注射剂研发的基本流程细则讲解学习
注射液研发的流程
一、试验前期资料信息的收集
1、初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额、销量，药物研究历史
等安全有效的信息，有无专利和保护信息、技术壁垒等。
2、综合评估
撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。
3、是否有合法原料提供，及价格
如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。
4、了解临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料
5、了解国内及进口制剂剂型及规格
全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型、规格、厂家等。
6、产品质量标准
查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。
7、工艺研究资料
查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。
8、专利、国家政策及生产注册情况
查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。
二、试验用物品的采购
1、原料的采购
如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必
须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药
的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，
药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协
议等复印件，并要注意原料的种类，是注射级别的还是口服级别的，原
料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否
充足，价格如何等。
2、辅料和包材的购买
要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略
知道所用辅料和包装材料的种类和用量，已有的材料不需购买，没有的
在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家
资质（生产许可证和营业执照，GMP 证书），药品包装材料和容器注册
证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用、药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的
标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据自身情况，拟定检
验标准，对辅料和包材进行检验，出具检验报告书。
3、对照品的购买
针对拟仿制品，首先查询国家中检院有无标准品提供，，如果中检院没有标准品提供的，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时
要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是
定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。
4、对比药物（原研品）的购买
仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，要购买市售品，
重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全面研究以更具有
说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量
是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注更好。
5、试验研究用耗材的购买
通过查阅质量标准，及草拟的试验方案，先期购买试验可能用的耗材，
如色谱柱、杂质对照品等，并应有相应资质材料、发票等。
三、处方前研究
1、药物理化性质测定
包括药物在各种溶剂中溶解度、在各pH条件下的溶解度，pKa值、油/水
分配系数、比旋度、熔点、晶形、水分等。
2、考察药物在固态和/或液态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂
质情况。
3、观察、测定药物的基本性状
包括药物的外观、吸湿性等。
4、考察、了解药物的生物学性质（在生理环境下的稳定性、药代动力学性
质、毒副作用及治疗窗）。
5、药物的鉴别试验
参考原料药的质量标准或出厂检验标准、或参考相关资料对药物进行鉴
别试验，包括化学鉴别和色谱鉴别等。鉴别试验方法要进行验证，项目
包括专属性和耐用性。
6、对比药物（原研品）研究
参考已上市的制剂的质量标准（或参考其它注射液的质量标准），逐项对
原研品进行试验研究。
7、考察辅料相容性
调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅
料之间、不同辅料之间的相容性，进行相容性研究。
四、质量分析方法研究
（一）含量检测（含方法学验证）
参考已上市制剂的质量标准（或参考其它注射液的质量标准，或自拟
标准）中含量测定方法项，一般情况下，有滴定法、紫外分光光度法
和高效液相色谱法，以后两项为多。含量测定需要进行方法学验证，
包括准确度、精密度（重复性和中间精密度）、专属性、线性、范围、
耐用性。
1、紫外分光光度法
1)紫外波长扫描确定含量检测最佳波长（制剂处方确定后或用
原研品，进行波长扫描，保证在选择的波长处辅料无干扰）。
2)准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分
别制备3个样品，进行测定。
3)精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于
100%浓度的样品至少测定6次）；b、中间精密度（不同日期、
不同分析人员、不同设备）；c、重现性（制剂按一定的浓度处
理，进样六次）。
4)专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，
考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较测
定结果；在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质
或降解产物的试样进行测定，与另一经验证的方法或药典方法
比较结果；用强光照射、高温、酸碱水解或氧化的方法进行加
速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，对比二法的结果）
5)线性（至少制备5份系列浓度的样品，列出回归方程、相关系
数和线形图）
6)范围（应为测试浓度的80%～120%）
7)耐用性（被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等）2、高效液相色谱法
1）确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）
2）确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收的用紫外检测器，先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）
3）准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。
4）精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度的样品至少测定6次）；b、中间精密度（不同日期、不同分析人员、不同设备）；c、重现性（制剂按一定的浓度处理，进样六次）。
5）专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并与为加杂质和辅料的试样比较测
定结果；在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质
或降解产物的试样进行测定，与另一经验证的方法或药典方法
比较结果；用强光照射、高温、酸碱水解或氧化的方法进行加
速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，对比二法的结果）6）线性（至少制备5份系列浓度的样品，列出回归方程、相关系数和线形图）
7）范围（应为测试浓度的80%～120%）
8）耐用性（被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等；流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、
流速等）
（二）有关物质检测（含方法学验证）
对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。对于表观含量在0.1%及其以上的杂质
以及表观含量在0.1%以下的具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予
以定性或确证其结构。对在稳定性实验中出现的降解产物，也应按上
述要求进行研究。
杂质的检测分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，检测限应满足限度
检查要求，对需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。
杂质测定中需检验的项目和验证内容包括需定量（准确度、精密度（重复性、中间精密度）、专属性、定量限、线性、范围、耐用性）
和只需考察限度（专属性、检测限、耐用性）。
杂质研究一般采用薄层色谱法、高效液相色谱法。对高效液相色谱法应做下述研究。
1、确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）
2、确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收的用紫外检测器，
先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）
3、准确度（杂质定量测定）向制剂中加入已知量杂质进行测定。如
不能得到杂质或降解产物，可用本法测定的结果与另一成熟的方
法进行比较。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得
对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应