生物技术药物市场分析及前景展望

生物技术药物市场分析及前景展望

──以重组人凋亡素2配体为例

摘要

生物技术药物在癌症、遗传性疾病、心脑血管疾病、传染性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等几类疾病的防治中发挥着重要乃至不可替代的作用，凋亡素2配体(2 ，2L)，或称肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体( ，)，是近年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员，它通过与细胞表面相应的死亡受体相结合，启动凋亡的信号传导，能选择性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常组织无明显损伤，因而成为目前细胞凋亡领域抗肿瘤药物的研究热点。基于2L／独特的作用机制、重组人可溶性2L／临床前体现出的广谱的抗肿瘤作用和良好的安全性、以及内源性血管生成抑制因子抗肿瘤研究进展。

关键词：生物技术药物、凋亡素2配体、发展前景、应用

生物技术药物堪称21世纪最富希望和发展潜力的新兴高科技药物。它是当今生物技术研究中最活跃的领域，给生命科学及生物技术带来革命性的变化。生物技术药物的问世，使得新药的研制领域更加宽泛；生物技术药物的发展，使得研制的新药更加安全、可靠、高效。

在科技发展的不同阶段，从不同学科角度出发，生物技术药物的界定会有一些变化。现阶段，生物技术药物是指那些把重组ＤＮＡ技术作为核心，把生物体作为原料而生产出来的用于预防、诊断及治疗的药物。主要是采用重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。从广义界定生物技术药物一般是指采用生物技术生产出的在生物体里存在的天然活性物质。这里包含两个重点：其一是“生物技术”，包括酶工程、基因工程、细胞工程、蛋白质工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物材料、生物反应器、生物信息技术与生物芯片、大规模蛋白纯化制备技术等；其二是“天然活性物质”，即生物技术药物的来源是酵母、细菌、植物、昆虫及哺乳动物等各种生物体内的特征细胞产物。同时生物技术制药具有高技术、高投入、长周期、高风险、高收入等特性。与传统的化学药物不同，生物技术药物是生物药学和生物医学理论及实验的发展产物，每一类生物技术药物都有其各自的理论或作用机制背景，有其各自创新的特点。传统化学药物主要指小分子化合物，而生物技术药物主要指大分子物质，如核酸、细胞或组织、单克隆抗体、基因重组多肽、基因重组蛋白、灭活（减毒）细菌或病毒等。

生物技术药物是生物经济的重要载体。可以医病。生物技术药物包括细胞团子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物等，主要用于防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖

尿病、遗传病、心脑血管病、类风湿性关节炎等疑难病症，在临床上已经开始广泛应用，为制药工业带来了革命性的变化。我国自1986年实施“863”计划以来，生物技术药物的研究、开发和产业化获得了飞速发展。生物技术药物是现代科学中研究最活跃、发展最快、取得成果最多的领域，这一类药物已广泛用于许多疑难病症的治疗，生物技术药物市场也如雨后春笋般地快速发展起来

我国生物技术药物的发展主要经历了三个发展阶段：第一阶段以国家科委以及国家生物制品研究机构等为主体，研究项目主要是血液制品、肝炎疫苗等；第二阶段主要是利用国外产品在中国不受知识产权保护的时机，以仿制药为主；第三阶段是人类基因组框架的草图完成，人们对基因时代有良好的预期，纷纷投资于生物技术药物。

‘十一五’期间全国生物产业发展迅速，从6 000 亿元升至16 000 亿元人民币，年增速率21. 6% 。2011 年实现总产值近 2 万亿元，预计到2015 年生物产业化产值将达到 3 ～ 4 万亿元。据统计1999 ～2008 年10 年中国生物制药平均增速29. 7% ，以后的年份据吴梧桐研究资料2007 ～2010 年平均增速为27. 73% 。2012 年国务院发布‘十二五’国家战略新兴产业发展规划通知宣布:加速构建具有国际先进性水平的现代生物产业体系，加快海洋生物技术产品的研发和产业化，产业规摸年增速20% 以上。有关部门计划‘十二五’期间投向生物医药产业的重大新药研发、创制领域专项资金在400 亿元左右，比‘十一五’期间翻了一番多。无疑地这将对生物技术药物的研发在创新疫苗、单抗、基因工程药物等领域起着重要的作用。

