第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

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第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

(P l a s m a L i p o p r o t e i n s a n d I t s M e t a b o l i c D i s o r d e r)

第一节血浆脂蛋白及其代谢

脂类包括

血浆脂类简称血脂

●总胆固醇(TC)

●游离胆固醇(FC)

●胆固醇酯 (CE)

●磷脂(PL)

●甘油三酯(TG)

●游离脂肪酸(FFA)

●糖酯等

外源性食物脂类

内源性肝合成的脂类及

脂肪组织

血浆脂质总量:4.0~7.0g/L

●血浆脂蛋白定义:

血浆脂蛋白(l i p o p r o t e i n,L P):脂类难溶于水,正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。

是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.

脂类+载脂蛋白脂蛋白

●血浆脂蛋白结构:

大致为球形颗粒,由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的CE与TG组成,表层由载脂蛋白、PL及FC组成,FC及PL的极性基团向外露在血浆中。

幻灯片8

●一、血浆脂蛋白分类:

超速离心法:根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。

电泳法:根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电

荷不同,利用电泳将其分离,并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。

超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系

二、血浆脂蛋白的组成和特征

CM VLDL IDL LDL HDL Lp(a)

电泳位置原点前 -和前

之间

- - 前 -

主要脂质外源性TG

(80-90%) 内源性TG

(50-70%)

内源性TG、

CE

含Ch与CE

最多

(40-50%)

PL CE、PL

主要载脂蛋白

AI、B48

CⅠ、CⅡ、

CⅢ

B100、E

CⅠ、CⅡ

CⅢ

B100

E

B100 AI、AⅡ(a),B100

合成部位小肠粘膜

细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血

肝细胞

功能转运外源

性TG 转运内源

性TG

转运内源

性TG、CE

转运内源

性CE

逆向转运

CE

三、载脂蛋白的组成和特征

●定义:

脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)

●种类:

按1972年Alaupovic建议的命名方法,用英文字母顺序编码,分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。

●功能:

1、稳定脂蛋白结构功能

2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性

3、识别脂蛋白受体功能

载脂蛋白的特征、分布及生理功能

载脂蛋白合成场所脂蛋白中分布生理功能

ApoAI 肝脏、小肠HDL、CM 激活 LCAT(※);

识别HDL受体

ApoAⅡ肝脏、小肠HDL、CM 激活HTGL;抑制

LCAT

ApoAIV 肝脏、小肠HDL、CM 参与胆固醇逆转;

辅助激活LCAT

ApoB100 肝脏VLDL、IDL、LDL 参与VLDL代谢;识

别LDL受体(※);

ApoB48 小肠CM 组装CM所必需

(※);参与CM代

ApoCI 肝脏CM、VLDL、HDL 激活LCAT

ApoCⅡ肝脏CM、VLDL、HDL 激活LPL (※);

ApoCⅢ肝脏CM、VLDL、HDL 抑制与肝细胞受体

结合

ApoD 肝脏HDL 参与胆固醇逆向转

ApoE 肝脏CM、VLDL、IDL 、

HDL 识别LDL受体及VLDL受体(※)

Apo(a) 肝脏Lp(a) 抑制纤溶酶原活性

四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白

脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。

迄今为止报道的受体已有很多种,主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。

一、低密度脂蛋白受体

二、极低密度脂蛋白受体

三、清道夫受体

●脂蛋白受体定义:

脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢,进一步调节细胞外脂蛋白的水平。

(一)、低密度脂蛋白受体(LDLR)

LDL受体(LDL receptor,LDL-R/LDLR)亦称为ApoB、E受体,为Goldstein和Brown于1973年发现,并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。

LDL受体是一种多功能蛋白,由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白,分子量约115kD, LDLR由五种不同结构域组成。

LDL受体的组织分布

肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。

LDL受体识别的配体:ApoB100(※)、ApoE

(1)亲和性:

其配体为ApoB100和ApoE,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合,故其又被称为ApoB-E受体。

★ApoB48不是其配体。

(2)功能:

在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100 ApoE的脂蛋白(如VLDL、β-VLDL )过程中起中介作用,对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。

注:β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较:

①密度范围相似,但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置;

②在组成上,其核心富含CE,主要Apo为ApoE,而ApoC含量远比VLDL少。

(3)特异性:

因LDL含ApoB100最多,故该受体与LDL的亲和力最高,有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。

LDL65%~70%是依赖肝细胞的LDLR清除。

(4)竞争性:其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。

L D L R途径

定义:

L D L或其他含A p o B100、E的脂蛋白通过与L D L受体结合,内吞入细胞,从而使细胞获得脂类(主要是胆固醇)的代谢过程。

L D L R途径依赖于L D L R介导的细胞膜吞饮作用完成

LDL与有被小泡与溶酶体融合后,LDL经溶酶体酶作用:

CE→Ch+FFA

TG→FFA

ApoB→AA

LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。

L D L受体途径示意图

LDL受体途径的调节

细胞内胆固醇代谢调节机制:

主要受细胞内F C浓度的调节,若胞内浓度升高,可能:

①出现抑制H M G C o A还原酶,以减少自身的胆固醇合成;

②抑制L D L R基因表达,减少L D L R的合成,从而减少L D L的摄取,这种L D L R减少的调节过程称为下调。

③激活内质网A C A T,C h→C E,供细胞的需要。

经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。

(5)生理意义

L D L受体途径是血浆L D L代谢的主要通路,它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。

注:1)在体内LDL代谢中,LDLR起双重作用:

①清除循环中的IDL,限制LDL的生成;

②介导细胞摄取LDL,增加LDL的降解。

2)正常情况下,约2/3的LDL经由LDLR途径清除。

(二)、极低密度脂蛋白受体

(1)结构与分布

VLDLR结构与LDLR类似,并非完全相同,与LDLR的比较,分别有55%、52%、19%、32%、46%的相同性。广泛分布在代谢活跃心肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。

(2)特性

VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合,对LDL低亲和性。

(3)生理功能

与V L D L及其残粒、β-V L D L等脂蛋白结合,使它们进入细胞内降解。

L D L R受细胞内胆固醇负反馈抑制。

V L D L R则不受其负反馈抑制,因为V L D L的配体关系,使β-V L D L的摄取不受限制。

V L D L残粒与肝受体的亲和力比V L D L大很多,被肝清除的速率比V L D L快。

V L D L R在脂肪细胞中多见,可能与肥胖基因有关。

(三)、清道夫受体(scavenger receptor, SR)

SR是一个大家族,按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。

目前研究最多的有两大类:SR-A、SR-B,二者配体类同。

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