干扰素在临床上的应用

干扰素在临床上的应用

杨一承 08生物技术1班 20082170104

（浙江中医药大学2008级生命科学学院，浙江杭州 310053）

摘要：综述作为细胞因子之一的干扰素的临床应用，从抗病毒、抗肿瘤和免疫调节三方面阐述干扰素的作用和作用机理，并归纳干扰素治疗相关症型。

关键字：干扰素；临床应用；

干扰素（Interferon IFN)能干扰病毒复制是一种细胞因子，由多功能细胞因子组成的异源家族。当机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，几乎能抵抗所有病毒引起的感染。最初从一种病毒感染的细胞中发现，能干扰抑制流感病毒的感染和复制，后来进一步发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都能产生干扰素以进行防御。由于干扰素在临床医疗上的显著作用，以及在全球生物医药制品中名列人造胰岛素、乙肝疫苗之后，以排名第三的地位体现着巨大的经济价值。现将干扰素在临床上的应用做一概述。

1干扰素的作用机制

1.1干扰素对病毒的作用

干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生理过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2`-5`A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。

1.2干扰素对癌细胞的作用

INF可诱导转化细胞，增加癌相关抗原的表达。使其对免疫反应的成分更加敏感。并可调节细胞癌基因的表达，诱导肿瘤细胞的终末分化。活化淋巴因子，增强T细胞、自然杀伤细胞(NK)、粒细胞、单核细胞的细胞毒性，激活巨噬细胞，通过加强免疫反应预防和治疗某些癌症。

1.3干扰素的作用特点：

①间接性：通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒。②广谱性：抗病毒蛋白是一类酶类，作用无特异性。对多数病毒均有一定抑制作用。③种属特异性：一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性。④发挥作用迅速：干扰素既能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段，体液免疫和细胞免疫发生作用之前，干扰素发挥重要作用。

2干扰素应用现状

2.1毛细胞白血病[1]

IFN-α已是国际公认的治疗毛细胞白血病的首选药物，该病是一种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病（占成人白血病的2%），其特征是脾肿大，全血细胞减少及机体反复感染。外周血和骨髓检查发现有特征性的"毛细胞"。过去对毛细胞白血病唯一有效的治疗措施是脾切除，脾切除后如病情再恶化则要化疗，但疗效较差。IFN-α治疗毛白的有效率达60%，且副作用轻。

2.2慢性粒细胞白血病[2]

慢粒（发病率为3/10万）是一种多能干细胞克隆异常的疾病。该病最突出的临床表现是脾肿大及外周血中白细胞增加，90%以上的患者细胞遗传学检查可有标志性的异常染色体，称为Ph染色体。传统的常规化疗虽然改善病情，但对Ph染色体抑制率低，疗程短，不能延长病人生存期，也不能阻止病情进展。骨髓移植（BMT）是目前唯一的根治慢粒的方法，但受骨髓供体的来源费用昂贵以及易引起严重的合并症等因素所限，使BMT难以在临床中广泛应用。IFN-α的应用使慢粒的治疗上了新台阶，干扰素可抑制有Ph染色体的肿瘤细胞克隆，其中1/3患者Ph染色体明显减少，甚至消失，恢复正常的造血功能。目前多数学者认为IFN-α治疗慢粒慢性期病人疗效好于晚期病人；大剂量长疗程好于间断给药；联合用药好于单一用药，常用的联合用药有马利兰、羟基脲和阿糖胞苷。国内慢粒协作组采用IFN-α联合羟基脲治疗慢粒70例，有效率94.3%。可见缓解。长期随访，预期生存率达78％，故IFN是目前除骨髓移植外的首选治疗方法。

2.3急性淋巴细胞白血病[3]

急性淋巴细胞白血病(ALL)目前的临床研究证实，虽然用IFN-α-1b治疗ALL达到完全或部分缓解的白分率不高，但却可使复发率明显降低。

2.4慢性乙型肝炎[4]

