生物芯片现状及展望

生物芯片的现状和展望

(2001-01-02)

>>>欢迎进入网易实时个性化股票系统

想的崭新世纪。在这个充满期冀的世纪，人类以往的许许多多遐想

有希望美梦成真，而生物芯片正是实现这些美梦最有希望的技术之

一。目前从事这一行业的人是一群名副其实的二十一世纪追梦人，

他们明天可能取得的成就无疑会造福于人类，极大地方便人们的生

活。目前的生物芯片技术既不象一些人说的无所不能，更不像另外

一些人说的仅仅是概念和骗人的把戏。以上两种人仅仅凭着自己的一知半解就对生物芯片发

表盲人摸象的看法，十分不利于它的健康发展。其实只要稍稍抱有深入了解的想法，就不难

发现生物芯片正在飞速成长，正从粗糙的原型变为精致的产品，正从实验室走向社会，迟早

有一天会和现在的电脑CPU一样普遍，深入到千家万户。也不过就3、4年光景，我们已经

很难想象当初在实验室用三种温度的水浴锅做PCR的情景，当初谁又能料到PCR技术今天

的应用是如此普及和便利。

生物芯片(Biochip或Bioarray)概念虽然来源于计算机芯片，但其实和CPU有着天壤之别，

唯一相似的地方就是它们都具有集成化微型化特征。生物芯片是根据生物分子间特异相互作

用的原理，将生化分析过程集成于芯片表面，从而实现对DNA、RNA、多肽、蛋白质以及

其它生物成分的高通量快速检测。生物芯片诞生至今不过十年光景，但无论是具体形式还是

应用领域都有很大发展。目前生物芯片总的发展趋势是微型化、集成化和多样化，在技术的

更新换代速度上会越来越快，一些已有的产品或技术很有可能被后来不断涌现的新技术和新

产品部分替代甚至完全替代，与此同时，新技术和新产品也带来更广泛的应用领域和更大的

市场空间。

狭义的生物芯片概念已经众所周知，主要是指通过不同方法将生物分子（寡核苷酸、cDNA、genomic DNA、多肽、抗体、抗原等）固着于硅片、玻璃片（珠）、塑料片（珠）、

