形式化方法--程序的正确性验证-14

形式化方法--程序的正确性验证-14
形式化方法--程序的正确性验证-14

第十四讲形式化方法--程序的正确性验证

一、概述

计算机的程序是一种静态的对象,但它所描述的问题(问题的解)却是一个动态的对象。所谓的程序设计就是用程序设计语言中的语句改变程序中数据对象的状态,构造所描述问题的动态行为。这是不自然的,程序所描述的动态行为也无法直接用程序本身的静态结构进行正确性证明。

形式化规约(formal specification)是需求阶段的形式化说明,是用户需求的严格描述,其一般形式用Hoare逻辑描述[1]如下:

├{Φ}P{Ψ} <1>

其中Φ和Ψ分别表示初始和结束断言条件,其含义是:“假如初始状态d I满足条件Φ,那么程序结束并且终结状态d f必须满足Ψ”。

设D=D1×……×D n为程序P的状态空间,其中,D j(j=1,……,n)表示程序中数据对象的值域。显然,由Φ和Ψ断言条件所确定的合法初始和结束状态的集合是D的一个子集。

执行函数E:Φ×P→Ψ定义如下:

无定义对合法的初始状态d i,程序P不结束

E(P,d I)=

终结状态d f对合法的初始状态d i,程序P结束

程序的正确性即为:

├{Φ}P{Ψ}

iff <2>

?d i(├Φ(d i)→(├程序P结束 and ├Ψ(E(P,d i))))

总地来讲,验证一个程序的正确与否有两种办法,一种是程序的测试,另一种是程序的正确性证明。

1.程序的测试与程序的验证

对给定的一个合法的初始状态d i,当程序执行结束时其终结状态为d f,那么,Φ(d i)和Ψ(d f)都应该被满足。这一点可用下式表示:

{d i}P{d f} <3>

所谓程序的测试就是验证测试用例{d i}P{d f},即验证程序对d i的执行结果是否为d f。由于合理的初始状态是无限的,因此,对程序验证来讲,测试不是一个完备的方法。测试被认为是一种尽量发现错误,但并不能保证程序中没有错误[2]的方法。对大数应用来讲,它是可满足的;但对有些应用来讲,测试是一种不能满足的验证方法,例如:航空、航天等领域的软件系统。

显然,对要求绝对正确的软件,测试是一种不能采用的方法。无论白盒测试还是黑盒测试都是在无限集合{(d i,d f)|?d i,?d f, d i和d f满足{d i}P{d f}中选择有限的一些(d i,d f)对进行验证,而各种测试方法只是选择(d i,d f)的策略不同而已。

因此,验证程序是否完全正确要寻求另外的解决途径。那就是程序的正确性验证。

2.形式语义与程序的正确性验证

程序的正确性验证应该具有严密的推量过程,以保证程序每步执行结果都是希望的结果,而与程序执行的某个初始状态无关。程序的正确性证明现有三种方式:操作语义、指称

语义和公理语义。它们分别用不同的形式化方法,严格地证明一个程序是否正确。尽管这种方法还不够完善,还不为一般软件人员所掌握,但它确实是保证软件绝对正确的唯一途径。

操作语义(Operational Semantics)

操作语义的根据是,一种程序设计语言一但在某种计算机系统中实施,其语义的含义也就完全确定下来了,因此,自然地就用语言的实施作为语言含义的定义,故称这种语义为操作语义。

当然,这种实施应该在一种标准的、抽象的机器上进行。英国科学家https://www.360docs.net/doc/6e5639174.html,ndin最早提出这种类型的一个抽象机器,称为“栈-环境-控制-外存”。IBM公司提出了一种可描述程序设计语言语义的元语言:VDL。后来,英国的爱丁堡大学提出了更一般的方法:在数据结构上用数学关系建立操作语义的解释系统。

这种方法的本质就是,用抽象机器的状态空间和最简单的基本指令来定义抽象语言的语义,将抽象语言的程序转换为一系列抽象机器的基本指令序列。这种对应关是固定的,而且抽象机器的基本指令的含义是固定的,这样一个程序设计语言的程序就有了一个明确的、无二义的语义。

为了验证一个抽象程序的正确性,就必须在抽象计算机上执行其相应的基本指令序列。基本指令序列的一次执行只能验证一组输入、输出状态之间的关系。因此,用操作语义验证一个程序的正确性实质上是一种测试型的验证方式。

指称语义(Denotational Semantics)

指称语义学认为,程序设计语言的语义是由其语言成份的语义决定的,而程序设计语言成份的语义应该是其本身固有的,与程序设计语言的个体实现无关。指称语义的出发点是语言成份执行的最终结果,而不是其执行过程。这种执行结果是由语言成份形式后面隐藏的所指物决定的,故这种方式也称为指称语义。

指称语义是由牛津大学的C.Strachey教授创立,D.Scott教授完善的,故指称语义也称为牛津语义。IBM公司也创立了基于指称语义的VDM软件开发方法。

指称语义的指称物均为数学对象,如整数、集合和映射等。指称物的集合称为论域。一个语言的指称语义就是确定该语言的相关论域,并给出语法成份到论域上的语义映射。一个抽象的程序设计语言程序的语义就是指称语义所指的数学对象在论域上的数学运算,其正确性证明就是指称语义相应的数学运算公式的特性(递归类型语言成份的数学运算公式特征就是其不动点的特征),这些性质是可严格推理和证明的。

公理语义(Axiomatic Semantics)

公理语义是根据数学中的公理化方法形式化程序设计语言相关语法的语义。赋以公理语义的程序设计语言,可推理出该程序设计语言的程序语义,也可用逻辑推理的方法证明该程序是否具有某种性质。

公理语义是最流行的程序证明方法。这种方法最早是由Floyd在他的“Assigning Meanings to Programs”一文中提出的,后经C.A.Hoare在它的“An Axiomatic Basis for Computer Programming”一文中发展和完善的。

公理语义对程序设计语言中的每个成份(包括整个程序)定义了一对断言(assertoin):前置断言(Precondition)和后置断言(Postcondition)。前置断言是某个语言成份在执行前满足的谓词,而后置断言则是该语言成份执行后应该满足的谓词。

