药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展
药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展
作者：许景峰
药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450）酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。
CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶，广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。
1 CYP1A1
CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（<1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。
1.1 CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。
1.1.1 m1 是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt）、杂合型（wt/vt）和突变纯合型（vt/vt）型。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。
1.1.2 m2 是Ile/ V al多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（Ile/ Ile 型）, 杂合型（Ile/ V al 型）及突变纯合型（V al/ V al 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。
1.1.3 m3 是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。
1.1.4 m4（CYP1A1*4）是位于Ile/ V al 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr）被天冬酰胺（Asp）替换的突变。
1.2 参与烃类致癌物的代谢CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高
2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组，CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。
1.3 主要的诱导剂和抑制剂
1.3.1 抑制剂目前已发现的CYP1A1 的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、玫瑰树碱也是CYP1A1的抑制剂［1，3］。
从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境污染物如二氧（杂）己诱导的CYP1A1活性。
其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑（强的抑制剂）。烟碱受体拮抗剂梅坎米胺阻断烟碱引起的痉挛并在CYP1A1活性（93%）和蛋白（97%）水平抑制烟碱诱导的CYP1A1，但独立时它又是该酶的诱导剂。用作肿瘤化学预防剂的吡噻硫酮也能抑制3-甲基胆蒽（3-MC）诱导的GYP1A1基因表达［1，3］。
1.3.2 诱导剂［1，10］CYP1A 1表达的诱导机制属于芳香烃受体（AhR）介导型，可被多环芳烃（PAH）诱导，并可催化一系列的多环芳烃化合物生成活性代谢产物。芳烃化合物，如致癌物二口恶英、3-MC、BAP和二甲基苯并蒽（DMBA）等，通过与细胞质芳香（Ah）受体的结合对CYP1A1产生诱导作用。
许多环境致癌物都是CYP1A1的诱导剂，其中2,3,7,8-四氯二苯-二口恶英（TCDD）是最典型的CYP1A1诱导剂，也是普遍存在的污染物质和致癌作用的促进剂。TCDD以剂量和时间依赖的方式诱导7-乙氧基试卤灵O-脱乙基酶（EROD）活性和CYP1A1表达。
在激素-非依赖性的前列腺癌细胞系中，TCDD可诱导CYP1A1和CYP1B1，因此在晚期前列腺癌患者用药时应考虑到CYP的诱导，这可能导致经这些CYP同工酶代谢的药物消除速率增加。
在肺的样本中都存在CYP1A1的转录，并且可被最典型的诱导剂TCDD和苯并芘，以及非典型的诱导剂嘧啶、烟碱和奥美拉唑诱导。
1.4 基因突变对易感疾病的影响
1.4.1 肺癌CYP1A1与致癌物苯并吡的代谢有关, 因此其遗传多态性与个体对肺癌的易感性有关。在北印度人群中,与鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC）易感性有关。当患者吸烟量大时, CYP1A1的vt/vt型,患鳞状细胞肺癌危险性显著增高。
在南京汉族群体中, vt/vt 型和wt/vt型携带者合并患肺癌的风险是wt/wt 型携带者的1.74 倍; vt/vt 型与患肺鳞癌的风险大,而与患肺腺癌风险无显著相关。年龄小于45 岁的不吸烟高加索人群, vt/vt 型携带者患肺癌的风险大［6，7］。
1.4.2 胃癌CYP1A1*2c存在3种基因型Ile/Ile、Ile/V al、V al/V al。V al/V al基因型与幽门螺旋菌（Hp）感染在胃癌的发生中具有协同作用, 吸烟与V al/V al基因型对胃癌及慢性萎缩性胃炎的发生存在协同作用，具有V al/V al基因型的个体对环境中的致癌物如烟草中的苯
并芘、亚硝胺具有更高的敏感性,因此对这部分人群给予密切检测,有助于胃癌的早期发现［7，8］。
