GCP培训资料
GCP培训教程
国家食品药品监督管理局培训中心
1.临床研究：概述
挑战、机遇和解决办法
?在提高治疗人类疾病的能力方面充满机遇
?国际上普遍缺乏能够利用这种机遇、受过培训的临床研究者
?解决办法：通过特殊教育课程，训练有能力的研究者
本课程的目标
?为临床研究者提供所需工具
?建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界联系起来?为医学教育做出贡献
培训地点–1999
?阿根廷（布宜诺斯艾利斯）
?巴西( 圣保罗)
?智利( 圣地亚哥）
?墨西哥( 墨西哥城, 蒙特雷)
?委内瑞拉( 加拉加斯，巴基西梅托)
小结
1.前所未有的机遇
2.需要特殊的训练和练习，以利用这些机遇
3. 本课程是为创立组织结构和所需要的资源迈出第一步
临床研究
?临床研究是一门相对较新的学科
o在20 世纪50 年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察，而非实验研究的结果
o1948 年，英国医学研究理事会（British MRC) 发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效
o1951 年，美国宾西法尼亚大学的Robert Austrian 发表了美国第一个临床试验，试验证实了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效
巨大的"分离"
?在临床试验的研究设计和统计方法方面有了长足的进步，但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少
?体外培养人类细胞的水平提高以及在分子水平评价药物，导致研究的着眼点离开了以病人为基点的临床研究
重要的"结合"
?以测量指标为基础的临床研究（新技术的作用）
?循证医学的兴起，其发展有赖于设计良好的临床研究（以病人为基点）
?新的要求以及新的培训项目，以培养熟练的临床研究者
生物医学研究
?研究涉及
o诊断
o疾病特性
o发病机理
o预防
治疗人类疾病
?正常的生长发育
?稳态
生物医学研究流程
基础研究的类型
?体外研究( 人体细胞或亚细胞水平)
?与人类生长、发育、稳态和疾病有关的动物模型
流行病学研究的类型
?观察性研究：研究者对受试者不进行治疗干预
?还包括：描述性研究、队列研究、病例对照研究和现场调查临床研究的类型
?人类疾病新的诊断方法的研究
?临床试验：受试者接受全新的治疗干预
o治疗
o预防
临床研究的领域
?疾病的处理
o新的诊断和治疗方法的试验
o试验用药品的临床试验
( I–IV 期)
?病人的依从性
?药品安全性监控
临床研究的领域
?评价生活质量
?对工作效率和社会资源利用的影响
?寻找准确的预后指标
?开发新技术
?评价医疗保健的效应
临床研究的基本原则
?为什么一个临床医生应承担临床研究工作?
o为了改善个体和人群的医疗保健
o增加医学知识的积累
o扩充医生的知识库及专业技能
有关临床研究项目的问题
?试验所依据的假设是否合理？
?以往的体外研究结果是否支持该假设？
?人体的药动学和药效学间的关系是否已确立？
?对试验涉及的疾病，已知的治疗是什么？
?试验设计是否合理，能否确定疗效?
?试验入选标准是否明确？
?主要和次要终点是否明确、适当？
?样本量是否充分?
?是否有统计分析计划？
?是否成立了数据安全监测委员会？
总结
?临床研究将科学的进步转化为对人类医疗保健的改善，其重要性被重新认识
?临床研究的范畴有了很大扩展( 从方法学的试验到疗效评价的试验; 从生活质量的评价到疾病调控)
?对临床研究的伦理和责任已经有明确的指导原则
2. 临床研究: 相关国际法规的发展历程
20 世纪初叶的医学
?在美国药品在一个个城市的"药品表演会"上做广告和销售
?
