已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(2017)

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已上市化学药品生产工艺变更研究

技术指导原则

目录

一、概述 (5)

二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (6)

（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (6)

（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 7 （三）研究用样品的选择原则 (9)

（四）关联变更的研究原则 (10)

三、变更原料药生产工艺 (10)

（一）总体考虑 (11)

（二）变更分类 (14)

四、变更药品制剂生产工艺 (18)

（一）总体考虑 (18)

（二）处方变更分类 (20)

（三）工艺变更分类 (29)

原料药： (33)

（一）品种概述 (33)

（二）立题合理性 (34)

（三）变更容及变更理由 (34)

（四）变更研究 (36)

口服固体制剂： (43)

（一）品种概述 (43)

（二）立题合理性 (44)

（三）变更容及变更理由 (44)

（四）变更研究 (45)

注射剂： (53)

（一）品种概述 (53)

（二）立题合理性 (53)

（三）变更容及变更理由 (53)

（四）变更研究 (54)

一、概述

本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。

本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑

了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。

本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则

本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。研究工作一般遵循以下原则：（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。变更研究工作的主体是持有人。

持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等