IFN对病毒性肝炎的作用机制是：IFN能诱导激活细胞磷酸化多肽，延长激动因子的蛋白激酶和磷酸二酯酶，阻碍病毒蛋白合成，并通过酶的作用。导致一系列病毒mRNA的降解。

目前根据临床应用疗效分析，干扰素仍为治疗乙型肝炎的一线药物，其疗效早已肯定。我国已批准用于治疗乙型肝炎的重组IFN包括IFN-α-1b，α-2a及α-2b。IFN-α对伴有血清转氨酶升高及明显病毒复制的慢性乙型肝炎具有较好的效果，HBeAg及HBV-DNA转换率约为30~40%。长期随访中，多数（80%以上）有应答的病例可获得持续效果，可改善生活质量，减少并发症，提高存活率。干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效从30~60%不等，以下情况应用干扰素治疗反应较好，①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力持续升高者；②治疗前血清HBeAg的P/N值偏低（P/N5-8）或HBV-DNA水平低（<100pg/ml）者；③病程较短者；

④应用干扰素剂量宜大（3～6百万单位），隔日皮下或肌肉注射1次，疗程6～12个月；⑤肝脏病理有活动性炎症病变者疗效佳；⑥无重叠感染者；⑦无HIV感染或免疫抑制剂治疗者；

⑧肝组织内含铁量低者；⑨治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者；⑩女性患者疗效比男性为佳。

2.5慢性丙型肝炎[5]

多数丙型肝炎病情隐匿进展，经过10～20年约20%病人发展成肝硬化，20年后约1～5%患者发展成肝细胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化与持续性病毒血症有密切的关系。因此，及时应用有效的抗病毒药物清除病毒，对于阻断病情的进展具有重要意义。干扰素虽然不是理想的治疗丙型肝炎的药物，但目前仍然是唯一有效药物。各种类型天然及重组干扰素对丙型肝炎的疗效基本相似，不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别，影响疗效的主要是药物的剂量和疗程。目前最常用于慢性丙型肝炎的治疗方案是干扰素3百万单位，皮下注射，每周3次，疗程6个月。对干扰素治疗有反应的患者，常表现治疗过程中ALT、AST活力明显下降，能完全恢复者可达50%以上，若测定血清HCV-RNA由阳性转为阴性者，则能确定临床基本治愈。HCV-RNA定量测定是预测干扰素疗效，调整剂量及决定疗程的可靠指标。与干扰素疗效有关因素有以下几方面：①病程短，早期用干扰素治疗者；②HCV-RNA水平低者；③应用IFN-α剂量大（4.5～6MU）治疗疗程>6个月，长者可达1年或更长；④HCV基因Ⅲ的患者；⑤用药后ALT在2个月后能维持正常者。

2.6生殖器疣（尖锐湿疣）[6]

尖锐湿疣是由人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的一种性传播疾病。HPV感染可分为显性感染，亚临床感染，潜在性感染三种。主要临床表现为大小不一的菜花状、鸡冠状及乳头状突起，多见于外阴、会阴、肛周等处。常规采用物理疗法，局部药物疗法，手术治疗等方法虽能使皮损消退，消除显性感染，但亚临床感染却没有得到解决，因此复发率很高。目前临床研究表明，IFN-α与其它疗法联合应用能有助于解决亚临床和潜在性感染而防止复发，提高治愈率，降低复发率。IFN-α1、2，IFN-β，IFN-γ和TGF-α。IFN-α可能是诱导生殖器疣清除最重要的细胞因子。咪喹莫特是临床应答是HPV DNA和翻译HPV蛋白L1和E7的mRNA 数量的减少。一般认为咪喹莫特可以刺激产生一种细胞介导的对抗HPV免疫反应。干扰素能有效地治疗生殖器疣。联合应用干扰素和其他治疗方法并不优于其他治疗方法的单独使用。高昂的医疗费用使得干扰素治疗最好限度在其他方法疗效较差时。在治疗湿疣时，干扰素可能并不与其他治疗方法有协同效应。皮下注射IFN-α2a联合冷冻疗法并不比单独应用冷冻疗法治疗原发肛门生殖器疣更有效。同样的，IFN-α2a联合鬼臼树脂治疗原发肛门生殖器疣并不比单独使用鬼臼树脂更有效，而且会出现更多的不良反应。