?这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择
?对安全性或疗效没有控制
?上市前不需要验证
?只有少数几种药物在后来被证明有效( 如吗啡、洋地黄和奎宁等)
食品与药品管理局(FDA) 的诞生
?1906 年，Upton Sinclair 出版了一本名为“ 丛林” 的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境。
?公众到美国国会群起抗议示威
?1906 年，通过"完全食品与药物法"，食品与药品管理局(FDA) 诞生
?要求每种药物的标签必须准确，
?未要求检测安全性
1938 年"美国食品、药物和化妆品法"
?1937 年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇的，名为抗链球菌奇药（strep elixir ）的药物，美国有100 多人死亡。
?国会通过了一项名为"食品、药物和化妆品法" 的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据
第二次世界大战期间纳粹的实验
?数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验
?在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验
?实施饥饿实验以观察饥饿的症状
纳粹实验的特征
?实施前未获得参加者的同意
?导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡
?对参加者未带来任何益处
?缺乏足够的科学依据
减压实验，杀死了一名囚犯在一名集中营囚犯身上诱导低温
1947 年的纽伦堡审判
?骇人听闻的纳粹实验暴露给公众
?23 名纳粹医生受到了战争罪行的审判
一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验纳粹医生Karl Brandt 被
给腿部留下的伤疤判处死刑
1948 年颁布了纽伦堡法典
?目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现
?受试者的参加必须出于自愿( 知情同意)
?实验的进行必须有强有力的科学依据
?不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害(do no harm ）
?在试验进行中的任何时间受试者有权退出
反应停的悲剧
?1950 ～1960 年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先天发育异常
?他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮( 反应停)
?在300 个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用。
?消费者对此事件的关注影响到美国国会，在1962 年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris 修正案，对新药物的批准制订了更严格的安全与疗效方面的要求。
反应停 ( 酞胺哌啶酮 ) 在 1954 年 WHO 由于在妊娠期服用酞胺哌啶酮导致
做为催眠药物注册的先天畸形
世界医学协会赫尔辛基宣言
1964 年，芬兰
?最著名的生物医学研究的国际管理规范
?规定了在人体进行研究的基本原则和依据
?提出了以下概念:
o研究方案由独立的伦理委员会批准
o研究者应对受试者的医疗照顾负责
o书面知情同意
?1975 年在东京，1983 年在意大利，1989 年在香港，1996 年在南非，2001 年在爱丁堡曾对内容做了多次修订
在美国科学研究的不当行为案例
?Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)
?犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞接种(1963)
?Tuskegee 试验: 阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(1930–1970)
1977 年，美国FDA颁布了联邦管理法典
?针对在美国进行的临床研究的管理法规
?提出了" 临床试验质量管理规范(GCP) " 和" 数据完整性" 的概念
1978 年, Belmont 报告
?1974 年，美国国会任命了一个国家委员会，以保护参加临床研究的受试者
?审核临床研究的伦理原则:
o自主性
o受益性
o公正性
WHO 生物医学研究国际伦理指导原则
日内瓦，1993 年
?15 项指导原则，涉及广泛，包括:
o受试者知情同意
o选择研究对象
o资料的保密
o意外伤害的补偿
o伦理委员会的工作程序
o申办者及所在国的义务
?来自不同国家的150 名代表审核了这份文件（包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等）
?为发展中国家如何进行临床研究提出建议
国际协调会议(ICH) – 1996 年
?临床试验规范的国际性指导原则为欧盟、日本和美国的临床研究提供了统一的标准，以促进相互间接受临床研究的结果
?其制定考虑到了不同组织和地区的现行标准，包括欧盟、日本、美国、澳大利亚、北欧国家和世界卫生组织(WHO)
?ICH GCP 涵盖了以下三个方面的内容:
o保护受试者
o试验的科学性
o数据完整真实性
在人体中使用研究药物的管理规定:
临床研究的管理规定
年规定
1906完全食品与药物法