1.4.3 食管癌对日本人的研究发现，携带CYP1A1*2c 基因Ile/Ile型与食管癌易感性无关,但是与Ile/ V al 型合并后,患食管癌的风险频率增高。台湾食管鳞状细胞癌的研究发现携带CYP1A1*2c 基因V a1/V a1 型与食管癌易感性有关。我国西安地区食管癌患者携带V a1/V a1 型的易感性最高,V a1/ V a1 型与Ile/ V al 型合并后或者吸烟都会增加患食管癌的风险频率。潮汕地区V a1/ V a1 型患食管癌的风险比Ile/V al 型个体高，说明V a1/ V a1 型与食管癌易感性有一定关系［3，8］。
1.4.4 其他肿瘤易感性MspI多态性与智利人前列腺癌发展有高度的易感性, vt/vt 型显著增加了患前列腺癌的危险性。携带vt/vt 型者并同时吸烟,患喉癌的风险增加,吸烟时间越长、量越大、风险越大。
土耳其人患前列腺癌易感性与携带I1e/ V a1 多态性有关,而且V a1/ V a1 型携带者患前列腺癌的危险性更为显著；V a1/ V a1 型携带者与口腔鳞状细胞癌或头颈部鳞状细胞癌及直肠腺癌的易感性均有关,尤其在吸烟人群中, 携带V a1/ V a1 型危险性成倍增加［2，10］。
CYP1A1*2A等位基因和基因型分布对早发帕金森病（PD）没有显著意义。但等位基因CYP1A1*2C 使患PD 的危险度提高了2.459倍。
2 CYP1A2
CYP1A2通常仅存在于肝组织中,其含量占P450 蛋白总量的13% ,仅次于CYP3A和CYP2C 居第3 位。在不同的个体中, CYP1A2 在肝脏内的含量及其活性的差异可高达60 倍以上。它与CYP1A1 关系密切，推测CYP1A2 是陆生动物通过CYP1A1 的复制进化而来，两者有68%的序列是相同的。CYP1A1的主要突变体CYP1A2*11是由于第558 位的C→A 突变引起氨基酸第186位由Phe （F）到Leu （L）的改变,导致酶活性降低。CYP1A2*7是由于第3534位的G→A突变引起剪切缺陷。
2.1 CYP1A2 催化代谢的药物CYP1A2 催化代谢的药物有非那西丁、咖啡因、茶碱、氯氮平、普萘洛尔、阿米替林、氯丙咪嗪、氟伏草胺、氟哌啶醇、丙咪嗪、、他克林、异搏定、美西律等。非那西丁的O-去乙基化、普萘洛尔的侧链氧化、美西律的N-甲基化、氯氮平的N-去甲基化,以及咖啡因的N-3、N-1、N-7 去甲基化等均由CYP1A2 起主要作用。正因为如此,不同个体之间体内CYP1A2 的活性差异是引起这些药物在代谢和效应上呈个体差异的主要原因［1，3，9］。
许多因素均可导致体内CYP1A2 的活性发生改变, 如吸烟、摄入多环芳烃以及服用某些药物（如奥美拉唑）可使CYP1A2的活性增高［15，16］。低蛋白饮食、肝硬化、妊娠可以使肝脏内CYP1A2 的合成减少, 从而导致体内活性降低。而许多临床常用的药物如呋喃茶碱、氟伏沙明、氟喹诺酮类抗生素、维拉帕米、西咪替丁和口服避孕药等,可抑制CYP1A2 的活性。与CYP1A2 催化代谢的药物与这些抑制剂合用时,可降低药物的代谢,增加血药浓度,可能引起有益或者不良的药物相互作用。
2.2 催化前致癌物和前致突变物CYP1A2 催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物。在前致癌物激活的过程中均起着重要的作用, 它的活性与许多药物的疗效或毒性以及一些肿瘤的易感性密切相关。并能催化许多前致癌物和前致突变物如黄曲霉素B1 、丙烯酰亚硝胺和芳香烃类等的活化［15］。
2.2.1 杂环胺类杂环胺类主要来自于肌酸,目前已有20 多种杂环胺从熟食（鱼肉、鸡肉、猪肉等）中分离出来。在人体内可检测到的3 种主要杂环胺，在CYP1A2 的催化下形成致癌活性物。因此CYP1A2 代谢活性与人群癌症易感性密切相关,在快乙酰化代谢的人群中，杂环胺类在高活性CYP1A2的催化下，使这部分人患结肠癌的概率增加。
2.2.2 黄曲酶毒素黄曲酶毒素在肝药酶的作用下形成DNA的加合物而导致癌变。在黄曲酶毒素氧化过程中,CYP1A2 和CYP3A4 共同起作用,但由于黄曲酶毒素对CYP1A2 的亲和力远大于CYP3A4,因此,CYP1A2 是前致癌物黄曲酶毒素激活形成终致癌物的主要代谢酶,而CYP3A4为次要的代谢酶［3，15］。
2.2.3 雌激素体内雌激素含量的异常可导致多种疾病,如乳腺癌、子宫内膜癌、骨质疏松等。CYP1A2 是参与雌激素体内代谢的主要酶之一,它的活性改变导致骨质疏松。研究表明,人体内CYP1A2 含量的不同,其致癌作用和毒性也不同。基于CYP1A2 在化学致癌过程中所起的重要作用,研究和开发CYP1A2 的拮抗药,对防止由CYP1A2 介导的癌变有极大的临床价值。研究发现牛乳铁蛋白能明显抑制致癌物对结肠、食管、肺和膀胱等器官的致癌作用,其作用机制之一是牛乳铁蛋白能抑制CYP1A2 的活性［10］。
2.3 主要的诱导剂和抑制剂
2.3.1 CYP1A2的主要抑制剂［11，12］常见的CYP1A2的抑制剂有氟伏沙明、呋喃茶碱、环丙沙星、异烟肼、萘黄酮、氟喹诺酮类、西咪替丁、红霉素、维拉帕米和口服避孕药等。这些药物与其他经CYP1A2 催化代谢的药物合用时, 可能因其抑制了药物的代谢,使血药浓度增加,甚至可能导致严重的不良反应。抑制CYP1A2 相关的药物相互作用情况见表1。表1 抑制CYP1A2 产生的药物相互作用情况
2.3.2 CYP1A2的主要诱导剂［13,14,16］常见诱导CYP1A2 的活性的有吸烟、摄入多环芳烃、食用十字花科蔬菜和服用奥美拉唑、苯妥因、苯巴比妥、灰黄霉素等药物, 这些因素均能使体内CYP1A2 活性增高, 导致由CYP1A2催化代谢的药物代谢增强,引起药物相互作用。表2 诱导CYP1A2 产生的药物相互作用
综上所述，CYP1A1和CYP1A2除参与烃类致癌物和催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物外，CYP1A1和CYP1A2基因多态性与一些肿瘤的易感性有关，但仍然需要大量的研究加以证实。随着肿瘤易感性基因的不断发现和研究的进一步深入，将会在预测某种肿瘤的高危人群产生重要作用，也会对肿瘤的预防、诊断和治疗提供帮助。