有两种使用公理语义的方式,一种是所谓的自顶向下的方法,用前置和后置断言描述用户的需求,然后,将前置断言向后置断言转化的步骤逐步细化,直到每一步都能用计算机语言进行实施为止。只要保证分解的步骤是正确的,那么最终的程序设计结果也是正确的。这种方法的典型代表是唐稚松先生的XYZ系列语言[4]。另一种方法是自底向上的,根据每个语言单元定义的前置断言和该成份本身的特征,推导出其后置断言。一个语法单元的后置断

言可作为下一个语法单元的前置断言,从而揄出整个程序的后置断言,以此可证明程序应满足的性质和程序的正确性。

二、公理系统:Hoare逻辑和时态逻辑

公理系统是最流行的程序正确性证明和验证的方法,Hoare系统是公理系统中的典型代表,它用命题{Φ}P{Ψ}表法程序P的语义:如果程序执行前满足断言Φ,则当程序执行终止后,它一定满足断言Ψ。下面通过一个经典的例子说明Hoare逻辑表述和其优缺点。

求n!的程序FAC(程序FAC的描述采用FLOW语言[2],以下其它程序的描述相同):1=>x; n=>y; (while≠(y,0) do (*(x,y)=>x; -(y,1)=>y))。

表示当n为任意自然数时,如果该程序执行终止,x的值为n!,这一性质可用{n N}FAC{x=n!}

命题表示。用命题还可表示程序FAC的其它性质,如:

{tt}FAC{y=0}

命题表示无论初值如何,当程序终止时,y的值为0。

由于命{Φ}P{Ψ}不能保证程序P一定能终止,因此,这种命题也称为程序的部分正确性证明的命题(因为证明程序是否结束是一个递归不可判定问题,即图灵机停机问题。本文不深入讨论,以下所说的程序正确性证明均指部分正确性证明,在文章的最后再给出正确性证明的补充)。这种程序正确性的命题如果为真,就称其为Hoare系统中的定理。

那么,如何用公理的方法进行推理呢?设D=(A,I)是一个演绎系统,其中,A=(A1,A2,……,A m)表示公理的集合;I=(I1,I2,……,I n)表示规则的集合。公理是一个系统中不用证明、预先承认的事实。如果,S是系统中一条合法的语句,那么,├S

表示S为真,即S是系统中的一个定理。

├S1

├S2

├S P

├S r

表示系统中的一条规则,其含义是

if (├S1 and ├S2 and …… and ├S P) then ├S r。

演绎系统中,一个定理的证明就是一个合法的语句序列(要用公理或规则说明为什么该语句是合法的)。下面举一个著名的、最简单的演绎系统及其推理的例子。

设D g=(A g,I g),其中A g=(A1,A2,A3)为:

A1:├最少由两个点。

A2:├如果P和Q是两个不同的点,那么经过P和Q的线只有一条。

A3:├假如L是一条线,那么存在一个不在L上的点。

I g=(I1,I2)为:

I1:├ P

├ if P then Q

├ Q

I2:├ P

├ Q

├ P and Q

下面是“├最少有三个点”的证明步骤:

1.├最少由两个点 A1

2.├存在一条线 1,A2,I1

3.├在线外有一个点 2,A3,I1

4.├最少由三个点 1,2,I2

程序的本质是状态的转换,程序的执行就是从满足前置条件的状态转换到满足后置条件的状态,程序的正确性证明即证明<2>。由于结构化程序设计的任何语法单位均为单入口和单出口的,所以,任何一个结构化的程序设计语言写的程序均可表示为以下的形式:s1;s2;…;s n <4>

对?d0,存在一个状态转换序列:d1,d2,…,d n(d i表示执行语句s i后的状态)。为了证明<2>,对每一对(s i, s i+1)定义一个谓词断言M i。显然,可按下面的逻辑推理步骤证明(2):?d0

├Φ(d0)

├Φ(d0)→M1(d1)

├M1(d1)→M2(d2)

├M n-1(d n-1)→Ψ(d n)

而证明├M i(d i)→M i+1(d i+1)就是证明:

?d i(假如├M i(d i),执行语句s i后,├M i+1(d i+1))。

这样,程序的正确性证明就归结到每条语句的正确性证明。下面的Hoare逻辑为验证程序中的语句提供了一般性的方法。

Hoare逻辑是这样的一个演绎系统D h=(A h,I h),A h是Hoare逻辑系统中的公理集(这里不再列出)。I h除了包含一般逻辑系统中的推理规则外,还包括以下与FLOW语言有关的语法语义规则(公理系统中的一般推理规则详见[5]):

(1)├{R} skip {R}

(2)├{R[a/x]}a=>x {R}

(3)├{R} S1 {O}

├{O} S2 {Q}

├{R}S1;S2{Q}

(4)├{R∧B} S1 {Q}

├{R∧?B} S2 {Q}

├{R} if B then S1 else S2 {Q}

(5)├{I∧B} S {I}

├{I} while B do S {I∧?B}

(6)├R→R1

├{R1} S {Q1}

├Q1→Q

├{R} S {Q}

要用Hoare逻辑验证一个程序,即所谓的程序正确性证明(证明Hoare系统中的定理),就是用前置条件、逻辑系统中的公理、定理以及上述语言成份所规定的语义规则,按程序的执行步骤推导出后置条件。

下面是应用Hoare逻辑,对归纳命题{n∈N}FAC{x=n!}的证明过程:

1.n∈N 前置条件

2.n∈N ∧ l=1 1,∧+

3.l=>x; FAC的第一条语句

4.n∈N ∧ x=1 2,3,规则(2)

5.n∈N ∧ x=1 ∧ n=n 4, ∧+

6.n=>y; FAC的第二条语句

7.n∈N ∧ x=1 ∧ y=n 5,6,规则(2)

8.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1)) ∧ y=n-k)} 7?8,令8为规则5的I

9.{y≠0} 6?9,令9为规则5的B

10.{?k∈N(n∈N ∧ x*y=1*n*…*(n-(k-1))*y ∧ y=n-k)} 8,9

11.*(x,y)=>x; 循环的第一条语句

12.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1))*(n-k) ∧ y=n-k)} 10,11,规则2

13.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1))*(n-k) ∧ y-1=n-(k+))} 12,12?13

14.-(y,1)=>y; 循环的第二条语句

15.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1))*(n-k) ∧ y=n-(k+1))} 13,14,规则2