新药研发非易与之事，据统计美国批准 1 个新药过程是:从10 000 个化合物(5 年时间)经临床前研究筛出250 个化合物(1. 5 年时间)，进入1、2、3 期临床研究筛出 5 个化合物(6 年时间)，审批(2 年时间)才获得 1 个新药。当然生物技术药物由于以等为基础的生物亲缘性其研发新药的命中率可能会高一些。生物技术药物的研究水平，也就体现了我国生物技术产业发展的软实力。

我国生物技术药物的研究开发起步较晚，但跟踪仿制，发展迅速。经过多年努力，已基本做到目前，国内生物技术药物的发展现状良好，全世界第一个上市的基因治疗产品“今又生”是在我国批准诞生的；全世界第一个上市的免疫隔离化细胞治疗产品“ＡＰＡ－ＢＣＣ”镇痛微囊也是在我国批准诞生的。中国药典2010年版收载的生物技术药物品种新增数约为３０％，这体现出生物技术药物在我国医药领域的作用日益增强，生物制药产业在我国制药工业中的地位日益提高。

在国际生物技术制药方面，截至2010年6月，美国食品与药品监督管理局（ＦＤＡ）总共批准了包括激素、细胞因子、重组抗体、酶及其各种长效修饰物等制品在内的110种生物技术药物上市，这些生物技术药物在严重影响人类健康的危重疾病治疗中，发挥着举足轻重的作用，生物技术药物在国民经济中所占的比重不断提升。截至2011年6月，全球共批准了1714项基因治疗临床试验方案，其中进入ＩＩ、ＩＩＩ期临床试验的共300余项，基因治疗的疾病谱也从肿瘤为主迅速扩展到其他各种病症，成熟的生物技术药物已进入“井喷”期；体细胞治疗技

术，尤其是治疗性细胞疫苗技术已经进入临床使用的成熟期。目前，世界各国都在努力抢占生物技术高点。发达国家中生物技术的年增长速度是整体经济增长平均值的8～10倍，且该领域中超过60％的科研成果都集中在医药领域。干细胞治疗、免疫细胞治疗、基因治疗和细胞再生工程技术以及诱导性多功能干细胞（ＩＰＳ）等领域里的发展和突破都在加速生物制药产业，向更广阔更美好的前景发展。应用哺乳动物细胞表达系统来生产重组蛋白药物已成为生物制药的主流，其市场份额已经超过全世界生物技术药物销售总额的２／３。

目前，新型生物技术药物发展重点为五个类型：疫苗、反义药物、基因治疗剂、可溶性治疗蛋白药物、单克隆抗体（包括嵌合抗体、鼠源抗体和人源化抗体）主要应用于癌症类药物。新型抗生素类药物。

随着生物技术的发展，我国生物制药企业开始跟随参与到主流生物技术药物的研发生产中，但还存在着许多问题，例如，我国生物技术药物领域高水平人才较少，生物技术药物产业仍处于起步阶段，企业规模小、核心技术少、产品竞争力不强。因为生物技术产业化的水平有限，致使企业竞争优势不高，获得的利润较低，不能够投入大量的资金进行研发，导致企业的创新能力较弱，无力开发具有知识产权的新产品，由此形成不良循环。提高生物技术药物产业化的能力是解决问题的关键因素之一，而学术创业是提高生物技术药物产业化的重要手段。目前我国主要的问题是生物技术创业的能量还未被激活，支持生物技术创业发展的政策和制度环境还不完善，高水平具有转化潜力的生物技术候选药物较少，生物技术科学家不能及时将生物技术进行商业化，所以我国生物技术药物创业企业较少，成功的生存发展模式亟探索与实践。

生物技术药物研发需要生物技术、药理、生物化学、临床研究和管理等高水平人才团队与创新氛围。虽然我国生物技术科研队伍声势浩大，并且很多人在国外接受教育，具有国外工作经验，但实力并不雄厚。据对1995 －2009 年关于重组蛋白、疫苗和单克隆抗体方面文献的统计，美国在这三个领域都排在第一位，分别占据了40% 以上的份额，我国在这三个领域分别排在第六(5. 74%)、第八(4. 89%)、和第十(2. 84%)。我国生物技术药物基础研究主要集中在科研院所，科研人员大多依靠国家科研资金支持来开展基础研究，具有一定的体制约束，冒险精神不足，缺乏创业激情，对待科研成果有一定的迟滞性，对市场反应不够灵敏。因为缺乏市场导向，导致基础研究往往脱离应用，或者不能及时将研究领域的重大发现进行商业转化，不能及时为新成果成立生物技术公司，使成果不能及时从实验室走到临床，大部分研发产品处于实验室阶段或者取得专利、获得奖励后便束之高阁。即使一部分生物技术药物科学家成立了公司，也大都会因为缺乏必要的经验与社会资源，不能将他们的知识和技术转化为商业上可行的产品经过30 年的发展，我国生物技术药物仍处于初级发展阶段，随着生命科学与生物技术研究不断深入，糖基化技术、聚乙二醇化技术和蛋白质工程不断取得进展，下一代的生物技术药物将会不断提高药物性能，降低免疫原性，满足更多患者的需求。未来，创新的生物技术药物将会不断涌现，逐步呈现多元化，生物仿制药也会不断上市。消费者对生物技术药物的认识水平与认可程度将会逐步提高，生物技术药物普及程度将会不断提升，其价格将会有所减低，能