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药物代谢动力学完整版
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
药物代谢酶基因多态性简介
药物代谢酶基因多态性简介 代谢酶基因多态性是指由于编码代谢酶的DNA序列的单核苷酸多态性等可遗传变异，导致的不同种群之间代谢酶的底物特异性无变化，但是代谢酶的活性存在显著的差别的现象。由此可能造成个体间PK和药物反应的差异，进而造成不必要的治疗失败和毒副作用。单核苷酸多态性（SNPs）存在于Ⅰ相代谢酶、Ⅱ代谢酶和转运体等多个方面，其中临床影响较大的为CYP450酶的基因多态性，因此了解不同人群代谢酶活性的差异有助于理解种群间PK差异和实现个性化治疗。SNPs存在于许多亚型的代谢酶中，Sarah等人的研究结果显示如下图，其中高加索人种中CYP2D6多态性的频率最高，其次为CYP2A6和2B6。但是并非所有的CYPs均参与药物代谢，既存在较高频率的多态性，又与药物代谢相关的为CYP1A2, 2D6, 2C9和2C19，其中CYP2D6与多数药物的代谢相关,下文将以CYP2D6为代表阐述其进化特征、功能多样性和临床影响等相关内容。 CYP2D6是由497个氨基酸组成的多肽，其对生物碱类物质具有较高的亲和力，该酶不可被环境因素调控且不能被诱导。最早CYP2D6的多态性是由
于个体间PK差异引起人们注意的，而后随着生物技术手段的提升才逐渐揭开其遗传基础。CYP2D6位于染色体22q13.1上，其邻近包含两个假基因CYP2D7和CYP2D8。至今发现了几十种CYP2D6的等位基因，大多数编码有缺陷的基因产物，最常见的突变型等位基因分布于不同种群中，如CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*10和CYP2D6*17等，详细见下图，其可分为彻底失活、活性降低、正常、活性增加和活性本质上的改变五大类，在不同种群中分布特点有明显的差异。亚洲人群最常见的CYP2D6*10，其发生了P34S的有害突变导致了P450折叠功能的丧失而造成不稳定性，且降低了底物的亲和力。非洲人群中常见突变体为CYP2D6*17发生的错义突变导致其活性位点结构发生改变，由此造成底物特异性发生改变，且其活性低于野生型。 如下图演示了CYP2D的演变规律，啮齿动物与人的活性CYP2D基因的数量存在巨大的差异，小鼠有9个不同的活性基因，而人只有1个，且7%的高加索人群缺失该活性基因。由于CYP2D6对于生物碱类的生物毒素具有高亲和力，进化角度可以认为小鼠需要保留较多的活性基因来维持解毒能力，而人类的饮食结构更为严谨进而逐渐不需要更多的活性基因。 不同人群中的CYP2D6的代谢活性可分为超快代谢（ultrarapid metabolizers, UMs）、快代谢（extensive metabolizers, EMs）、中等代谢（intermediate metabolizers， IMs）和慢代谢（poormetabolizers, PMs）四种类型。一般而言，白人种PMs的频率较高约为10%左右，而亚洲人群中
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目 药物体代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变
化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。1. 药物代谢酶与转运体基因多态性检测 1.1 ALDH2*2多态性检测线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）同时具有乙醛脱氢酶和酯酶活性，参与乙醇、硝酸甘油等药物的代谢。ALDH2代谢活化硝酸甘油成其活性代谢产物一氧化氮。ALDH2*2（Glu504Lys，rs671）多态导致所编码蛋白质504位谷氨酸被赖氨酸所取代，携带突变等位基因（ALDH2*2）的个体ALDH2酶活性下降，杂合子个体酶活性仅为野生型个体的10％，突变纯合子个体酶活性缺失。因此，携带ALDH2*2等位基因的个体酒精代谢能力下降，少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适；代谢硝酸甘油的能力下降，硝酸甘油抗心肌缺血的效应减弱。亚洲人群中ALDH2*2等位基因的携带率为30~50％。携带ALDH2*2等
中国药科大学药物代谢动力学实验考查知识点整理
中国药科大学药物代谢动力学实验考查知 识点整理 药物代谢动力学实验考查知识点整理 第一部分：HPLC使用注意事项 1、HPLC组成：泵、进样器、色谱柱、检测器、数据系统/积分仪 2、反相色谱： 分离机理：“反相色谱”固定相极性小于流动相极性常用流动相：乙腈、甲醇，水 3、色谱柱的分类： 按填料：球形、无定形按含碳量：C18、C8 按应用：分析柱、制备柱、预处理柱按粒径：150mm*,5μm等按填料类型：正相柱、反相柱、手性柱 4、键合相色谱柱的优缺点： 优点：稳定不易流失； 应用广泛，可使用多种溶剂；消除硅羟基的不良影响； 缺点：pH得在3~8范围内 5、C18柱的活化：90% 10% 90%的甲醇溶液1ml/min依次冲洗30min 6、流动相： 使用之前需超声脱气目的：色谱泵输液准确提高检测性能 保护色谱柱
流动相脱气的方法：加热，抽真空，超声，通惰性气体流动相组成：流动相配置： 缓冲溶液现用现配，不要储存时间过长，避免pH值发生变 化和成分分解，影响色谱分离的效果； 有机溶液和缓冲液使用前均需经μm微孔滤膜过滤；流动相使用前脱气。 7、常用定量方法：外标法内标法内标物的要求： 化学结构与待测品相似；样品中不存在； 不与样品组分发生化学反应；保留值与待测值接近；浓度相当；与其他色谱峰分离好 8、样品的预处理： 目的：除杂质；浓缩微量成分；改善分离；保护色谱柱；提 高检测灵敏度 方法：高速离心，过滤，选择性沉淀，衍生反应；液固萃取、 液液萃取 沉淀蛋白的溶剂： 有机溶剂：乙腈、甲醇强酸：三氯乙酸、过氯酸盐：50%硫酸铵、10%TCA 分析测定用试剂为色谱纯及以上，水为超纯水第二部分：实验设计