16.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1)) ∧ y=n-k)} 15?16

17.{I ∧ B}*(x,y)=>x; -(y,1)=>y; {I} 10,11,13,14,16,规则3和6

18.(while≠(y,0) do *(x,y)=>x; -(y,1)=>y) FAC的第三条语句

19.{?k∈N(n∈N ∧ x=1*n*…*(n-(k-1)) ∧ y=n-k) ∧? (y≠0)} 17,18,规则5

20.x=n! 规则6,19?20

可见,用Hoare逻辑进行推理与一般的逻辑系统的推理是一样的。对FLOW语言写的程序,用Hoare逻辑证明其正确性的难点是while语句。证明while语句的办法就是寻找适当的循环不变量(证明某个循环语句时,它的循环不变量既要利用前面的推理结果和其它条件,也要为后续的证明提供必要的前置条件),其数学基础是不动点理论。注意:在证明循环语句的正确性时,并不要求循环不变量在循环体内的证明过程中的每一点上都满足,它只是要求在循环体的前和后保持不变即可;另外,不变量在每次循环前后的形式一样,但其“含义”是不一样的,是要发生变化的。一般情况下,循环不变量的设计是与该循环的循环变量相关的、与循环体中包含的语句的语义相关。

以Hoare逻辑为代表的传统的公理证明方法的弱点是:程序本身描述的行为是动态的,是随时间变化的对象;而逻辑本身是一个研究静态对象的数学理论,它不能表达状态的变化。由于程序的本质是用语句改变程序变量的状态,使程序执行前的初始状态一步一步地变为希望的终结状态的过程,因此,用这种逻辑进行描述程序的性质是不自然的,也是不直观的。

另一个用Hoare逻辑进行推理的弱点就是推理的方向性。用Hoare逻辑验证程序的正确性,就是要构造满足<5>的M1,M2,…,M n:序列。这就像从入口进入迷宫一样(已知M1),要达到出口是很难的(寻找M n)。由于有规则<6>,有人提出了最弱前置条件(weaskest precondition)逆向推理的办法。其基本思想是:设一条语句S和一个该语句执行后满足的断言Q,那么,能使{R}S{Q}成立的R很多,我们把其中最弱的一个R记为:wp(S,Q)。这样,我们就可以根据一个给定的程序的最后一条语句和程序最终的断言Ψ,倒着一步一步地推出整个程序唯一的最弱前置条件,记为wp(S,Ψ)。设该程序P的归纳命题的前置断言为Φ,如果Φ→wp(P,Ψ),那么,原命题成立,即它是Hoare系统中的一个定理。

按照这一思路,我们也可以设置相对应的最强后置条件(strongest postcondition):对给定的语句S和一个该语句执行前满足的断言P,能使{P}S{Q}成立的Q很多,我们把其中最强的一个Q记为sp(P,S)。对程序P的Hoare逻辑的命题{Φ}P{Ψ},从给定程序的第一条语句和程序的前置断言Φ开始,一步一步地推出整个程序最后一条语句的最强后置条件,记为:sp(Φ,P)。如果sp(Φ,P)→Ψ,那么,命题{Φ}P{Ψ}亦成立。还有一种办法就

是,从前向后推出该程序的前缀'P的最强后置条件sp(Φ,'p);同时,从后向前推出该程序后缀P'的最弱前置条件wp(P',Ψ)。当两个方向的推理交汇时,如果sp(Φ,'p) → wp(P',Ψ),则命题得证。

寻求wp(P,Ψ)和sp(Φ,P)在理论经上是可行的,但实际操作起来却是相当困难和费时的。这就使得用Hoare逻辑的方法证明程序的正确性有相当的难度,这主要是因为Hoare 逻辑采用的元语句是命题逻辑,它本身是研究静态对象的,而程序变化的本质规律是变量空间状态的变化,程序的执行是一种动态现象,所以才产生了上述的困难。Hoare逻辑只能描述了某一时刻(当前的)状态,而与其它状态无关。

为了能直接描述程序状态变化的本质,我们需要另一种逻辑体系来描述这种随时间变化而变化的状态信息。时态逻辑就是能描述变量随时间变化而变化的逻辑系统。显然,用时态逻辑可描述程序的动态语义,而且比较直观。

时态逻辑是公理语义的程序正确性证明的一个分支。时态逻辑是由以色列科学家A.Pnueli和Z.manna等人创立的,由于在传统的逻辑中增加了上一时刻、下一时刻等算子,使它能描述程序的历史和将来的状态,从而可描述程序的性质,并进行逻辑推导以验证程序的正确性。

下面介绍时态逻辑,以及用时态逻辑证明程序正确性的方法。

设有穷变元集合V={x1,x2,…,x n}构成的变元组的值(x1,x2,…,x n)为状态s,s(x i)表示x i在状态s下的值,在一定的上下文中s(x i)可简写为x i。同样,s(e)表示表达式e在状态s下的值(对表达式e(x i1,x i2,…,x im),定义s(e(x i1,x i2,…,x im)≡e(s(x i1),s(x i2),…, s(x im)))。令σ=(s0,s1,…,s k,…)为模型,s0表示当前状态,s1表示下一个状态,等等。

在时态逻辑中,原子、公式和连接词?、∧、∨、?、≡以及作用于非时态变元的?和?与一般的逻辑系统相同[5]。时态连接词又分为将来(Future)和过去(Past)两大类。将来时态连接词及其含义为:

Next (○): (σ,j)╞○p iff (σ,j+1)╞ p

Henceforth(□): (σ,j)╞□p iff ?k,k≥j (σ,k)╞ p

Eventually(◇): (σ,j)╞◇p iff ?k,k≥j (σ,k)╞ p

Until(μ): (σ,j)╞ pμq iff ??k,k≥j(σ,k)╞ q and ?i,k>i≥j (σ,i)╞ p Unless(ω): (σ,j)╞ pωq iff (σ,j)╞ pμq or (σ,j)╞□p

(σ,j)╞?u:p iff ?σ',σ'是σ的u-变体(σ',j)╞ p

(σ,j)╞?u:p iff ?σ',σ'是σ的u-变体(σ',j)╞ p

注:(σ,0)╞ p 可简写为σ╞ p

其中,最重要的是O和ω,其它的时态连接词均可用他们表示,如:

