质量保证活动关键控制点(三)

药品不良反应，药品召回，稳定性考察，自检培训

一、药品不良反应

1. 公司必须通过不间断地追踪和监测与本企业有关的药品不良反应发生情况，并采取积极措施，确保本企业药品的安全可靠。

2. 公司药品不良反应监测报告工作由质量管理部指定专人负责。其职责是：负责本公司药品不良反应情况的收集、记录、调查、报告和管理工作。

3. 药品不良反应的界定和分类：

3.1 药品不良反应的界定：

3.1.1 药品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

3.1.2 药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：

3.1.2.1 引起死亡；

3.1.2.2 致癌、致畸、致出生缺陷；

3.1.2.3 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；

3.1.2.4 对器官功能产生永久损伤；

3.1.2.5 导致住院或住院时间延长。

3.1.3 新的药品不良反应是指药品使用说明书中未载明的不良反应。

3.2 药品不良反应的分类（在此按不良反应的性质分类）

3.2.1 副作用：指药物在治疗剂量下出现与治疗无关的作用，能给患者带来一定的不适或痛若。一般来说，副作用较轻微，多为可逆性机能变化，停药后可以很快消退。

3.2.2 毒性作用：指药物引起人体器官或组织的生理生化机能异常或结构的危害性病理变化。临床表现可分为：急性毒性、慢性毒性、致畸、致癌、致突变等。

3.2.3 特异反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性，一般与遗传有关。3.2.4 变态反应（过敏反应）：指致使病人对某种药物的特殊反应。

5. 不良反应报告的程序和要求：

5.1 公司销售部对公司上市的药品随时收集所有不良反应病例，并及时向质管部报告，一经发现不良反应，质管部应组织调查、记录，做好《药品不良反应登记台帐》，并按要求填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向上海市药品不良反应监测中心报告。

5.2 对严重的或新的药品不良反应病例，须用有效方式（包括电话、传真、特快专递、Email等）快速报告，最迟不得超过15个工作日。

5.3 紧急情况，特别是致死的不良反应，应以最快通讯方式将情况报告国家药品不良反应监测中心。

6. 《药品不良反应报告表》填写要求：

6.1 《药品不良反应报告表》采用国家食品药品监督管理局统一印制的表格。

6.2 《药品不良反应报告表》是药品安全性监测工作的重要档案资料，需要永久保存，务必用钢笔填写。

6.3 不良反应名称应填写不良反应中最重要的表现。

6.4 不良反应的表现，要求摘要描述，与可疑不良反应有关的临床检查结果要尽可能明确填写。

6.5 如有两种怀疑引起不良反应的药品，可同时填上。

二、药品召回

1.药品召回定义：是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商，下同）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

2.原则：企业售出药品后，发现该品药品存在质量问题或安全隐患时，应当立即停止销售，通知药品销售商，对药品停售并立即召回，及时向药监管理部门报告。

2.1建立药品召回的程序并有记录。

2.2药品召回的记录内容包括：品名、批号、规格、数量、召回单位及地址、日期及召回原因。

2.3药品召回的范围：

2.3.1市场抽检不合格；

2.3.2有不良反应报告的产品；

2.3.3复验不合格的产品；

2.3.4其他与产品质量及安全有关的情况。

3.药品召回分类

药品召回可根据药品危害程度分为一级召回、二级召回、三级召回，召回方式分为主动召回和责令召回。各召回级别与召回时限规定如下表：

3.召回程序

3.1出现需要进行药品召回的情况时，质量管理部应立即填写《药品召回审批单》，报质量受权人、总经理审批，审批完成后，发出《药品召回通知单》；

3.2销售部查阅销售记录，确认后与仓储部配合将通知单发至所有销售商或使用部门，催促其退回药品，并填写《药品召回登记表》；

3.3召回小组负责实施召回，召回产品通知仓库存入不合格库区，挂上“红色”不合格标记，登入相应台帐，封存，待处理；

3.4生产技术部、质量管理部根据生产批记录分别对供应商、生产过程、质量检验进行汇总与核查，退货及收回产品如与其它批次有关联，应及时进行调查和处理。

3.5质量管理部对所有召回记录、调查报告等相关资料进行收集、分析、汇总，作出相应结论，并对结论进行质量风险评估。

4.职责

4.1企业所有员工都应履行协助药品召回义务，质量管理部负责按药品召回管理办法要求拟定召回报告和调查评估报告，按召回计划要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品。

4.2销售部全体人员负责送达药品召回通知单，并将对方签收的回执和相关数据提供给质量管理部，负责客户药品的追回落实工作。

4.3质量管理部对所有退货及收回产品都应及时进行调查和处理，如有必要应同时调查其他有关批次。

4.4召回小组成员由销售人员、质量管理人员、生产技术人员、仓库保管员共同组成，由企业负责人任组长。

4.5药品召回的所有文件由质量管理部归档保存。

三、持续稳定性考察管理

1.持续稳定性考察对象和批次：

1.1持续稳定性考察主要针对已放行的市售包装饮片，同时也包含储存时间较长的中间产品、待包装品，每种规格、每种内包装形式的成品饮片，至少每年应考察1个批次，除非当年没有生产；

