辅助设施的完整性和供汽进行确认，确保技术资料的完整性，确保设备的完整性。 2、确认方法： 安装确认在设备检修阶段进行。由机修车间到公司档案室对设备的档案资料进行清理，如资料已遗失，与设备厂家联系尽可能要索要相关技术资料，完善设备档案。到车间设备安装现场对设备的配置及供汽情况逐一机修确认，将确认的结果按附表 1 进行记录。 （二）、运行确认 1 、目的：确保设备能正常运行，为设备性能确认奠定基础。 2、确认方法：运行确认在设备安装确认完成后进行。由机修车间人员按灭菌柜操作规程进行空运行操作，操作过程记录于附表2 （三）、性能确认 目的：确认灭菌柜的灭菌效果。 1 、明确灭菌操作程序 装载T升温（排水）7保温T排汽、降压T降温T下载
【方案】湿热灭菌的验证方案
【关键字】方案 湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常控制 目录 1.0 引言 (4) 1.1 范围 (4) 2.0 术语 (5) 3.0 灭菌科学 (11) 3.1 灭菌模式 (12) 耐热参数（DT） (13) 温度系数（z值） (15) 灭菌率（Lethal Rate）和累计杀灭时间（lethality，F） (16) 3.2 灭菌指示剂 (20) 生物指示剂（BIs） (20) 化学监测器 (21) 3.3 热力学和蒸汽质量 (22) 温度和热量 (22) 蒸汽 (28) 纯蒸汽质量的尝试 (28) 4.0 灭菌程序的开发 (30) 4.1 设计方法 (30) 灭菌程序设计方法中残存曲线的应用 (31) 4.2 装载类型 (34) 多孔/坚硬装载的定义 (34) 液体装载的定义 (34) 4.3 灭菌程序 (35) 饱和蒸汽灭菌程序 (35) 空气加压程序 (38) 4.4 灭菌程序的开发 (40) 多孔/坚硬装载灭菌程序的开发 (40) 液体装载灭菌程序的建立 (45) 4.5 稳定性研究 (48) 5.0 灭菌程序的性能确认 (48) 5.1 物理确认 (49) 热分布 (49) 热穿透 (49) 5.2 生物指示剂确认 (50) 生物指示剂挑战系统 (50) 生物指示剂的使用和放置 (51) 5.3 灭菌程序性能确认合格标准 (52) 5.4 等效灭菌器 (53) 5.5 分组法 (54) 典型产品法 (54) 典型容器规格/装量法 (54) 典型物品法 (54)
典型装载法 (54) 6.0 日常工艺控制 (55) 6.1 常规放行 (55) 6.2 灭菌器系统的适用性试验 (55) 6.3 变更控制 (55) 6.4 灭菌程序定期再确认 (56) 7.0 参考文献 (56) 1.0引言 PDA 的原始技术报告第一期“蒸汽灭菌程序的验证”于1978年出版，它为一代制药科学 家和工程师介绍了蒸汽灭菌的原理。原文的重点是湿热灭菌的微生物学和工程设计，本修订版仍以此为中心，并通过更新以包括近代出现的课题。本报告参考了最新的科技出版物、国际法规文件、期刊文章、技术论文和书籍，从中可查得更多详细并有说服力的数据和资料。特别工作小组的主要目的是编写一个湿热灭菌的科学技术报告，它可在所有监管的法规 环境中加以应用。报告并不立足于阐述区域性法规的要求，而是向工业和监管部门提供最新的科学建议。应将本报告看作一个指南。本文无意确立湿热灭菌验证的标准，它只是对现有参考文献作系统的回顾和总结。 特别工作组由欧洲和北美工业界和监管方面的专家组成，以保证所述方法、术语和做法 具有良好的科学性，以致可以在全球范围内加以应用。本技术报告曾以草案的形式，在公开征求意见后出版，以保证其作为一个有价值的资料，能够指导工业界的蒸汽灭菌。 本技术报告总体目标是提供理解湿热灭菌科学所需的必要信息及技术细节，为制订灭菌 方针提供方便。 1.1 范围 新的标题“湿热灭菌的验证--灭菌程序的设计、开发、确认和日常监控”反映了本技术 报告的重点放在生产上。 报告按逻辑次序编排，从灭菌科学的原理/要素开始，然后是灭菌程序的开发和灭菌程 序的确认，见图1.1-1。 图1.1-1 灭菌科学的应用 为便于理解报告的内容，本文开头就列出了技术性术语（包括同义词）。围绕“验证”这一总的主题，按图 1.1-1 的程序讨论了包括热力学（第 3.0 节）在内的微生物学、灭菌科学 和灭菌程序，因为它们本指南图1.1-1 所述内容的基础。 工艺开发（第4.0 节）-- 介绍了药品生产中实际应用的灭菌程序（过度杀灭和按具体产 品特点来确定程序）的设计理论。可用决策树来指导怎样选择各类产品最恰当的灭菌程序。为了方便评估灭菌工艺不同阶段的风险，列出了液体和多孔/坚硬1 装载灭菌工艺参数示例 表。本节指导产品或物品的湿热灭菌法的使用者，如何将灭菌科科学的理论应用于实际。灭菌工艺的性能确认（第5.0 节）-- 是灭菌程序验证的核心。采用物理和生物指示剂（下文中有时会采用BI 表述）二种方法来阐述一个生产企业或其他设施灭菌程序的性能确认。它在讨论中包括了必要的实践和科学理论，以证明灭菌系统达到了所要求的杀灭效果（lethality）。 日常监控（第6.0 节）-- 阐述日常性能监控的要求，以保持灭菌程序的受控状态。本节 还包括变更控制、系统适用性及定期再确认的内容。 并不要求将本技术报告中所述概念，应用于包括医院在内的实验室或者其他无cGMP 要求的单位。本技术报告中没有包括其他一些重要因素，如设施、设备、维护保养、公用工