基因检测与用药
基因与用药指导 新用药时代 科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息，那基因DNA到底离我们有多远呢？ 平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那只能说个人差异了。 岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药” 这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。 细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化，以至于出现了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一个人吃何种药有效、吃何沖药无效，甚至有不良反 应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使不同患者个体间出现降压效应的差异。 患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。
老年人药代动力学特征与合理用药
老年人药代动力学特征与合理用药 [摘要] 我国已步入老年社会, 老年患者增多是必然趋势, 据统计65岁以上老年人患有心脏病、高血压、关节炎、糖尿病等慢性病者较多，35％患者有3种或以上的疾病，大多数老年人每天服用3～5种不同的药物，而老年人的生活水平、心理状态、营养水平以及慢性病变和药物治疗史, 均影响着老年人的药物治疗。由于老年人心输出量的减少、胃黏膜的衰退, 其有效组织体积、肝血流量,随着年龄增长而减少, 肾功能也衰退, 使老年人用药的吸收、分布、代谢和排泄都受到不同程度的影响。因此,对药物的耐受程度及安全程度明显下降, 致使药物不良反应的发生率比年轻人高, 正确掌握老年人用药原则 尤为重要。 [关键词] 老年人药代动力学合理用药 老年人常因多种并存疾病,用药种类多,50%以上的老年患者同时使用3种药物,25%以上的患者同时使用4～6种药物,且用药时间长,加之老年人肝、肾等的生理性功能衰老减退,容易发生各种药物的不良反应及相互作用等,严重者可危及生命,造成患者死亡[1]。因此,对于老年人,要根据其代谢特征设计合理的给药方案,以提高疗效、减少药物不良反应、改善预后[2]。 （一）老年人药物代谢动力学特点 老年药物代谢动力学,简称老年药动学,是研究老年机体对药物 处置的科学,也即研究药物在老年体内的吸收、分布、代谢(生物转化) 和排泄过程及药物浓度随时间变化规律的科学[3]。药物进入机体至排
出体外的过程,即药物在体内的转运和转化过程,称药物的体内过程 或称药物处置。其中药物在体内的吸收、分布和排泄称为药物在体内的转运,而药物在体内发生的化学改变则称为药物的转化或代谢。药物的吸收、分布、代谢和排泄直接影响着组织中的药物浓度和维持有效药物浓度的持续时间,而组织中药物的浓度决定着药物作用的强弱,与药物的疗效和毒性大小有着密切的关系。因此,临床用药时要了解药物在体内过程的特点,以便更好地发挥药物的疗效和减少不良反应发生。老年药动学改变的特点,总的来说是药代动力学过程降低,绝大多数口服药物(被动转运吸收药物) 吸收不变、主动转运吸收药物吸收减少,药物代谢能力减弱,药物排泄功能降低,药物消除半衰期延长、血药浓度增高等[4，5]。 1老年机体的药物吸收 老年机体的药物吸收(Drug Absorption in the Elderly) ,是指老年人用药后药物从用药部位透入血管,进入血液循环的过程。口服给药是最常用的给药途径。老年药物吸收的特点是通过主动转运吸收的药物其吸收减少,而大部分属于被动扩散过程吸收的药物则其吸收不变。因此,在老年人中大多数药物的吸收并无明显的改变。 影响老年人药物胃肠道吸收的因素有以下几点。 1.1胃酸分泌减少,胃液pH 升高 老年人胃黏膜萎缩,胃壁细胞功能下降,胃酸分泌减少,可影响药物离子化程度。 1.2胃排空速度减慢
非那西丁药代动力学研究实验报告分析
非那西丁的药代动力学研究实验报告 一.概述： 非那西丁(Phenacetin)为一种解热镇痛药，因为潜在副作用在临床已基本不使用。但由于其是CYP1A2酶的特异性底物，被广泛选择作为底物用于酶活性测定实验以及影响酶活性作用药物的研究。本学期临床药代动学实验课以非那西丁在大鼠体内的代谢实验、大鼠肝微粒体温孵实验两部分为例，通过实验设计，实验操作，结果评价等一系列过程，系统地学习了药代动力学中药物体内外的简单研究方法、实验数据的处理、以及相关药动学参数的计算与评价。 二.正文 1.非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究 1.1实验目的 研究非那西丁在大鼠体内代谢的药代动力学，学习大鼠眼底静脉丛取血等操作。 1.2实验材料与方法 仪器：HPLC-UV色谱仪，高速冷冻离心机，涡旋振荡器； HPLC色谱条件：检测波长：254nm 色谱柱：inertsil-ODS-SP,5um,4.6*150mm 流速：1.0ml/min 柱温：40℃ 流动相：40(乙腈)：60（50mM磷酸盐缓冲液）（注：50mM磷酸盐缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾，加入150ml氢 氧化钠溶液（0.1M），配制成1L的磷酸盐缓冲液） 试剂：非那西丁注射剂，对乙酰氨基酚标准品，肝素钠，10%高氯酸； 实验动物：雄性大鼠，180g—220g 1.3实验步骤 1.3.1标准曲线的制备：取空白血浆，加入对乙酰氨基酚标准品，使其 浓度分别为0.156,0.313,0.625,1.25,2.50,5.00,10.00ug/ml。在给定的色谱条件下进行HPLC分析，以样品的峰面积对样品浓度进行线性回归。 1.3.2给药及血浆采集处理：取大鼠一只，尾静脉注射非那西丁 （10mg/kg）后，分别于0，5,10,15,30,45,60,90,120min于尾静脉取血