FDA
1938美国食品、药物和化妆品法
1947纽伦堡法典
1962Kefauver-Harris 修正案
1964赫尔辛基宣言
1977FDA联邦管理法典– GCP
1978Belmont 报告
1990ICH 和GCPs 的开创
1993国际生物医学研究伦理指导原则
1996国际协调会议– GCP 生效
国际管理法规对临床研究的影响
?过去50 年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量
?减少了科学研究中的不当行为
?统一了相关的法规，从而促进了临床研究的全球化进程
?促进了许许多多治疗人类疾病的新药的开发，延长了寿命并提高了生活质量
阿司匹林 Felix Hoffman 1900青霉素 Alexander Fleming 1941总结
?在1906 年以前对药品没有相关法规
?纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究
?纽伦堡法典确立了人体研究需有受试者知情同意的概念
?赫尔辛基宣言提出了研究方案获得独立的伦理委员会批准的概念
?FDA提出了临床试验质量管理规范的概念
?ICH 提供了临床研究中的全球性指导原则
Videographics – PD729 – Camille Gibat "Session 1 Harvard Medical"
ppt97 (5/24/00 12:00pm)
3. ICH GCP 指导原则概述
ICH GCP 指导原则概述
?ICH 会议
o Step 4 (1996 年 5 月) –在 3 个地区（美国、欧盟和日本）建议通过ICH GCP 指导原则
o Step 5 (1997 年 1 月) –完成ICH GCP 指导原则的最终版本
?ICH GCP 指导原则
o CPMP/ICH/135/95,
1997 年 1 月–最近版
o CPMP/768/97,
指导原则注意事项–
1997 年9 月8 日
ICH GCP 指导原则概述–内容
?术语表( 第 1 部分)
?GCP 的基本原则( 第 2 部分)
?机构审查委员会和独立的伦理委员会( 第 3 部分)
?研究者的职责( 第 4 部分)
?申办者的责任( 第 5 部分)
?临床试验方案及方案的修订( 第 6 部分)
?研究者手册( 第7 部分)
?基本文件( 第8 部分)
ICH – GCP 的基本原则
?第一: 实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，与药品临床试验质量管理规范和当地的法规相符合
?第二- 在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。
只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验
?第三：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会和科学的利益之上?第四：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验
?第五：临床试验须具备科学性并在试验方案中详细明确描述
?第六：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了伦理委员会（IRB/EC) 的批准或支持的意见
?第七：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任
?第八：每个参与临床试验的人员都应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历
?第九：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意
?第十：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确地报告、解释和核实?第十一：按照有关保护隐私和保密的规定，可以辨别受试者身份的记录应妥善保密
?第十二：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP) 相符合；
其使用应与被批准的试验方案一致
?第十三：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻一致
总结
?ICH GCP 指导原则–临床研究的全球性研究规范
?全球进行临床研究的通用语言
?ICH GCP 指导原则的最新版本:
o发布时间– 1997 年 1 月17 日
o附录: 指导原则注意事项
(1997 年9 月8 日发布)
4. 机构审查委员会(IRB)/ 伦理委员会(IEC)
符合伦理的临床研究的历史基础
?涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以完善的实验室研究和动物实验为基础?人体研究的方案需要由适当和独立的委员会(IRB/IEC) 进行审议、评价和指导
?人体研究只能由有科研资格的人员进行。对受试者所负有的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上
?受试者所要求的权利必须受到尊重
?如果风险不可预知，应避免该试验，如果风险大于获益，应中止该试验
?研究者应保证任何发表之结果的正确性
?不应发表不符合伦理规范的研究结果
?在人体试验中，研究的目的应与受试者潜在的风险相对应分析( 风险/ 效益比应该是获益大于风险)
?每一项试验均应仔细比较对受试者的预期的风险和其获益
o对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益