□p≡pωf

◇p≡?□?p

pμq≡(pωq)∧◇q

过去时态连接词也有对应的一组时态公式⊙、?、 、ε和β等,详见[6]。

同其它演绎系统一样,用时态逻辑进行演绎的系统可表示为D t=(A t,I t),A t除包括一般逻辑系统中的公理外,还包括以下八条将来公理和八条过去公理:

FX0:□p→p

FX1:○?p??p

FX2:○(p→q)? (○p→○q)

FX3:□(p→q)? (□p→□q)

FX4:□p→□○p

FX5:(p?○p) →(p?□p)

FX6:pωq?(q∨(p∧○(pωq)))

FX7:□p?pωq

FX8:p?○⊙p

八条过去公理不再列出,详见[6]。

I t表示时态逻辑演绎系统的规则(P表示程序,p表示某个公式或性质):

RX1(GEN): P╠p

P╞□p

RX2(SPEC): P╞□p

P╠p

RX3(INST): P╠p

P╞□p[α]

RX4(MP): P╞(p1∧…∧p n)→q, P╞p1,…,P╞p n

P╞q

RX5(p-TAU):?P,?p,p是合法的状态公式 P╠p

I t中还包括其它一些推导出的规则、量词规则和一阶谓词规则等,详见[6]。这些均被称为一般规则,还有一类与程序有关的规则:

RX6(INIT): ╠Θ→p

P╞p

RX7(STEP): ╠{p}T{q}

P╞(p?○q)

由以上两公式还可推出:

RX8(S-INV): ╠Θ→p,╠{p}T{p}

P╞□p

令X p:Θ∧(□∨taken (τ))∧diligent∧∧just(τ)∧∧compassionate(τ)表示程序P时态语义,τ∈T τ∈J τ∈C

则有如下语义公理:

RX9(T-SEM): P╞X p

如果X P→P,那么:

1. P╞X p→p RX5

2. P╞X p RX9

3. P╞p 1,2,RX4

也就是说,只要证明了P╞X P,以及在时态逻辑系统下的X P→P,就可论证一程序的性质P ╞p。即只要论证了一个程序P的语义X P,其它的性质均可推出。

程序的性质可分为若干层次类型,每种类型可用一个时态逻辑公式模或描述,该类型的性质均可用该模式说明,并有一套相关的证明方法。设Σ为状态的集合,Σω为所有可能的状态序列,那么,一个程序的性质P就是Σω的一个子集。一个时态公式?说明了一个程序的性质,当且仅当,?σ∈P,σ╞?。时态公式的形式不同可反映不同的程序性质。

安全性(Safety Properties)所有等价于□p形式的公式被称为安全公式,它描述的性质被称为安全性。它反映了程序执行中某些不变的性质。其中一种称为条件安全性:p→□q(等价形式为□( ( p∧first)→q)表明,当p满足计算模型初态时,该计算模型具有不变的性质q。保证性(Guarantee Properties)所有等价于◇p形式的公式被称为保证公式,它描述的性质被称为程序的保证性。它所映了程序执行中一定发生的性质,例如:◇termial。责任性(Obligation Properties)所有等价于∧n i=1(□p i∨◇q i)形式的公式被称为责任公式,它描述的性质被称为责任性。响应性(Response Properties)所有等价于□◇p形式的公式

被称为响应公式,它描述的性质被称为响应性。它描述了某些性质出现了无数次。持久性(Persistence Properties)所有等价于◇□p形式的公式被称为持久公式,它描述的性质被称为持久性。它描述了程序中某些最终变稳定的性质。反应性(Reactivity Properties)所有等价于□◇p∨◇□p形式的公式被称为反应公式,它描述的性质被称为反应性。这些性质之间的关系如下图所示(连线表示包含关系):

Reactivity

Response Persistence

Obligation

Reactivity

Safety

Safety Guarantee

将非安全性的性质称为进展性。进展性中都包含◇,它们之间的不同是初始条件和相应的性质发生的频率不同。安全性强调某个要求在计算过程中一直满足,它可表达某些坏的性质不发生;而进展性可表示某些好的性质一定会发生。

程序的部分正确性的时态逻辑公式为:

Φ→□(程序结束→Ψ)

它等价于:

□(程序结束∧ (first∧Φ)→Ψ)〈6〉

可见程序的部分正确性是一个安全性问题。要证明〈6〉,即要证明〈6〉在一个程序所能访问的状态(P_accessible states)中都是可满足的。由于程序的可访问状态均是执行一个程序的语句而得到的,因此,〈6〉的证明可归纳于程序的语句的证明。

FLOW语言中各语句的时诚语义如下:

1.空语句(1:skip 1’)

ρ1:move (1,1’)∧Pres(Y)

其中,ρ1表示可能的程序状态转换关系,Y表示程序中的所有变量,Pres(Y)表示集合Y的值保持不变。以下相同。

2.赋值语句(1:a=>x 1’:)

ρ1:move (1,1’) ∧ x’=a ∧Pres(Y-x)

3.条件语句(1:if c then l1:S1 else l2:S2)

ρ1:ρT1∨ρF1

其中,

ρT1:move(1,11) ∧ c ∧ Pres(Y)

ρF1:move(1,12) ∧? c ∧ Pres(Y)

4.循环语句(1:[while c do [1:S]];1’:)

ρ1:ρT1∨ρF1

其中,

ρT1:move(1,1) ∧ c ∧ Pres(Y)

ρF1:move(1,1) ∧? c ∧ Pres(Y)

即对一个程序的语句,按上述规定的语义,验证一个□p类型的安全性(程序的部分正确性)在变换后还都满足。即采用如下的规则(INV_B):

Θ→?

{?}T{?}

□?