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
前言 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。 本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。此外，肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见《肿瘤个体化治疗的检测技术指南》。 本指南起草单位：中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所，并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订。 本指南起草人：周宏灏、陈小平、张伟、刘昭前、尹继业、李智、李曦、唐洁、俞
药物代谢动力学实验讲义
实验一药酶诱导剂及抑制剂对 戊巴比妥钠催眠作用得影响 【目得】 以戊巴比妥钠催眠时间作为肝药酶体内活性指标，观察苯巴比妥及氯霉素对戊巴比妥钠催眠作用得影响，从而了解它们对肝药酶得诱导及抑制作用。 【原理】 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，可诱导肝药酶活性，使戊巴比妥钠在肝微粒体得氧化代谢加速，药物浓度降低，表现为戊巴比妥钠药理作用减弱，即催眠潜伏期延长，睡眠持续时间缩短。而氯霉素则为肝药酶抑制剂，能抑制肝药酶活性，导致戊巴比妥钠药理作用增强，即催眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长。 【动物】 小白鼠8只，18~22g 【药品】 生理盐水、0、75%苯巴比妥钠溶液、0、5%氯霉素溶液、0、5%戊巴比妥钠溶液【器材】 天平、鼠笼、秒表、注射器1 ml×4、5号针头×4 【方法与步骤】 一、药酶诱导剂对药物作用得影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0、75%苯巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，乙组小鼠腹腔注射生理盐水0、1 ml/10g，每天1次，共2天。 2、于第三天，给各小鼠腹腔注射0、5%戊巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，观察给药后小鼠得反应。记录给药时间、翻正反射消失与恢复得时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 二、药酶抑制剂对药物作用得影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0、5%氯霉素溶液0、1 ml/10g；乙组小鼠腹腔注射生理盐水0、1 ml/10g。 2、30分钟后，给各小鼠腹腔注射0、5%戊巴比妥钠溶液0、1 ml/10g，观察给药后小鼠得反应。记录给药时间、翻正反射消失与恢复得时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 【统计与处理】 以全班结果（睡眠持续时间，分）作分组t检验，检验用药组与对照组有无显著性差异。（参见“数理统计在药理学实验中得应用”） 【注意事项】 1、催眠潜伏期为开始给药到动物翻正反射消失得间隔时间，睡眠持续时间为翻正反射消失至恢复得间隔时间。 2、本实验过程中，室温不宜低于20 C，否则戊巴比妥钠代谢减慢，使动物不易苏醒。 3、氯霉素溶液有结晶析出时可在水浴中加热溶解。 4、吸取氯霉素溶液得注射器应预先干燥，否则易结晶堵塞针头。
山东大学期末考试药物代谢动力学模拟卷答案
药物代谢动力学模拟卷 1 、名词解释 1. 生物等效性：生物等效性评价是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收 速度和程度有无显着差异的过程。 2. 生物半衰期：简称血浆半衰期，系指药物自体内消除半量所需的时间，以符号以符号 T1/2表示。 3. 达坪分数：是指n 次给药后的血药浓度 Cn 于坪浓度Css 相比，相当于坪浓度 Css 的分数，以fss 表示fss=Cn/Css? 4. 单室模型：各种药动学公式都是将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡的 条件下推导而得的。 5?临床最佳给药方案：掌握影响抗生素疗效的各种因素。如果剂量太小，给药时间间隔过长，疗程太短，给药 途径不当，均可造成抗生素治疗的失败。为了确保抗生素的疗效，不仅应该给予足够的药物总量， 而且要掌握适？ 当地给药时间间隔和选用适当的给药途径。 二、解释下列公式的药物动力学意义 1. C -^^(1 V c k io 二室模型静脉滴注给药，滴注开始后血药浓度与时间 t 的关系。 k 2. lg （X u X u ） ——t IgX u 2.303 单室模型静脉注射给药，以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数与时间 药物以非线性过程消除，且在体内呈单室模型特征时，静脉注射后，其血药浓度曲线下面积与剂量 X0的关系。 单室模型血管外给药负荷剂量与给药周期的关系。 三、回答下列问题 1. 缓控释制剂释放度测定至少需几个时间点？各时间点测定有何基本要求？有何意义? C ss X 。 kt V(1 e k ) t 的关系。？ 多剂量给药时，按一定剂量、一定给药时间间隔、多剂量重复给药，当 n 充分大时，稳态血药浓度（或坪浓度） 与时间t 的关系。 4. AUC X o V m V (k m X o 2V k 10 e X 。 k k X 0 (1 e k )(1 e a )