一般原则
?赫尔辛基宣言将IRB/IEC 定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件
?IRB/IEC 的目的在于:
o保护受试者的权利
o保护研究者的权利
o保护申办者的权利
o保护申办机构的权利
?已获得IRB/IEC 批准的研究方案将保证:
o所申请的研究把对受试者的潜在危险减少到了最低限度
?与研究可能得到的科学知识的重要性和意义相比，受试者的风险必须是合乎情理的
?决定试验是否合适取决于试验的发现对整个人群而不是试验中特定的个体的价值
?挑选受试者应该公平
o妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担?获得有效的书面知情同意书并有记录
o知情同意是一个过程，而不只是一个签名
?有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性
o供申办者或管理机构在需要时可审阅资料
?有恰当的安全措施保护可能的弱势群体( 妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、精神障碍者等) 研究者的义务
?临床试验研究实际上是研究者和受试者之间的合作。双方的权利均应明确
o试验设计应尽可能使受试者的风险和压力最小
o必须制定规定确保对受试者的全程关心
o在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益冲突时，研究者有责任中止试验
o研究者有责任及时向IRB/IEC 、申办者以及在某些情况下直接向管理机构报告不良事件心
IRB/IEC （伦理委员会）:
结构和成员
?成员
o至少由 5 人组成( 增加成员常常是合适的)
o由背景不同的人员组成
o应有足够的科学专家来恰当地评价试验中通常进行的研究活动
o应由当地不同性别、不同种族和不同文化背景的成员组成
注意：上述多样性并不是在每个国家都需要。如果是在美国IND （新药临床
试验）申请下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就是一种法规的要
求动
?应至少有一名成员具有科学领域的专长
?应至少有一人其专长是非科学领域的
?至少有一人不是受雇于研究所在机构或该机构的附属单位（参与IRB/IEC 工作除外
?可增加与研究相关的特殊领域的人员
o神职人员、律师、社会工作者、普通人
IRB/IEC （伦理委员会）:
特殊问题的讨论
?利益冲突
o贯穿试验审评的全过程（从最初申请到其后的不断审核），委员会中的任何成员与该研究均不应有利益冲突；应IRB/IEC 要求向其提供信息时除外
?n 特殊专家的意见w IRB/IEC 可以根据自己的判断，邀请在特殊领域有专长的个人帮助其评价超出IRB 成员专业知识的问题，或提供补充意见w 顾问专家不参与IRB/IEC 的投票
IRB/IEC （伦理委员会）:
对研究的责任
?他们对临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。
?对以知情同意书的方式传达给可能受试者的书面信息，IRB/IEC 可以批准或要求修改（以获得批准）
o所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给他们一个副本，除非伦理委员会认为方案给受试者带来的危险微不足道，而特别取消这一要求
IRB/IEC （伦理委员会）:
责任
?IRB/IEC 有责任向研究者和研究机构以书面形式通知它批准或不批准或要求修改所提交的研究活动的决定认为方案给受试者带来的危险微不足道，而特别取消这一要求?对试验方案的微小修改可以被伦理委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。
?如果IRB/IEC 决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，然后给研究者应答的机会，无论是亲自或以书面形式进一步提供资料
?IRB 也需要在其权限内根据特定方案的风险程度选择恰当的时间间隔对研究作进一步的评价，但至少一年一次
o研究者提供对研究进程和不良事件的书面报告
o IRB 可监督或让第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况
对IRB/IEC ，研究者应了解什么
?IRB/IEC 主席及其办公室名称和地址（或IRB/IEC 联系方式的信息）
?IRB/IEC 审评会的时间表
?伦理委员会对研究者所应提交文件的要求以及伦理委员会的申报指南
?伦理委员会成员的名单以及该委员会遵守ICH GCP 指导原则的声明（申办者要求有该文件）
小结
?IRB/IEC 是人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行
?IRB/IEC 也是人体研究的伦理问题的" 实验场"
o基因研究/基因治疗
o儿童或其他弱势群体中的研究
o安慰剂与活性药物对照试验
o新技术的应用
?定义
?步骤
?特殊情况
?知情同意的内容
?保存
5.知情同意
知情同意
?定义
?步骤
?特殊情况
?知情同意的内容
?文件保存
知情同意的定义: ICH GCP 1.28
?知情同意被定义为一个过程，个人通过这个过程在了解了决定参与试验所需的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项实验的意愿
?知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书进行证明
受试者的知情同意