凝胶、尼龙膜等固相介质上形成的生物分子点阵。其实这一类芯片可以界定为Microarray类

型的芯片（BioArray）。生物芯片在此类芯片的基础上又发展出微流体芯片（Mirofluidics Chip，

亦称微电子芯片Microelectronic Chip），也就是我们所说的缩微实验室芯片（Lab-on-Chip）。

目前我们国内也有人在开展这方面的研究，但离微流体芯片的真正实用可能还有很长一段路

要走，估计至少要再过五年，才会有较为成熟的产品出来。虽然微流体芯片对我们来说还比

较远，但我们应该看到这种芯片可能最接近生物芯片概念的核心理念，一旦成熟，市场空间

不可限量。而且目前已经有几家公司在推出这类芯片的原始模型，比如日本公司Nanogen,今

年就在中国市场推出可以进行简单杂交反应的微流体芯片产品NanoChipTM Cartridge,只有

扑克牌大小。另外一家从惠普公司脱离出来的小公司则推出了和电脑CPU非常相似的微流体

芯片产品，可以进行蛋白或核酸的电泳分离。这些原始产品功能相对简单，但已经让我们看

到了未来成熟产品的身影。目前美国的圣地亚哥(San Diega)是生物芯片技术创新的重要源泉

之一。几家在技术上取得领先的公司都在那里设有研发中心，如Illumina, Inc.和Nanogen

AVIVA Biosciences corp.等公司。根据Nanogen公司自己的介绍，该公司开发的100-test site

的微流体芯片已在Mayo Clinic和University of Texas Southwestern Medical Centre用于遗传病

诊断，准确率达到100%。另外该公司正在开发10000 test sites的产品用于药物开发，筛选庞大的组合肽库。

目前我们最常见的生物芯片要数基因芯片（Gene Chip，又叫DNA Chip，DNA Microarray）。在基因芯片中又要数基因表达谱芯片的应用最为广泛，技术上也最成熟。这种芯片可以检测整个基因组范围的众多基因表达水平的变化，但对芯片点阵的密度要求较高，目前能见到的芯片产品中基因数量从几千到几万不等。与芯片点阵密度相对应的是点样用的microplate的型号从384孔板到864、1536、2400、3456、6500、9600、20000孔板不等，样品的体积也从125μL到50nL依次递减。目前最常用的要数384孔板和1536孔板。表达谱芯片可以分析2组或2组以上不同来源的mRNA转录丰度的差异，通过计算杂交信号的比值(Ratio值)和统计分析，可以获得差异表达基因的信息，同时还可以用聚类分析算法研究在功能或表达调控上具有相关性的基因，最终为研究基因功能和基因遗传网络提供有力手段。表达谱芯片研究流程相对繁杂，包括样本制备、荧光标记、杂交、芯片扫描、芯片图象处理和基因表达信息分析。尽管表达谱芯片在实际应用上存在操作繁复等明显不足，但在基因组水平并行分析基因表达上有着微流体芯片不可替代的一面。在肿瘤基因组学研究方面基因表达谱芯片正发挥着越来越大的作用，它被广泛应用于检测肿瘤组织和正常组织基因表达在mRNA水平的差异，不仅为研究癌症发生机制提供强有力工具，也为癌症的临床诊断和治疗提供更新的参考依据。此外，表达谱芯片如果和其它高通量筛选技术结合起来，如噬菌体展示肽库技术，必将在药物筛选开发以及后基因组研究中发挥更为有效的作用。

目前在文献上可查到的Bioarray芯片的应用有基因表达谱[1,15]、HLA分型[2]、SNP分析[3]、丙型肝炎分型[4]、物种鉴定[5]、DNA测序[6]、连锁不平衡作图[7]、HIV-1诊断[8]、BRCA1突变分析[9]、炎症分析[10]、线粒体基因组分析[11]、囊性纤维检测[12]、地中海贫血症突变检测[13]、寡核苷酸间相互作用研究[14]，等等。由最新报道可以发现运用生物芯片分析SNP的研究开展得如火如荼，一方面可以用芯片大规模筛选新的SNP，更重要的是药物遗传SNP的研究有助于新药的开发，还可以针对不同基因型的个体采取不同的治疗方法和用药，以获得最佳疗效。这也就是所谓的个性化医疗。

最近出现的微珠芯片(BeadArray)是我在这里要重点提到的。微珠芯片其实是一种随机排列自组装的芯片，和前面提到的其它类型芯片相比，在技术上有重大突破，因而表现出许多优异的特性。从Illumina Inc公司的材料以及相关报道中我们可以总结出微珠芯片的几大优势：首先是芯片密度得到极大提高，珠子的直径只有3-5微米，珠子密度在每平方毫米可达50000个，一平方厘米则可高达4百万，而每一个珠子就相当于原来芯片上的一个探针。其次是检测方便，玻璃珠的荧光信号可以通过光纤传到后边的分析装置，仪器可以做得很小巧，类似于生物传感器。更令人惊奇的是可以做成array of array，也就是多个微珠芯片可以做到一个底盘上，同时检测16孔、96孔、384孔、1526孔板里的多个样本，这样就可以在一次检测操作里获得多个样本的数据，同时并行获得每一个样本成千上万的参数。我想象不出还有什么比这种技术更方便获得海量检测数据的方法了。在未来的环境监测和环境保护、商品检测、司法鉴定以及战场监控等诸多方面，该技术必然会显示出其与众不同的品质。

现在国外有一些非常新的理念产生，如Nanogen公司提出的芯片自我定制“Make your own chip”，让用户自己设计想要的生物芯片，就象自己可以组装电脑一样，生物芯片不再高深莫测；再有就是MOTOROLA公司的便携式无线生物芯片装置，可随时随地对自己身体状况进行芯片分析，获得的数据通过无线电发送到专家诊疗系统判定，最终得到全面及时的健

康护理。

我国的生物芯片行业刚刚起步，目前正是群雄并起逐鹿中原的时候。面对国外竞争对手强大的技术优势和雄厚的资本实力，中国21世纪的追梦人应该保持一份清醒的头脑，把技术创新作为我们克敌制胜的法宝，用新技术和新产品去改变市场的游戏规则，争取国际和国内市场竞争的主动权。“沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。”市场最终会告诉每一个人，什么是泡沫，什么是真金。