第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素

·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座·

作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科

【编者按】　糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。

第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素

潘长玉　尹士男

在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。

一、2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。

1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。

2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。

Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。

Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。

3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早?

以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。

Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。

以上资料显示胰岛素抵抗出现在胰岛素分泌缺陷之前,但是仅有胰岛素抵抗还不足以构成2型糖尿病。

二、胰岛素抵抗与体重的相关性

当非糖尿病个体由于摄入过多的热量而导致体重增加时,组织对胰岛素的反应出现抵抗。通过胰岛素钳夹试验发现,许多个体当体重超出理想体重的35%至40%时,组织对胰岛素的敏感性下降30%至40%。肌肉组织对胰岛素的抵抗表现得最为突出,并且同时影响到葡萄糖代谢的氧化和非氧化途径。为了维持正常的葡萄糖耐量,胰腺β细胞持续分泌大量的胰岛素以对抗严重的胰岛素抵抗,因此,无论此肥胖个体是否将会发展为2型糖尿病,高胰岛素血症始终是胰岛素抵抗的标志。

葡萄糖钳夹技术是测量胰岛素抵抗的金标准。但该技术是一种有创伤的检查,而且耗时较长,费用也很昂贵。目前已发现腰围与胰岛素抵抗密切相关,腰围增粗相当于葡萄糖消耗降低或胰岛素抵抗程度升高。于是,对中心性肥胖的测量成为胰岛素抵抗的一个容易定量的指标。

正常体重的2型糖尿病患者与肥胖的非糖尿病个体有着同样严重的胰岛素抵抗,并且影响到葡萄糖的氧化和非氧化途径。区别这两者的标志是血浆胰岛素水平。在正常体重的2型糖尿病患者中,虽然血浆胰岛素水平比正常体重个体有所升高,但明显低于肥胖的非糖尿病个体,尽管有同样严重的胰岛抵抗存在。总之,腹部肥胖和胰岛素抵抗可能是同一缺陷引发的两个不同方面的表现。然而,腹部肥胖也可能导致骨胳肌的胰岛素抵抗,反之亦然。

三、胰岛素抵抗综合征(IRS )与2型糖尿病

1.IRS 的临床表现与类型:20世纪60年代M chner t 将糖耐量异常和高血压称为“富裕综合征”。1981年Hanefeld 和Leonhardt 称其为“代谢综合征”,并发现了其与动脉粥样硬化的关系。1988年,美国糖尿病学家Reaven 推测由高血糖,血脂异常,高胰岛素血症和高血压构成的代谢综合征的表1　胰岛素抵抗的物理检查和实验室检查特征〔1〕

参数

界值

体重指数(kg /m 2

)男>25　女>24腰围,臀围比值男>1.0　女>0.85血压(mmHg )>140/90(或抗高血压治疗)血糖(mmol /L )空腹值>6.7

OGTT (75g )(mmol /L )2小时血浆葡萄糖>11.1(或已有糖尿病)

胰岛素(pmol /L )空腹值>111游离睾酮

>均值加一个标准差去氢表雄酮硫酸酯>均值加一个标准差甘油三酯(mmol /L )>2.3高密度脂蛋白(mmol /L )<0.9胆固醇(mmol /L )>6.5尿酸(μmol /L )>480纤维蛋白原(mg /dl )>300尿白蛋白(mg /24h )>20

基础是胰岛素抵抗,由于不清楚它们之间的关系,故称其为“X 综合征”。近年来的文献多采用“胰岛素抵抗综合征(IRS )”或“代谢综合征”的称谓。

I RS 的特征有:2型糖尿病或葡萄糖耐量异常,血脂异常,中心性肥胖,胰岛素抵抗,高血压,微量白蛋白尿症,脂肪肝,早期动脉粥样硬化等。如果某人患糖尿病或出现葡萄糖耐量异常,又同时存在IRS 的另外两项特征,其患心血管病的危险性将会升高。

2.2型糖尿病与I RS 的关系:2型糖尿病是I RS 的一部分,它们共同的基础是胰岛素抵抗。研究发现,当存在如下一种情况时:高甘油三酯血症,低高密度脂蛋白血症,高血压及IG T ,则患2型糖尿病的危险增加

3.6倍,而当以上四种情况同时存在时,患糖尿病的危险增加59倍。如果患糖尿病或出现葡萄糖耐量异常,又同时存在I RS 的另外两项特征,其患心血管病的危险性将会明显升高。

四、结论:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素

2型糖尿病的出现远比一般想象的要早。糖尿病只是“冰山的一角”,糖尿病患者在诊断时往往已经出现微血管和大血管并发症。胰岛素抵抗和高胰岛素血症的出现可以提示我们早期诊断2型糖尿病。高血糖阶段很有可能早于糖尿病临床症状10年,在被诊断为2型糖尿病的患者中,有40%存在大血管并发症,40%存在微量白蛋白尿,15%存在视网膜病变,50%有高血压,50%有高甘油三酯血症〔2〕。Groop 将2型糖尿病的进程划分为3个阶段,第一阶段称为“正常葡萄糖耐量阶段”,以胰岛素抵抗,不同程度的空腹高胰岛素血症,肥胖,收缩压升高为主要表现:第二阶段是IG T 阶段,这一阶段的主要表现是胰岛素抵抗,空腹高胰岛素血症,餐后高血糖大血管病变,微量白蛋白尿。第三阶段则是糖尿病阶段。G roop 推荐将这种划分方法用于2型糖尿病的流行病普查和临床诊断,以期达到早期预防和早期治疗的目的,同时可以帮助我们加深对2型糖尿病的代谢障碍,遗传缺陷和临床表现的理解〔3〕。

U K PDS 的结果促使我们反省对目前2型糖尿病所采取的治疗是多么的被动和不足,预防和治疗2型糖尿病和其引起的微血管以及大血管并发症是我们面临的挑战和考验。早期适时减轻胰岛素抵抗是预防和延缓2型糖尿病和IRS 发生和发展的关键。

参　考　文　献

1　Hanefeld M .T he metabolic syndrome :roots ,myths ,and facts .

In :Hanefeld M ,Leonhardt W (eds ).The metabolic s yndrome .Je -na ,Gustav Fischer ,1997.13-24.2　Beck -Nielsen H ,Groop LC .M etabolic and genetical characterization

of prediabetic states .J C l in Invest ,1994,94:1714-1721.3　Groop LC .Insulin resistance :the fundamental trigger of type 2dia -betes diabetes .Obesity &M etabol is m ,1999,1:2-9.

(收稿日期:1999-12-4)

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