其它的一些规则也可用于证明程序的正确性,如:MON_I, CON_I规则等。

但值得一提的是,一个程序的部分正确性并非总是可归纳的。例如,[7]中图1.2的例子。为此,可采用一个更强的断言(INV),增量式(SV_PSV)证明等策略。

下面用时态逻辑验证FAC的□{?k∈N((n∈N∧y=n)→(x=1*n*…*(n-(k-1))∧y=n-k))}性质,令p为?k∈N((n∈N∧y=n)→(x=1*n*…*(n-(k-1))∧y=n-k)),下面逐一验证FAC的语句:1=>x; n=>y; (while≠(y,0) do *(x,y)=>x; -(y,1)=>y)。

1.T→p 前提

2.p 1=>x p y=n不成立,执行后x=1

3.p n=>y p 执行后y=n,存在k=n使p成立

4.P*(x,y)=>x p 3?y≠0,执行循环体的第一条语句,由于y=n-k和 x*y=1*n*…*(n-(k-1))*y所以,执行该语句后

x=1*n*…*(n-(k-1))*(n-k)。又y=n-k,得y-1=n-(k+1)

所以p成立。

5.p-(y,1)=>y p 执行该语句后y=y-1,由y-1=n-(k+1)得y=n-(k+1)所以

p成立。

6.p(while≠(y,0) do *(x,y)=>x; -(y,1)=>y) p 4,5

7.□p 由规则INV_B,此时,循环结束=(y,0),那么k=n,所

以x=1*n*…*1,即x=n!

上述的验证方法还没有脱离一般逻辑系统验证程序的思路,只是验证的具体方式和规则变了。用时态逻辑还有另一种验证正确性的思路:因为,时态逻辑可以表示状态的变化,我们可以把一种适合于冯.诺依曼型计算机进行计算的程序设计语言翻译成时态逻辑公式。例如,令:

;表示顺序算了,即控制自动转向下一个语句的句首。

Ox=a:表法系统中x的值下一个时刻为a,而其它变量的值不变。

LB=y:表示当前执行语句的标号为y

下面是FLOW语言翻译成时态逻辑公式的规则[参见4]:

1:skip 1’:LB=1→OLB=l’;

1:a=>x 1’: LB=1→(OLB=l’∧○x=a);

l:[if c then l1: S1 else l2: S2]l’:((LB=l∧c) →S1)∨((LB=l∧?c) →S2);

l:[while c do [l: S]]l’: ((LB=l∧c) →S∧LB=l)∨((LB=l∧?c) →LB=l’);对一个用FLOW语言写的程序,用上面的规则将其变换为时态逻辑公式的序列。由于FLOW 的语句变成了时态逻辑公式,因此可在逻辑系统中,验证该程序是否和其规范等价(用Hoare 逻辑只能验证一个性质,但不能证明该性质是否与其规范等,这是因为在Hoare逻辑系统中,一条语句和{P}s{Q}等价,{P}s{Q}不是逻辑公式,它不能参加逻辑推理),从而验证相应的FLOW程序的正确性。

设A表示一段程序P的规范,TL表示P相应的一组时态逻辑公式,现已有成形的、机

械的方法证明TL ╞A,但无证明A╞TL的自动化方法[参见4],只能用手工的方法论证。这种方式总的来讲是先有程序,然后再根据它的规范来验证该程序的正确性。唐稚松先生将其称为“马车置于马的前方”。他认为应该先有软件的规范,然后根据规范得到软件的实现。他创立了一套基于时态逻辑的XYZ/E系统,软件的规范(用抽象的XYZ/AE表示)和软件的实现(用可执行的XYZ/EE表示)都可在同一时态逻辑系统下表达,并且也可表达即含XYZ/AE,也含XYZ/EE的中间形式的混合描述。这样,从最初的规范到最后的可执行程序,形成了一个逐步细化的时态逻辑描述序列:

S1,S2,…,S n

只要保证S1是正确的,且S i+1╞S i,那么,S n就一定是对S1的正确实现。这种逐步求精的思想就是本文最开始提到的自顶向下的方法,它符合软件工程的一般原理和工程化的需要。

用时态逻辑还可证明更复杂的程序性质,如:并行程序的性质、死锁问题等等。

下面对程序的完全正确性证明作补充说明,程序的完全正确性证明[2],即在证明程序的部分正确性的同时,也要证明程序能正常结束。由于结构化语言的特殊性,即它只由顺序语句、分叉语句和循环语句等三种类型的语句组成,而顺序语句和分叉语句执行后一定结束,所以,程序能否结束就是要证明程序中的所有循环语句能否正确结束。Dijkstra为程序的循环语句的完全正确性证明定义了下面的规则:

(7’)├{I∧B}S{I}

├{I∧B∧t≤t0+1}S{t≤t0+1}

├{I∧B}→├t>0

├{I}while B do S {I∧?B}

其中,前提条件的第一条语句同Hoare逻辑的第七条规则:第二条语句要求存在一个递减的、有界的良序集;第三条语句保证,当t递减到一个最小数时,循环结束。一般地,t的设计与循环变量有关,所不同的是循环变量可以递增,也可以递减,但t永远被设计为递减的。例如,上面用Hoare逻辑对FAC函数的证明中,令t(y)=y, S为(*(x,y)=>x; -(y,1)=>y),则FAC的完整性证明为(FAC的Hoare逻辑证明续):

21.├t(y-1)?t0≡├y-1?t0

≡├n-y-1?t0 FAC中的语句-(y,1)=>y

≡├n-y?t0+1

≡├t(y)?t0+1

22.├{t?t0+1}-(y,1)=>y {t?t0} 21

23.├{t?t0+1} S {t?t0} 22,循环体中只有-(y,1)=>影响t

24.├{I∧B}→├t>0 23,9

25.├{I}while B do S {I∧?B} 规则(7’),17,23,24

26.├FAC结束and ├x=n! 20,25,FAC只有一个循环

三、结束语

程序验证是软件工种中一个非常重要的理论问题,Hoar e逻辑被认为是最有效的程序验证工具之一。然而,Hoare逻辑对一段程序(语句、程序段)的描述{P}S{Q}不是逻辑公式,不能参加逻辑推理。另外,程序的本质是基于冯诺依曼计算机的状态转换,Hoare逻辑中采用的传统逻辑系统却无法表达状态转换。这两点极大地限制了Hoare逻辑在程序验证中的地位和作用。由以色列学者Z.Manna和A.Pnueli创立的时态逻辑,由于引入了下一时刻(口)算子,可表达程序中的状态转换,并且基于时态逻辑的{P}S{Q}描述也是一个时态逻辑公式,

它为程序的逻辑系统中的推演奠定了坚实的基础。

参考文献

1.Robert V.Binder. Testing Object-Oriented System: models, pattern, and tools. Addison Wesley Longman, 2000

2.周巢尘。形式语义学引论。计算机研究与发展,1985,22(7,8)

3.H.K.Berg, W.E.Boebert, W.R.Franta, T.G.moher. Formal Methods of Program verification and Specification. Prentice-Hall, 1982

4.唐稚松。时态逻辑程序设计和软件工程(手稿)。1999

5.胡世华,陆钟万。数理逻辑基础。科学出版社,1982

6.Z.Manna A.Pnueli The Temporal Logic of Reactive and Concurrent Systems: Specification.