?在获取并记录知情同意时, 研究者必须遵守相关法规的要求，按照GCP 及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做
知情同意书
?在试验开始前, 研究者必须获得伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料
?修订的知情同意书需要再次的批准和再次的"同意"
知情同意的过程
?目的是将研究者拥有的信息传达给受试者或他或她的合法代表。
?使受试者清楚了解
o风险
o其他治疗选择
o获益
o受试者的义务
o试验的研究成分
?阅读和签署同意书不能确保理解
?受试者必须被当作自主行为人对待
?必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫
?知情同意必须在任何研究相关步骤开始前获得
?知情同意不得包含任何放弃受试者合法权利的文字
?提供受试者充分的信息
?给受试者提供考虑选择的机会
?回答疑问
?保证充分理解
?获得自愿同意
?提供进行中的信息
?提供受试者同意参加的文件证据
?知情同意书必须获得IRB/IEC 的批准
?研究者对获得同意负有最终的责任
?研究者不一定是从受试者处获得知情同意的人
?知情同意书不需要一定有研究者连署
?知情同意书必须由进行谈话的人连署
?所有口头和书面信息必须能被受试者理解
o用受试者流利的语言
o医学术语须用通俗语言表述
?提供给受试者知情同意书的副本
?如果需要修改知情同意书，需要再次得到批准和受试者的签字
特殊情况
?试验对受试者没有可预期的直接临床获益时，应在可亲自表示同意并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行
?没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，可在受试者可接受的合法代表的同意下施行，即
o如由受试者个人提供知情同意则不能实现试验的目的
o受试者的风险非常低
o负面影响应降到最小
o试验不应被法律禁止
o伦理委员会已书面批准该试验
?在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时
o应征得可接受的合法代表（如在场）的同意
o如果无法找到可接受的合法代表，但若是符合受试者的最大临床益处，则该受试者仍然可以入选
?其后，必须尽快将试验告知该受试者和/ 或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书
?当受试者只能在其代表的同意下参与试验( 例如儿童或严重痴呆者) 时
o应按该受试者能理解的程度告知其试验内容
o如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期
?受试者及其代表不识字
o在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场
o在受试者口头同意参加试验后，如能签名，他和/或代表应在知情同意书上签署姓名和日期
?公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代表解释清楚
知情同意书的内容
?试验包含研究的成份
?试验的目的
?随机的可能性
?必须的试验程序
?试验中的实验性部分
?可能的风险
?可预期的获益
?可以选择的其他方法
?发生伤害事件时可以获得的赔偿
?给受试者的任何报酬（如提供）
?任何可预期的开支（如需要）
?应说明受试者参加试验是自愿的并可以在任何时间退出试验
?可以直接接触受试者医学资料的人员有哪些
?为受试者的个人信息保密
?一旦有新的信息将通知受试者和/ 或他或她的代表
?须了解信息或在紧急情况下的联系人
?受试者可能终止试验的原因
?预计的试验时间
?参加试验大约的人数
?受试者理解并同意研究中所收集的其资料将成为试验分析和报告的一部分
?不会单独指认某一受试者，即使受试者退出试验，其资料仍将被使用
文件的保存
?每种版本的知情同意书的原件应与其批文一起保存在试验文件夹中
?已签字的知情同意书应和受试者的试验材料或医疗记录存放在一起妥善保存?ICH已通过法律，要求所有试验文件要在最后一次批准上市后至少保存两年
小结
?定义
?步骤
?特殊情况
?知情同意的内容
?文件保存
6.药品开发的分期
要点
?药品的开发是个综合的过程，其目的是证实药品的有效性、安全性和其他价值?全球范围内整合临床开发的需要
?严格的管理法规
?临床研究者为药品开发提供了根本性的贡献
新的治疗模式与临床实践相结合：基本要素
?了解人类疾病的机制和病因是建立新的治疗方法的基础
?药品的开发是个综合的过程，其目的是证实药品的有效性、安全性和其他价值?医学领域的治疗创新有三种:
o药品和生物制品
o医疗器械
o手术方法
药物发明时间表
药品开发面临的挑战
?创新与时间的矛盾
?整合全球临床开发的需要
?制药公司的多次合并以加强待开发产品的组合
?药物经济学
?严格的法规
?不被生物医学专业人士和普通大众清楚了解
全球药物市场
药品* 的发明国, 1975–1994
以研发为基础的制药公司* 和其他美国工业部门研发占销售额百分比的比较
* "以研发为基础的制药公司" : 根据PhRMA 的统计, 仅包括处方药物的销售和处方药物的研发费用
** "药品和医用产品" : 根据McGraw-Hill 公司S&P ' s Compustat 的统计分类, 包括在"药品和医用产品" 分类下公司的总销售额和研发费用
新药开发
?每10,000 个合成分子中只有 1 个进入市场
?研究开发每一个新分子需要12 年
?每一个新分子的研究和开发需耗资$300,000,000
?3,000 名以上受试者参与药品批准上市前的试验研究
新药开发的分期