2.7艾滋病相关卡波济肉瘤（KS）[8]

卡波济肉瘤是由Ⅰ型人类免疫缺陷病毒引起的艾滋病的一种合并症，其特征主要是毁损外貌和瘢痕的形成，晚期由于累及淋巴系统而出现疼痛和水肿，所以需及时治疗。以往采用的放疗和化疗虽有效，但却是一种姑息性疗法，并可能进一步加重已经存在的免疫缺陷。而干扰素在KS中的应用却显示了良好的前景，当前应用较多，较成熟的疗法是局部皮损内注射IFN-α和全身IFN-α治疗，可使病情明显好转。另外，干扰素和叠氮胸苷联合应用，可起到协同抗逆转录病毒作用，使体内HIV-抗体水平下降，HIV抗原转阴，有效率可达46%。大量研究表明，大剂量的干扰素是治疗艾滋病相关卡波济肉瘤的有效手段。特别适用于那些尚未出现严重的免疫缺陷以及仅表现为卡波济肉瘤的艾滋病患者。

2.8多发性骨髓瘤(MM)[9]

目前多发性骨髓瘤虽然有多种化疗和支持治疗，但疗效仍不甚满意。大剂量化疗加造血干细胞移植能获得较好的缓解率，但它同样伴有各种并发症和较高的死亡率，且不适合于老年患者。为了在改善治疗结果的同时减少治疗的风险，各种新的治疗方法正在被研究并用于临

床治疗。IFN-α具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用，增加自然杀伤细胞的活性，减少M蛋白，减少克隆形成，IFN-α对于耐药和复发的MM有效。马法兰和地塞米松联合是初治MM的标准一线化疗方案，有效率66%，然而，相当数量患者经该方案治疗有效后常因耐药而复发，其中位生存期18～36个月。体外试验提示IFN-α能与不同类别的抗肿瘤细胞毒药物协同，IFN-α加MP方案在减少骨髓瘤细胞形成方面的协同效果优于IFN-α加环磷酰胺或IFN-α加泼尼松或IFN-α加马法兰。Cooper等发现将IFN-α与MP方案联合患者易耐受，且无明显的、难以预料的毒副作用，其总有效率为75%。老年MM的治疗根据患者全身状况，因随着年龄增长，心、肝、肾功能减退，药物排泄减弱，化疗药物副作用日渐明显。本组将传统的MP方案加IFN-α治疗效果优于单一MP方案，且毒副反应轻，无严重骨髓抑制，大部分患者可带瘤生存，值得在老年MM治疗中运用。

2.9儿童病毒性心肌炎[10]

病毒性心肌炎发病机理一种观点认为病毒直接侵犯心肌细胞，在急性期从心肌细胞中可分离出病毒。病毒感染心肌细胞后产生溶细胞物质，使细胞溶解。另一种观点认为发病机理有变态反应参与，心肌炎后期，很难再分离出病毒，但炎症继续存在。病毒性心肌炎迁延不愈者，E 花环淋巴细胞转化率、补体C3均低于正常人，抗核抗体、抗心肌抗体、抗补体均较正常人检出率高，说明病毒性心肌炎时免疫机能低下。有细胞介导的免疫机理存在，主要细胞毒性由T 淋巴细胞所介导。同时发现心肌炎患者，自然杀伤细胞的活力与α- 干扰素显著低于正常，γ-干扰素则高。反映机体免疫失控。干扰素是人体中存在的一种具有抗病毒作用的低分子量蛋白质，由白细胞产生，当患心肌炎时，T 细胞功能降低，α-干扰素也降低，病毒具有降低人体免疫力作用，造成内源性干扰素缺乏。干扰素治疗心肌炎时，补充干扰素不足，调节T 细胞功能，增强细胞免疫力，同时调节体液免疫。干扰素为一种广谱抗病毒制剂，阻断病毒的蛋白核酸合成，阻断复制病毒所需要的酶的合成，使病毒受到抑制，干扰素不仅直接消灭心肌内的病毒，同时调节机体的免疫，防止病毒性心肌炎的迁延不愈。

