第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱
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第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱
(P l a s m a L i p o p r o t e i n s a n d I t s M e t a b o l i c D i s o r d e r)
第一节血浆脂蛋白及其代谢
脂类包括
血浆脂类简称血脂
●总胆固醇(TC)
●游离胆固醇(FC)
●胆固醇酯 (CE)
●磷脂(PL)
●甘油三酯(TG)
●游离脂肪酸(FFA)
●糖酯等
外源性食物脂类
内源性肝合成的脂类及
脂肪组织
血浆脂质总量:4.0~7.0g/L
●血浆脂蛋白定义:
血浆脂蛋白(l i p o p r o t e i n,L P):脂类难溶于水,正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。
是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.
脂类+载脂蛋白脂蛋白
●血浆脂蛋白结构:
大致为球形颗粒,由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的CE与TG组成,表层由载脂蛋白、PL及FC组成,FC及PL的极性基团向外露在血浆中。
幻灯片8
●一、血浆脂蛋白分类:
超速离心法:根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。
电泳法:根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电
荷不同,利用电泳将其分离,并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。
超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系
二、血浆脂蛋白的组成和特征
CM VLDL IDL LDL HDL Lp(a)
电泳位置原点前 -和前
之间
- - 前 -
主要脂质外源性TG
(80-90%) 内源性TG
(50-70%)
内源性TG、
CE
含Ch与CE
最多
(40-50%)
PL CE、PL
主要载脂蛋白
AI、B48
CⅠ、CⅡ、
CⅢ
B100、E
CⅠ、CⅡ
CⅢ
B100
E
B100 AI、AⅡ(a),B100
合成部位小肠粘膜
细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血
浆
肝细胞
功能转运外源
性TG 转运内源
性TG
转运内源
性TG、CE
转运内源
性CE
逆向转运
CE
三、载脂蛋白的组成和特征
●定义:
脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)
●种类:
按1972年Alaupovic建议的命名方法,用英文字母顺序编码,分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。
●功能:
1、稳定脂蛋白结构功能
2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性
3、识别脂蛋白受体功能
载脂蛋白的特征、分布及生理功能
载脂蛋白合成场所脂蛋白中分布生理功能
ApoAI 肝脏、小肠HDL、CM 激活 LCAT(※);
识别HDL受体
ApoAⅡ肝脏、小肠HDL、CM 激活HTGL;抑制
LCAT
ApoAIV 肝脏、小肠HDL、CM 参与胆固醇逆转;
辅助激活LCAT
ApoB100 肝脏VLDL、IDL、LDL 参与VLDL代谢;识
别LDL受体(※);
ApoB48 小肠CM 组装CM所必需
(※);参与CM代
谢
ApoCI 肝脏CM、VLDL、HDL 激活LCAT
ApoCⅡ肝脏CM、VLDL、HDL 激活LPL (※);
ApoCⅢ肝脏CM、VLDL、HDL 抑制与肝细胞受体
结合
ApoD 肝脏HDL 参与胆固醇逆向转
运
ApoE 肝脏CM、VLDL、IDL 、
HDL 识别LDL受体及VLDL受体(※)
Apo(a) 肝脏Lp(a) 抑制纤溶酶原活性
四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白
脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。
迄今为止报道的受体已有很多种,主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。
一、低密度脂蛋白受体
二、极低密度脂蛋白受体
三、清道夫受体
●脂蛋白受体定义:
脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢,进一步调节细胞外脂蛋白的水平。
(一)、低密度脂蛋白受体(LDLR)
LDL受体(LDL receptor,LDL-R/LDLR)亦称为ApoB、E受体,为Goldstein和Brown于1973年发现,并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。
LDL受体是一种多功能蛋白,由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白,分子量约115kD, LDLR由五种不同结构域组成。
LDL受体的组织分布
肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。
LDL受体识别的配体:ApoB100(※)、ApoE
(1)亲和性:
其配体为ApoB100和ApoE,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合,故其又被称为ApoB-E受体。
★ApoB48不是其配体。
(2)功能:
在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100 ApoE的脂蛋白(如VLDL、β-VLDL )过程中起中介作用,对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。
注:β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较:
①密度范围相似,但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置;
②在组成上,其核心富含CE,主要Apo为ApoE,而ApoC含量远比VLDL少。
(3)特异性:
因LDL含ApoB100最多,故该受体与LDL的亲和力最高,有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。
LDL65%~70%是依赖肝细胞的LDLR清除。
(4)竞争性:其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。
L D L R途径
定义:
L D L或其他含A p o B100、E的脂蛋白通过与L D L受体结合,内吞入细胞,从而使细胞获得脂类(主要是胆固醇)的代谢过程。
L D L R途径依赖于L D L R介导的细胞膜吞饮作用完成
LDL与有被小泡与溶酶体融合后,LDL经溶酶体酶作用:
CE→Ch+FFA
TG→FFA
ApoB→AA
LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。
L D L受体途径示意图
LDL受体途径的调节
细胞内胆固醇代谢调节机制:
主要受细胞内F C浓度的调节,若胞内浓度升高,可能:
①出现抑制H M G C o A还原酶,以减少自身的胆固醇合成;
②抑制L D L R基因表达,减少L D L R的合成,从而减少L D L的摄取,这种L D L R减少的调节过程称为下调。
③激活内质网A C A T,C h→C E,供细胞的需要。
经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。
(5)生理意义
L D L受体途径是血浆L D L代谢的主要通路,它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。
注:1)在体内LDL代谢中,LDLR起双重作用:
①清除循环中的IDL,限制LDL的生成;
②介导细胞摄取LDL,增加LDL的降解。
2)正常情况下,约2/3的LDL经由LDLR途径清除。
(二)、极低密度脂蛋白受体
(1)结构与分布
VLDLR结构与LDLR类似,并非完全相同,与LDLR的比较,分别有55%、52%、19%、32%、46%的相同性。广泛分布在代谢活跃心肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。
(2)特性
VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合,对LDL低亲和性。
(3)生理功能
与V L D L及其残粒、β-V L D L等脂蛋白结合,使它们进入细胞内降解。
L D L R受细胞内胆固醇负反馈抑制。
V L D L R则不受其负反馈抑制,因为V L D L的配体关系,使β-V L D L的摄取不受限制。
V L D L残粒与肝受体的亲和力比V L D L大很多,被肝清除的速率比V L D L快。
V L D L R在脂肪细胞中多见,可能与肥胖基因有关。
(三)、清道夫受体(scavenger receptor, SR)
SR是一个大家族,按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。
目前研究最多的有两大类:SR-A、SR-B,二者配体类同。