够承担得起的患者也会越来越多，市场前景广阔，容量巨大。作为一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的产业，生物技术药物极具有竞争优势。我们需对生物技术药物产业进行剖析，加强科学与商业的嵌合，制定出科学的发展对策与模式，参与到全球的生物技术药物研发生产链中，加快新药的创仿步伐，以征服棘手的疾病，提高患者的生存质量，并创造巨大的财富。

生物技术药物在癌症、遗传性疾病、心脑血管疾病、传染性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等几类疾病的防治中发挥着重要乃至不可替代的作用生物技术药物在癌症、遗传性疾病、心脑血管疾病、传染性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等几类疾病的防治中发挥着重要乃至不可替代的作用。因此，具有广阔的发展前景，是名副其实的朝阳产业！

癌症全球癌症死亡率居首位。癌症是多机制复杂疾病，目前仍采用早期诊断、化疗、放疗等综合手段治疗。今后十年抗肿瘤生物技术药物会急剧增加。比如：应用基因工程抗体来抑制肿瘤；应用导向ＩＬ－２受体融合毒素来治疗ＣＴＣＬ肿瘤；应用基因疗法来治疗肿瘤（如应用γ－干扰素基因治疗骨髓瘤）；应用基质金属蛋白酶抑制剂（ＴＮＭＰｓ）来抑制肿瘤血管的生长，从而阻止肿瘤生长和转移；应用树突状细胞（ＤＣ）肿瘤疫苗诱导自身抗肿瘤免疫反应。在进入临床试验阶段的３６４种生物技术药物中，有１７５种用于治疗肿瘤。目前全世界销量居首的４种抗肿瘤生物技术药物是：（１）用于非霍奇金淋巴瘤的ａｎｔｉ－ＣＤ２０抗体Ｒｉｔｕｘａｎ；（２）用于乳腺癌的ａｎｔｉ－ＥＧＦＲⅡ抗体Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；（３）用于放化疗后白细胞减少症的Ｇ－ＣＳＦ；（４）用于乳腺癌、肺癌和直结肠癌的ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ抗体Ａｖａｓｔｉｎ。以上均为年销售额突破４０亿美元的生物技术药物。

凋亡素2配体（2 . -2L）,或称肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（，）是近年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员，-2L与细胞表面相应的死亡受体结合启动凋亡信号，能强烈、迅速、广谱地诱导转化细胞和人肿瘤细胞凋亡，不同于或，2L对正常组织无明显损伤，因而成为目前细胞凋亡领域抗肿瘤药物的研究热点。基于2L／独特的作用机制、重组人可溶性2L／临床前体现出的广谱的抗肿瘤作用和良好的安全性、以及内源性血管生成抑制因子抗肿瘤研究进展，对2L的作用机制研究表明，2L与相应死亡受体结合启动凋亡信号，可通过非线粒体依赖和线粒体依赖两种传导途径诱导细胞凋亡，且不需要p53的参与。但是，2L诱导细胞凋亡敏感性受严格而复杂的调控，其调控手段可通过凋亡信号传导通路中包括受体、线粒体、凋亡抑制蛋白（）酶等多个水平实现。根据诱导肿瘤细胞凋亡的特点和凋亡敏感性的调控机制，有望与其他抗癌途径联合（包括传统化放疗、新的靶向治疗）应用并取得协同疗效，如相互增强抗肿瘤活性和逆转或克服耐药。联合应用可能的协同机制主要在于抗凋亡途径的抑制和/或p53促凋亡途径的诱导。

国外的研究表明，通过基因工程重组表达包含2L活性片段2L114-28的蛋白分子，临床前体内外活性试验均显示出光谱的抗肿瘤作用，与其他抗癌途径联合也显示出相加或协同效应，使其