叶酸能力代谢基因检测
荧光PCR仪检测平台：叶酸能力代谢基因检测 一、叶酸能力代谢基因检测的临床意义： 1、提前预防脑卒中，降低脑卒中发生率和死亡率 大量研究数据显示：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型变异是导致我国人群脑卒中高发最主要的遗传危险因素。 MTHFR基因的多个位点在人群中具有多态性，其中与功能和疾病最为相关的是C677T位点多态性。在MTHFR基因第677个核苷酸位置，其碱基可发生胞嘧啶（C）向胸腺嘧啶（T）的突变，MTHFR酶的活性逐级降低（CC型活性为100%，CT型活性为70%，TT型活性为35%），引起同型半胱氨酸在人体内不同程度的蓄积，破坏全身血管，从而形成”H型高血压”，导致卒中风险比一般人高出11-28倍。因此提前检测与脑中风最相关的基因MTHFR677C/T基因对预防脑卒中，提前进行干预治疗，从而降低脑卒中的发病率，有着非常重要的意义。 2、提前预防新生儿出生缺陷，提高我国人口素质 神经管畸形，唇腭裂等是常见的新生儿缺陷。出生缺陷不仅影响儿童的生命健康和生活质量，而且给患者家庭带来巨大的精神痛苦和经济负担。而大量的研究表明MTHFR677C/T基因突变会导致孕妇体内同型半胱氨酸升高，从而导致孕妇早产、低出生体重儿、新生儿神经管畸形、唇腭裂等。因此提前检测与孕妇早产，新生儿出生缺陷相关基因，提前进行干预治疗，从而降低新生儿出生缺陷以及孕妇早产，对提高我国人口素质，降低国家和家庭负担方面有着重要的意义。二、检测试剂盒介绍及优势 采用实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR）、对MTHFR 基因C677T 位点多态性进行定性检测：首先从EDTA 抗凝的全血中提取基因组DNA，在PCR反应体系中加入荧光探针，利用荧光利用探针可与DNA模板特异性结合的特点，通过报告荧光的不同来分辨出样本的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因型，最后通过电脑软件自动计算给出结果，区分该基因位点的野生型（CC）、杂合型（CT）和纯合突变型（TT）。 基因多态性检测试剂盒优势： 1.灵敏度高：可以对低至1ng的DNA模板准确的进行基因多态性检测；
药物代谢动力学完整版
药物代动力学完整版 第二章药物体转运 肾脏排泄药物及其代物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代酶等在Caco-2细胞都也有相同的表达，因此更接近药物在人体吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞的代和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则
附件2 CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作
用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；外周动脉性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。 CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影响CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因还包
药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展
药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展 作者：许景峰 药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450）酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶，广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。 1 CYP1A1 CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（<1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。 1.1 CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。 1.1.1 m1 是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt）、杂合型（wt/vt）和突变纯合型（vt/vt）型。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。 1.1.2 m2 是Ile/ V al多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（Ile/ Ile 型）, 杂合型（Ile/ V al 型）及突变纯合型（V al/ V al 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。 1.1.3 m3 是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。 1.1.4 m4（CYP1A1*4）是位于Ile/ V al 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr）被天冬酰胺（Asp）替换的突变。 1.2 参与烃类致癌物的代谢CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高 2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组，CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。