Springer-Verlag, 1992

7.Z.Manna A.Pnueli Temporal verification of Reactive Systems: Safety. Springer-Verlage, 1995

分析方法验证指导程序

目的:建立分析方法学验证的指导程序,用以证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求,保证验证工作能够有计划、按步骤的进行,同时使与质量检验有关的活动符合GMP的要求。 范围:适用于本公司所有的分析方法的验证的活动。 职责:QC:负责起草分析方法验证的验证方案、报告;负责按批准的验证方案执行验证;负责检验仪器运行和保养。 QA:负责确定分析方法的验证条件、标准、限度及检验方法;负责验证方案、报告的审核;QA负责人负责方案、报告的批准。 1 相关定义 1.1 分析方法:法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法,它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、供试品溶液与对照品溶液的制备,测定,计算公式及检测限度等。 1.2 方法验证:方法验证就是根据检验项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。在建立产品质量标准时,分析方法需经验证。 1.3 方法确认:在应用已验证的药典方法和其他法定方法前,应在当前的实验室条件下进行方法确认来证明方法在该实验室的适用性。 2 验证的适用范围 2.1 产品的物料、中间产品、中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认; 2.2 清洁验证方法的验证。 3 需要验证的分析项目 根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求,将需验证的检验项目分为四类:3.1 鉴别试验;鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物,而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。 3.2 杂质的限度检查与定量测定;杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质,如无机杂质,有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分

形式化验证:从混成系统到CPS

卜 磊 南京大学 形式化验证:从混成系统到CPS 关键词:形式化验证 混成系统 CPS 混成系统是一种嵌入在物理环境下的实时系统,一般由离散组件和连续组件连接组成,组件之间的行为由计算模型控制。经典混成系统一般分为离散层和连续层,其构成体现了计算机科学和控制理论的交叉。在连续层,通过系统变量对时间的微分方程来描述系统的实际控制操作模型以及系统中参数的演变规律。而在离散层,则通过状态机、佩特里网等高抽象层次模型来描述系统的逻辑控制转换过程。在两层之间通过一定的接口和规则将连续层的信号与离散层的控制模式进行关联和转换。 大多数复杂实时控制系统,都包含连续变化的物理层与离散变化的决策控制层之间的交互过 程,因此混成系统在工业控制和国防等领域大量存在,特别是安全系统,如交通运输、航空航天、医疗卫生、工业控制等。随着在人们生活中的应用越来越广,重要性越来越高,人们对相应系统的质量特别是可信性的需求快速提升,系统失效所带来的灾难也越来越大。在交通运输方面,车 载导航系统的小小失误就可能造成交通事故,而飞机导航系统的失误则可能导致机毁人亡。在国防领域,对软件系统的错误已经进入零容忍度阶段。因此,如何对混成系统进行有效的可信性保 障成为一个亟待解决的问题。 一般而言,测试、仿真[2,3] 等技术是研究和保障软件质量的主要方法。这些方法主要以运行系统为发现问题的主要手段。由于人力无法穷尽地遍历系统所有可能的运行输入和场景,也就不足以保证检测的完备性,这可能会给系统后期运行留下安全隐患。因此,在对系统错误零容忍的安全攸关的系统领域,采用可 证明系统模型正确性的形式化验证理论和技术[4,5]来对系统模型进行安全性验证就显得极为重要,这也成为了相关领域近期的 主要关注点。 混成系统形式化验证 形式化方法 形式化方法(formal method) 混成系统 实时嵌入式系统,特别是复杂的实时控制系统,广泛存在着这样一类子系统:它们行为中的离散化逻辑控制与连续性的时间行为相互依赖,相互影响,彼此互为依存,息息相关。以列车控制系统为例,典型的列车控制系统一般存在多种不同的控制模式以应对当前的车况、路况以及各种突发事件,而系统中的重要参数如列车速度、当前位置、与前车距离等都会随着时间连续发生变化。列车在运行中为了满足特定的时间约束或者调整当前参数的取值而调整列车控制模式。在不同的列车控制模式下,列车中重要参数的变化规律完全不同,对各种事件的响应时间也会有所区别。在类似的这种系统中,逻辑控制与时间行为并不是孤立的两个部分,而是交错地有机结合在一起,构成了一种非常复杂的系统。这种复杂实时系统因其离散控制与实时连续行为混杂叠加的特性,一般被称为混成系统(hybrid system)[1]。

检验方法及方法确认程序

检测方法及方法确认程序 l 目的 为保证检测结果的正确性和有效性,对检测活动中所采用的方法进行有效控制制定程序。 2 范围 适用于检测活动中检测方法的选用,以及检测方法的变更和偏离。 3 职责 3.1 技术负责人的职责 负责授权与客户签立检测合同或协议,批准检测作业指导书等文件,维护本程的有效性。 3.2 检测室负责人的职责 提出本检测部门的执行标准,制定本部门检测活动的检测程序及抽样、检测的职责和活动以及不确定度分析。 3.3 资料管理员的职责 负责对标准、规程及其他技术规范等有效性确认,建立检测标准管理档案。 4 工作程序 4.1 检测方法的选择 4.1.1 为减少检测风险,本检测中心的检测依据首选以下正式颁布的标准。其中优先选用国家标准、行业标准、地方标准:对新旧标准处于过渡期间并均可采用的,优先选择新版标准。 4.1.1.1 国际标用; 4.1.1.2 国家标准; 4.1.1.3 行业标准或政府发布的技术规范; 4.1.1.4 地方标准; 4.1.1.5 企业标用; 4.1.1.6 知名技术组织或科学书籍与期刊公布的方法: 4.1.1.7 制造商指定的方法; 4.1.1.8 自行制定的非标方法。 4.1.2 当老标准己经过期作废时,以上标准应当保证是现行有效的。为此资料管理员首先应当负责检索和收集、查新最新标准及其他技术规范,并按《文件控制程序》保持检测人员所用标准是最新有效版本;其次是每月向检测部门提供中文核心期刊题录,供检测人员参考。当使用外部企业标准检测时,要防止导致可能发生的所有权侵权问题。 4.1.3 当所用标准存在理解、操作等困难对,技术负责人应组织各个检测室负责人编写检测作业指导书,以保证对标准实施的一致性。检测作业指导书应形成正式的书面文件并应经过编制人、审核人和批准人的书面审批手续和保持该文件的