1.2所生产的品种原则上均需进行稳定性考察，鉴于中药饮片品种较多，故选择的考察重点是大宗的、容易发生质量变化的品种。考察的品种可按质量变化的情况选取有代表性的品种分批进行，确保稳定性考察工作的实际操作性。

1.3发生重大变更或生产和包装有重大偏差的成品应列入持续稳定性考察，发生重大变更后至少考察变更后1个批次，凡有生产和包装重大偏差的批次均应进行考察；

1.4任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均应进行持续稳定性考察，除非已经有过验证和稳定性考察；

1.5储存时间较长的中间产品、待包装品持续稳定性考察由质量管理部根据具体品种的储存情况决定。

2.持续稳定考察计划：

2.1年度计划：年底由质量管理部制定下年度的《年度产品持续稳定性考察计划》，内容包括：组织与分工、考察品种规格范围、批次计划、质量标准、考察项目、试验设备条件、检验周期、留样数量、考察数据分析与报告要求、考察中发现不符合质量标准的结果或重大异常趋势的调查要求等。质量管理部负责人审批《年度产品持续稳定性考察计划》；

2.2增补计划：在日常管理中如发生重大变更、偏差或采用了非常规工艺生产的品种，或公司生产情况与年初制定的持续稳定性考察计划有出入而需要

调整，由质量管理部及时拟定持续稳定性考察的增补计划。

3.持续稳定考察方案：质量管理部应根据《年度产品持续稳定性考察计划》要求列出持续稳定性考察方案，考察方案应涵盖药品的有效期，其内容包括：品名、规格、考察批次、检验方法、检验方法的依据、合格标准、包装描述、试验周期、储存条件、检验项目（如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由）。

4.持续稳定性考察工作流程：

4.1取样员在抽取样品时根据批准的持续稳定性考察计划一并抽样，交给留样管理员，留样管理员收到样品后应在《持续稳定性考察登记台账》上及时登记；留样管理员负责持续稳定性考察样品的保管、分发；

4.2持续稳定性考察样品不同于留样观察样品，须保存在稳定性考察箱中；

4.3样品应按品种、规格、批号分别整齐排列于柜中，每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别。

4.4持续稳定性考察样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件（温度：25±2℃，RH：60±10%）一致，并注意监测稳定性考察箱的温湿度变化，确保温湿度不产生大的偏移。

4.5留样管理员按持续稳定性考察方案确定的检测周期，将样品交QC负责人安排检验，检验员应及时检验，如实做好检验记录，并出具检验报告；检验记录及检验报告交质量负责人。

4.6质量部负责人应根据检验结果按年度定期撰写阶段性总结报告；完成某个批次的持续稳定性考察计划后，应根据全部的数据资料撰写总结报告。阶段性报告及总结报告均应及时报送质量负责人；

4.7若在市售包装所标明的有效期内，持续稳定性考察检验中发现不符合质量标准的结果或有重大异常趋势的情况，应及时报告质量负责人和质量受权人，由质量管理部组织进行彻底调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应

当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。5.持续稳定性考察项目及有效期的确定：

5.1公司通过对饮片持续稳定性考察确定产品有效期，确定有效期应留有安全余地，有效期应比最早出现质量变异的考察期短至少3个月；

5.2成品饮片的持续稳定性考察项目一般包括性状、水分、浸出物、酸败度、挥发油、含量测定、微生物限度等项目。其中，性状观察中要特别注意霉变、虫蛀、风化、潮解、走油等质量变异情况，如在贮存条件均符合规定的条件下出现质量变异情况，可停止持续稳定性考察，撰写持续稳定性考察报告，即可确定该品种的贮存期；与稳定性无关的检验项目或在储存过程中不会发生变化的项目不做考察，包括真伪鉴别、薄层鉴别、灰分测定、重金属、二氧化硫残留量等。

5.3含量测定及微生物检验在留样质量状态无变化的情况下要求于0个月、12个月、24个月、36个月、48个月进行考察，直到含量低于法定标准或微生物限度超过法定标准，即可结束考察，撰写持续稳定性考察报告，作为制定有效期的依据。

6.持续稳定性考察检验周期一般要求：

如考察方案中无特别规定，一般每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月、18个月、24个月、36个月、48个月取样按持续稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，以确定产品的有效期。检验结果记录在《持续稳定性考察检验台账》上。

7.持续稳定性考察样品留样量：按照持续稳定性考察计划规定的数量留样，一般每批成品饮片留样量至少为一次全检量的8倍量。

8.稳定考察记录及报告由质量管理部整理归档，长期保存。企业如终止饮片生产或关闭，应当将留样及资料转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样及考察的档案资料。

9.持续稳定性考察结束，如有剩余样品做销毁处理。