2.10慢性宫颈炎[11]

慢性宫颈炎发病率高，约占生育年龄妇女半数以上。近年来的研究表明，单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒的感染是此病的主要病因。慢性宫颈炎特别是病毒感染所引起的，有诱发宫颈癌的危险。此病还引起白带量多、色黄、臭味、血性白带及性交出血、腰腹坠胀、疼痛、痛经、不孕等症状。干扰素栓制剂，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用，它通过激活细胞内的抗病毒基因合成抗病毒蛋白，然后抑制病毒的繁殖，使单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒的感染得到有效的控制。干扰素的类激素作用可以降低患者体内的血清雌二醇和孕酮的水平，使宫颈糜烂面分泌物减少，创面逐渐愈合，达到治疗慢性宫颈炎的目的。

2.11头瘤病毒和人巨细胞病毒感染致宫颈糜烂的治疗 [12]

干扰素治疗慢性宫颈炎的机制主要是其广谱抗病毒作用和对机体的免疫调节作用。此外干扰素的激素样作用还可降低病人体内的血清雌二醇和孕酮的水平，使宫颈分泌物减少，加速糜烂愈合。经过IFN治疗后，人巨细胞病毒阴转率与疗效呈正相关；因此将重组IFN制成5×105单位的栓剂局部连续用药，可有效抑制宫颈局部病毒感染，阻碍宫颈糜烂向宫颈非典型增生甚至宫颈癌方向发展，效果优于洗必素栓。

2.12干扰素治疗流行性腮腺炎[13]

流行性腮腺炎病毒属副黏液病毒，病毒颗粒为内含单链RNA，除对唾液腺、胰腺及生殖腺有亲和力以外,较其他病毒对中枢神经系统更具亲和力,占病毒性中枢神经系统感染的首位。腮脑病人常在发热及腮腺肿大的基础上出现头痛、呕吐等,多发生于腮腺肿大后3～10天,也可在腮腺肿大前或腮腺肿大同时发生,伴脑电图异常。脑脊液中白细胞总数和蛋白含量均可增多。病理改变以脑膜受累为主,也可累及脑实质。表现为脑膜充血、水肿,血管周围白细胞浸润,胶质细胞增生及局部出血软化坏死灶。腮脑的发病机制可能与病毒直接感染或病毒感染引起的变态反应有关。曾有报道腮腺炎患儿并发脑膜炎者高达50%以上,大约50%流行性腮腺炎患儿的脑脊液淋巴细胞增加。腮腺病毒通过直接损伤和自身免疫反应等途径对中枢神经系统造成损害。目前认为,任何原因引起的中枢神经系统损害者都会导致内源性阿片类物质(OLS)包括β-内啡肽释放增加。此类急性危重病患儿除了β-内啡肽释放增加外,机体还发生一系列病理生理变化,如细胞损害与能量代谢的紊乱、自由基损伤、应激反应、失控性释放体液介质和细胞因子等。

干扰素是一种具有生物活性的调节蛋白质，具有广谱抗病毒作用，它可以与细胞表面特殊受体结合，通过一系列中间代谢使多种胞浆酶激活。这些酶可以抑制病毒复制时的转录、翻译、装配、释放。因而干扰病毒核酸及蛋白的合成，使病毒复制受到抑制，也可作用于未感染细胞免于各种病毒侵袭从而中断病毒的复制和感染的扩散。干扰素还可以调整机体的免疫系统，包括调控T细胞介导的细胞毒作用、NK细胞的活性，提高巨噬细胞的吞噬作用。参与细胞因子网络的调节而改善特异性防御功能，有利于病毒的清除。病毒性脑炎的病程早期采用干扰素肌注治疗病毒血症，其疗效已得到证实并已广泛应用于临床。

可见IFN是一组很有希望的药物，其临床应用将为不少疾病的有效治疗开辟出新的途径。参考文献：

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