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药,仿制药,生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药,仿制药,或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

最新检测方法验证和确认程序资料

精品文档 1目的PURPOSE 本规程规定了XXXXXXX药业有限公司检测方法验证和确认程序、格式和要求。2范围SCOPE 2.1本规程适用于XXXXXXXX药业有限公司QC实验室的检测方法的确认。2.2本规程适用于美国药典/国家处方集、欧洲药典或其它药典中记载的检测方法,和来自于公司内部或外部的已经验证的检测方法。 2.3本规程注重在鉴别、纯度和含量的检测方法。 2.4本规程将作为2.3提及的检测方法验证的常规指引,也适用于最常用的检测方法的验证,如: 2.4.1鉴别测试 2.4.2有关物质和降解产物的含量的定量测试。 2.4.3控制有关物质和降解产物的限度测试。 2.4.4原料药、起始物料、中间体及其他物料的含量测定。 2.5微生物和生物检测方法不在本规程范围内。 3参考REFERENCE 3.1ICH Q2(R1)分析方法验证的文本及方法学 3.2现行美国药典<1225>药典方法的验证 3.3现行美国药典<1226>药典方法的确认 3.4ICHQ7原料药的良好质量管理规范(2000年11月) 3.5FDA行业指南“分析方法和方法验证”(2000年8月) 4职责RESPONSIBILITIES 4.1QC负责人或指定人员负责参与本规程的起草、审阅、修订和更新。 4.2QA负责人或指定人员负责本规程的审核和保证其被正确地、准确地执行。 精品文档. 精品文档 4.3QC负责市售产品的检测方法验证,确认这些方法在实际条件下适用于本实 验室的测试。 4.4QC负责人或指定人员负责审核确认方案和确认报告 4.5QC负责正确地记录实验数据。 4.6QC负责归纳数据、撰写报告并递交给QC负责人或指定人员审阅。 4.7QC、QA负责人或其指定人员负责审核并审计所有实验室相关文件及规程以确保其准确和有效。 4.8质量部负责批准本规程及验证、确认方案和验证、确认报告。 5定义DEFINITION 5.1检测方法使用者 使用检测方法的部门、实验室或人员。 5.2系统适用性 它是用来验证系统能满足预期分析的测试。当适用时,系统适用性应在方法用于检测或分析样品之前执行。指定的数据,比如响应值和保留时间的相对标准偏差(RSD)、拖尾因子、分离度和理论塔板等,将从重复进样得到。 5.3检测方法 指进行检测的方式,应详细描述进行每个检测实验所必需的步骤。它可以包括:

化学分析方法验证程序

化学分析方法验证程序 编制说明 一、任务来源 经国家标准化管理委员会同意,设立认证认可行业标准,由国家认监委归口管理。本标准是由国家认监委下达的2013年认证认可行业标准制修订计划项目《化学分析方法验证程序》(立项编号为2012RB010),由上海出入境检验检疫局和广东出入境检验检疫局负责起草。 二、立项背景 对分析方法进行验证的主要目的是确证该方法达到某一分析目标。在验证过程中往往能够发现方法的不足之处,或发现方法中存在的非预期的问题,例如出现干扰物、试剂和设备不再可用、设备需要改造等,这些问题的出现要求对方法进行的改进。此外,通过实验室间的验证还常常会发现这样的情况,一个新建方法在某一实验室内获得的分析结果令人满意,但在同样的操作条件下应用于另一实验室则不能获得满意结果,这也同样说明方法存在问题和需要改进。对方法进行验证和改进两个步骤需要反复进行,直到方法的各方面参数均能满足预期的分析目标。 目前我国针对方法的验证尚无统一的验证程序,以往国家标准及检验检疫行业标准制定过程中对方法的验证均是按照约定俗成的做法(以下称为“原验证模式”),即仅进行实验室内验证及协同试验验证两个步骤。近年来在标准的审定过程中发现,原验证模式在实施中存在以下几个主要问题: (1)原验证模式对验证参数的选择这一关键性验证步骤未作规范,导致方法起草人在实施验证过程中做法不一致,影响验证的有效性。 原验证程序中未规定如何选择验证参数(即方法的特性参数),一般由方法起草人自行选择,则可能出现所选验证参数不全面或不具代表性的问题。此外,即使是对同一参数的验证,起草人的做法也不统一和不规范。新验证程序中规范了验证参数的选择及具体验证过程的实施等技术要点,统一验证做法。 (2)原验证模式中对验证实验室的选择、验证物料的获取等直接影响到验证结果有效性的步骤未设定具体要求。