老年人药物代谢特点及合理用药指导
老年人药物代谢特点及合理用药指导 发表时间：2016-09-07T14:48:53.043Z 来源：《航空军医》2016年第15期作者：杨奕 [导读] 本文剖析老年人药代动力学特点，对老年人用药应注意的问题进行综述。 湖南省安化县人民医院 413500 【摘要】由于老年人的衰老变化和同时患有多种慢性疾病的特点，加之目前老年患者用药频率和剂量都有增加趋势，药物的不良反应也比中年人有所上升。因此，在老年患者的药物治疗方面，加强合理用药是比较突出的问题。本文剖析老年人药代动力学特点，对老年人用药应注意的问题进行综述。 【关键词】老年人；用药 1 老年人药代动力学特点 1.1 药物吸收：老年人胃肠道血流量和许多转运系统的作用都比较低，但是经研究证明不是所有口服药都随年龄增长而其吸收率下降，而是随着药物转运的方式不同而有差别。60岁以上的老年取成年人剂量的3/4即可。 ①胃酸减少：老年人因胃黏膜萎缩而致胃酸的分泌减少。胃酸减少直接影响碱性药物在胃液中的溶解速度，从而影响其吸收。另外，胃酸缺乏也延迟固体药物的分解。 ②肠蠕动的改变：胃肠平滑肌的肌张力和运动性随年龄的增长而降低，因而老年人常发生肠功能紊乱。肠蠕动增快可使药物在肠内的存留时间缩短，致使药物的吸收减少，吗啡及抗胆碱药可使肠蠕动减慢，从而增加药物的吸收。 ③胃肠壁血流减少：老年人胃肠壁血流较年轻人减少40%～50%，65岁以上老年人的心输出量可下降30%，血流减少可影响药物的吸收。④联合用药：两种以上药物同时应用可以产生相互干扰，例如抗酸制剂与地高辛同用，前者可使后者的生物利用度降低25%。 1.2 药物的分布： ①老年人药物分布特点：老年人体内水分减少、肌肉组织减少、脂肪组织增多，故水溶性药物的分布容积减少，而脂溶性的药物分布容积增加。老年人与青年人如果服用同等剂量的水溶性药物如地高辛等，老年人因分布容积减少易出现中毒症状。 ②药物与血浆蛋白结合率对药物疗效的影响：与血浆蛋白结合的药物不宜透过毛细血管壁，无生物活性，故药物中起作用的是游离部分。老年人由于血浆容量的减少，因而与白蛋白结合的药物少而游离的药物增多，游离药物的浓度增加容易引起不良反应。 ③药物的代谢：药物吸收后虽然也在肾、肺、胃肠、皮肤等处代谢，但肝脏是最主要的代谢器官。多数药物都经肝微粒体酶系统进行生物转化，还有少数经微粒体酶代谢。老年人体内的酶活性降低可导致生物转化速度变慢，使药物的半衰期延长，如安定的半衰期在青年人体内为20h，而80岁的老人可长达80h。 ④药物的排泄：药物在肝脏代谢后其代谢物大部分经肾脏由尿排泄，也有部分经肠道随粪便排出。脂溶性药物不能通过肾脏直接清除，从肾小球滤过后又被肾小管重吸收，必须经肝脏代谢为水溶性代谢物后才能通过肾脏由尿液形成排出。 2 老年人常用药物的注意事项 2.1 抗生素类药物：老年人常见的咽痛以及上呼吸道感染等大部分为病毒所引发。在病毒感染早期，大量应用抗菌药可使体内菌群失调，有利于病毒繁殖，而使这些病毒对抗菌药物不敏感，故病毒感染患者应避免滥用抗生素。原因不明的发热患者，除病情危重外，不宜轻易采用抗菌药物以防干扰临床症状，增加诊断困难而延误治疗。又如皮肤黏膜等局部感染，应采用主要供局部应用的抗菌药物（如新霉素等），尽量避免使用全身性抗菌药物。当患者肾功能减退，不宜使用主要经肾排泄的抗菌药物。如庆大霉素与速尿合用，不但增加耳毒性和肾毒性，也加强了庆大霉素其他毒副作用。另外，老年人长期和多种类使用抗生素比一般成年人更容易发生继发感染，故需引起注意。现代研究认为，中药的（如板蓝根等）清热解毒功效主要集中于其有效成分的抗内毒素作用和抗病原微生物作用。有患者同时服用4种抗生素，存在杀菌剂与抑菌剂同用的情况，而不能有效的控制感染。 2.2 洋地黄类药物：由于老年人心脏对强心苷的正性肌力作用降低而对其毒性反应敏感性增高，因地高辛血清浓度＞2nmol/L可能中毒，而＜1nmol/L可能无效，也就是说老年人用药安全范围较青年人更窄。根据药代动力学原理，同等剂量的情况下，少量、多次、等间隔给药，可使血药浓度波动范围减少这一原则，给老年人心衰患者制定少量多次服用地高辛的用药方案，使血清地高辛的谷浓度升高而峰浓度下降，增加了地高辛用药安全性及有效性。另外，地高辛在长期用药过程中，可能会因合并用药不当而引起潜在的药物相互作用，引起洋地黄中毒。有报道，地高辛与胺碘酮合用，可使地高辛浓度增加60%，生物利用度增加33%及肾消除和非肾清除分别降低20%和33%，在这种情况下应减少地高辛的给药量。如老年人心血管病多，当强心苷与排钾性利尿药合用时，因细胞内失钾而增加强心苷的毒性，引起心律失常，故必须注意补钾。 2.3 解热镇痛药：发热是机体的一种保护性反应，不同热型又是诊断疾病的重要依据。因此，对发热的老年患者不能滥用解热镇痛药，避免因热退而掩盖其主要矛盾，延误治疗。老年人发热时，若用药量过大或给药时间间隔太短，因出汗过多、过度失水、电解质紊乱、体温骤降而导致休克。 2.4 利尿药：老年人应用利尿药可引起水、电解质紊乱，体位性低血压，低血容量和血管内凝血，诱发低血钾而加重洋地黄类药物中毒，尤其是强效利尿剂在前列腺肥大患者中可以引起尿潴留，大剂量长期使用，会损伤耳蜗的外毛细胞，引起听力下降或暂时性耳聋。利尿药在老年人中的药代动力学研究尚不充分。有学者推测由于老年人肾功能减退而使利尿药的疗效降低，不良反应增多。 2.5 降血糖药：老年人由于糖耐量下降，患糖尿病时易产生并发症，如肾脏病。应用降糖药治疗糖尿病，可出现老年低血糖症，由于老年低血糖引起的代偿性交感肾上腺活动增加所致的症状被抑制，使低血糖不易察觉，可能不出现低血糖先兆进入昏迷休克。磺酰脲类降糖药与水杨酸类等药合用，能增加降血糖作用而引起低血糖，故应减少用药量；降血糖药与噻嗪类利尿药和皮质激素类合用可加重糖尿病，故老年人切勿滥用降血糖药。 3 老年用药应注意的问题 3.1 老年用药原则：根据老年人的身体和药代动力学的特点，用药应遵循以下原则：一般推荐用成人剂量的1/2或1/3量作为起始量，