已经成为一种极具潜力的值得开发的新的抗肿瘤药物。尽管如此，由于早期经修饰后加入外源序列标签的重组2L如融合寡聚组氨酸的可溶性（),在临床前研究中被发现有正常细胞毒性，特别是肝细胞毒性，使得该类型药物的开发曾一度受阻。深入研究发现，修饰后的重组2L，由于外源序列标签的加入，可能影响了锌离子的结合以及结合后的构型，从而改变了配体化学性质，导致药理作用的改变。鉴于此，公司研制的（1762)于2005年1月在美国癌症中心被批准进行一期临床研究，结果尚未正式发表。

国内上海恰尔生物技术有限公司利用基因工程技术，使用与外国完全不同的方法克隆、重组表达了（原核表达，大肠杆菌）与国外报道的2L114-281分子一致的人可溶性2L活性片段，并摸索得到一条稳定易重复的纯化技术路线，得到高纯度和高比活性的重组人可溶性2L，产品（经纯化、冻干而制成的冻干粉剂）命名为注射重组人凋亡素2配体（2L）。临床前的体内外药效学研究显示，2L在极低浓度下即可在体外对多种人源肿瘤细胞株呈显著的细胞毒作用，包括人肿瘤细胞株如1990（胰腺导管癌）、7（乳腺癌）、M85（胃癌）等各种肿瘤细胞株而对多种正常组织细胞无此作用。

另据2012年7月4日《科技日报》援引该报上海7月3日电,由上海歌佰德生物技术有限公司自主研发的我国生物制品抗肿瘤第1类新药"注射用重组人凋亡素2配体(2l)",顺利完成临床前、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究。是对几乎所有晚期癌症患者的福音，因为它能够治疗多种类型的癌症患者同时不损害体内正常的健康细胞。这也将是中国生物技术制药史上的一项伟大进程。凋亡素2 配体的成功研发不但填补了晚期癌症，尤其是非小细胞肺癌病人治疗过程中的技术空白，对患者的生存期延长与生存质量改善均有明确的效果，且相较于同类进口药物价格优势非常明显，仅为进口药物的1/10。

目前国内的抗癌药物市场前景非常好，因此抗癌药物的市场内部竞争也非常激烈，主要原因有：一是行业增长缓慢，对市场份额的争夺激烈；二是竞争者数量较多，竞争力量大抵相当；三是竞争对手提供的产品或服务大致相同，或者只少体现不出明显差异；四是某些企业为了规模经济的利益，扩大生产规模，市场均势被打破，产品大量过剩，企业开始诉诸于削价竞销。抗癌药物行业顾客的议价能力。行业顾客可能是行业产品的消费者或用户，也可能是商品买主。顾客的议价能力表现在能否促使卖方降低价格，提高产品质量或提供更好的服务。抗癌药物行业供货厂商的议价能力，表现在供货厂商能否有效地促使买方接受更高的价格、更早的付款时间或更可靠的付款方式。抗癌药物行业潜在竞争对手的威胁，潜在竞争对手指那些可能进入行业参与竞争的企业，它们将带来新的生产能力，分享已有的资源和市场份额，结果是行业生产成本上升，市场竞争加剧，产品售价下降，行业利润减少。抗癌药物行业替代产品的压力，是指具有相同功能，或能满足同样需求从而可以相互替代的产品竞争压力。随着人们日益增长的生活水平的提高，也伴随着癌症的高发率连年增加，目前针对此药物的癌症患者是一个很大的消费群体。因此具有广阔的市场前景，而且包含此药物的前期药物研发和后期市场投放都表现出了巨大的经济效益。因此具有很大的市场价值。

注射用重组人凋亡素2配体（2 ），，经纯化、冻干而制成的冻干粉剂。项目拟生产100万支/年2L冻干粉针，总资4500万元。项目产生的废水经灭活灭菌预处理后排入工业园区污水处理厂；生产车间通过高效过滤器减少生物气溶胶带来的风险；废水处理产生的恶臭气体，经收集后采用吸附方法进行处理；锅炉房采用天然气清洁能源；废发酵残渣、菌体残渣、废层析柱以及废滤芯等按危废委托有资质的单位处置。采取环保措施后项目污染物稳定达标排放，对环境质量影响较小，不会影响区域环境质量等级。因此具有一定的环保价值，与国内所倡导的绿色能源、节能减排相符合，也符合国家的对于产业环保等级要求的相关法律法规。

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