合理用药基本原则
合理用药基本原则 合理使用抗生素：各种原因的发热患者、病毒感染者；外科术前术后连续使用等属不合理使用。1、2 合理使用肾上腺皮质激素：不合理使用是当作一般解热镇痛或消炎病药用。只能限用于重危患者作为综合治疗的组成部分，并应在有效抗菌药物治疗的基础上使用。2 明确联合用药目的增强疗效，降低毒性和副作用，延缓耐药性的发生。2、1 增强疗效（1）磺胺类药物+甲氧苄啶（TMP）：抗菌力增加，抗菌谱扩大；（2）青霉素类+氨基糖苷类抗生素：增加氨基糖苷类进入细胞内，增强杀菌作用；（3）棒酸+阿莫西林：使阿莫西林对耐药株仍有效；（4）氟尿嘧啶（5-氟）+醛氢叶酸：增强抗癌效果；抗癌药物只有在联合应用时才能获良效；（5）高血压治疗中，配伍利尿药可增强降压药的治疗效果；（6）急性哮喘时，沙丁胺醇与茶碱类合用收到相加的疗效。 2、2 降低毒性和减少副作用（1）异烟肼与VB6合用可减少异烟肼的神经系统毒性；（2）氨茶碱与镇静催眠药合用减少氨茶碱的中枢兴奋作用等；（3）降压药与利尿药合用治疗高血压，既增强降压作用，又减少降压药引起水钠潴留；（4）在抗癌方面，大量甲氨蝶呤可增强疗效，并加用醛氢叶酸以减轻其骨髓抑制。2、3 延缓耐药性的发生结核菌对单药治疗时易产生耐药性，联合用药则可延缓细菌耐药性产生，临床上常采用异烟胺+链霉素+对氨基水杨酸盐（PAS）或利福平+乙胺丁醇联用。3 充分考虑影响药物
作用的各种因素，制定合理的用药方案。影响药物作用的主要因素是药物因素及机体因素。3、1 量效关系：剂量与效应的关系称为量效关系，恰当的剂量应该是使药物在最小的毒副反应下发挥最佳的疗效。量效曲线表示①药物达到一定剂量才产生效应；②在一定范围内，剂量增加效应也增强；③效应的增加有一定限度，这个极限称为最大效应或效能；④量效曲线的对称点在50%处，斜率最大，即对剂量变化的反映最灵敏。3、2 剂型：注射剂给药吸收速度较快；口服溶液剂吸收最快，散剂其次，片剂较慢。控释制剂使药物近似恒速释放，不仅能避免血药浓度上下波动，而且能延长药效，有效性和安全性优越。靶向给药系统能把药物指向机体的特定部位，可增加靶组织中药物浓度很高，而在其他组织中药物浓度极低，故疗效高、不良反应少。3、3 给药时间一般分早、中、晚饭前、饭后、睡前等。临床一般根据药物的半衰期确定给药时间间隔，确保药物维持有效血药浓度。3、4 给药途径选择依据：⑴药物理化性质及药物剂型；⑵药物生物利用度，给药后血或组织的药物浓度能保持治疗范围；⑶疾病疗效与血药浓度关系；⑷病人的病情状态；⑸符合价廉、方便、易行要求。3、5 制剂工艺工艺不同，相同剂量和同样剂型的药物其生物利用度可能差异很大。3、6 机体因素3、6、1 年龄：其影响主要表现在婴幼儿和老年人。老年人对药物反应性倾向于增加，不良反应发生率增多，其用药剂量应减少，约为成人剂量2/3。小儿特别是幼儿的神经系统、内分泌系统及许多脏器发育尚不完善，对
基因检测与用药
基因与用药指导新用药时代 科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高 科技的元素，基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因 动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息， 那基因DNA到底离我们有多远呢？ 平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿 药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处 方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那 只能说个人差异了。 岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么 药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫 生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药”这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。 细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化，以至于出现 了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随 我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗 效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一 个人吃何种药有效、吃何沖药无效，甚至有不良反 应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为 相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使不同患者个体间出现降压效应的差异。 患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生 指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。 另一个重要的基因指导药物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心绞痛的治疗及预防，主要 通过生成一氧化氮（NO)而起血管扩张作用。ALDH2 (线粒体乙醛脱氢酶2)是使硝酸甘油生