基于Hoare逻辑的密码软件形式化验证系统

基于Hoare 逻辑的密码软件形式化验证系统 郝耀辉郝耀辉,,郭渊博郭渊博,,罗 婷,燕菊维 (解放军信息工程大学电子技术学院,郑州 450004) 摘 要:在Hoare 逻辑理论和ACSL 语法规范的基础上,设计一种针对密码软件的形式化验证系统,由程序规范、验证推理规则、可靠性策略、验证推理等模块组成。以OpenSSL 中RC4算法的软件实现为例,对其功能正确性、保险性和信息流安全性进行验证,结果表明,该系统具有较高的自动化水平,可在一定程度上降低形式化验证方法的复杂度。 关键词关键词::Hoare 逻辑;密码软件;形式化验证;程序规范;RC4算法 Formal Verification System of Cryptographic Software Based on Hoare Logic HAO Yao-hui, GUO Yuan-bo, LUO Ting, YAN Ju-wei (Institute of Electronic Technology, PLA Information Engineering University, Zhengzhou 450004, China) 【Abstract 】Based on Hoare logic and ANSI/ISO C Specification Language(ACSL) specification, this paper presents a formal verification system for cryptographic software, which is composed of program specification, inference rules, reliability strategy and verification module. It takes the software realization of RC4 algorithm in OpenSSL as an example, the functional correctness, safety properties and information flow security are tested and verified. Results show that this system can reduce the complexity of formal verification method and has a high level of automation. 【Key words 】Hoare logic; cryptographic software; formal verification; program specification; RC4 algorithm DOI: 10.3969/j.issn.1000-3428.2012.03.041 计 算 机 工 程 Computer Engineering 第38卷 第3期 V ol.38 No.3 2012年2月 February 2012 ·安全技术安全技术·· 文章编号文章编号::1000—3428(2012)03—0121—03 文献标识码文献标识码::A 中图分类号中图分类号::TP319 1 概述 密码模块是保障安全系统中信息机密性与完整性的重要 部分,在许多安全系统中,密码模块主要是由密码算法的软 件实现构成,即密码软件部分。这就要求密码软件在向系统 提供安全服务的同时,其自身的安全性也应得到保证。 对此美国国家标准技术局(NIST)和加拿大通信安全局 (CSE)提出CMVP(Cryptographic Module Validation Program) 计划,规定了对安全软件的验证准则DTR [1](Derived Test Requirements)。但CMVP 计划主要依赖验证者的经验,完全 依靠手工完成,存在出错率较高、验证周期长、效率低等缺 点,其时效性和完备性已满足不了实际应用的需求。为此, 本文基于Hoare 逻辑理论,提出一种密码软件的形式化验证 系统。 2 相关知识 本文主要基于Hoare 逻辑原理,依据ACSL(ANSI/ISOC Specification Language)语法规范,对待验证的密码软件添加满足其需要验证的关键特性的前置、后置条件,再用所设计的验证系统对其进行验证。 2.1 Hoare 逻辑 Hoare 逻辑[2]是广泛应用的对命令式语言程序进行推理验证的逻辑系统,其基本思想是在代码段与调用者之间构建一种合同似的规格说明(contracts),用于描述一段代码执行前后计算机状态的改变情况,由一个前置条件和一个后置条件构成,表示形式为:{Pre}P{Post},称为Hoare 三元组或断言。其中,Pre 是前置条件,又称初始断言,描述代码段执行前程序状态必须满足的条件,即输入值必须具有的性质;Post 是后置条件,又称终结断言,描述在代码段正确运行后程序 状态所需要满足的条件,即输出值应该具有的性质。 2.2 ACSL 语言 ACSL [3]是一种以注释形式加在程序代码中,专门用于描述程序性质的形式化语言。该语言主要以函数合约(function contract)的形式存在,即要求对任一函数f ,需明确描述清楚函数f 开始时(输入)参数值的要求和结束时(输出)返回值应具有的性质。 其涵义是:若调用函数f 前,前置条件成立,则函数f 执行完后,后置条件也必须成立。其实质和Hoare 三元组表示的内容等同。 2.3 密码软件的关键特性 通过分析密码软件的特性,对保障密码软件安全的至关重要属性进行归纳总结,主要将其归为功能正确性、保险性、信息流安全性3类属性[4],下面对其进行说明。 2.3.1 功能正确性 主要保证密码软件中程序的执行符合相应的设计规范, 简单的说就是保证程序执行的输入、输出行为和设计规范相 匹配。本系统将其用于验证密码软件输出值是否符合项目输 入值和输出值之间的关系。 2.3.2 保险性 主要指密码软件运行时不引起危险、灾难的能力,本文系统中主要将其用于验证密码软件在开发过程中是否存在缓 基金项目基金项目::国家“863”计划基金资助项目“基于规范的容忍入侵中 间件关键技术与平台”(2007AA01Z405);河南省科技创新杰出青年 计划基金资助项目(104100510025) 作者简介作者简介::郝耀辉(1978-),女,讲师、硕士,主研方向:信息安全, 密码学,数据库技术;郭渊博,副教授、博士;罗 婷,硕士研究 生;燕菊维,助教、硕士 收稿日期收稿日期::2011-05-17 E-mail :hao_yaohui@https://www.360docs.net/doc/6e5639174.html,

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则中文

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要: 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)反应,抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内,抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质,抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应,包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明,抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性,以及将实验结果与临床事件联系起来,在临床前研究和临床研究中,很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要,并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限,特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此,本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子,旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1.简介: 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸,一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达,比常规的小分子药物更大(一般大于1~3KD)。由于以上特性,生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素(种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂)、外在因素(给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量)、患者因素(自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法)相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状,包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征(例如,药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使药物的的疗效发生改变)。药物引起的免疫反应是药物安全性和有效性的重要指标,这也是监管机构、生产企业、临床医生和患者共同关注的。因此,美国食品药品监督管理局以及欧盟、日

检验方法验证管理程序

1/4 检验方法验证管理程序 目的:验证或确认分析方法,确保检测结果真实可信,有效控制产品的内在质量。范围:分析方法的验证、确认及转移。 责任: 1.检验分析方法验证工作小组组长一般由质量部经理担任,负责制定分析方法 验证、确认及转移的项目,报验证领导小组审批,组织成员起草分析方法验证检验操作程序,验证方案、培训、实施及完成分析方法的验证报告工作。 2.验证主管:负责验证实施过程的跟踪、确认、验证方案、报告的审核汇总、 归档等工作。 3.QC:执行实施验证计划,按分析方法验证检验操作程序起草验证方案,报告。程序: 1.方法验证: 1.1.方法验证的一般原则 通常情况下,分析方法需进行方法验证。方法验证的内容应根据检验项 目的要求,结合所采用的分析方法特点确定。同一分析方法用于不同的 检验项目会有不同的验证要求。 1.2.当符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证: 1.2.1.采用新的检验方法。 1.2.2.检验方法需变更的。 1.2.3.采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法 1.2.4.法规规定的其它需要验证的检验方法。 1.3.需要验证的检验项目: 1.3.1.对于仅需按照实验室日常测定操作步骤即可测定的检验项目不需进 行验证:如外观、密度、重量、PH值、灰分、装量等。 1.3. 2.检验项目是为控制药品质量,保证药品安全有效而设定的测试项目。 《中国药典》2010年版附录XIX A 药品质量标准分析方法验证指导 原则中规定了不同的检验项目需验证不同的内容。详见下表 验证内容检验项目 鉴别杂质测定含量测定 定量限度 准确度否是否是 精密度重复性否是否是中间精密度否是* 否是* 专属性** 是是是是

分析方法验证方案

异烟肼含量测定分析方法验证方案验证原因:验证类型: 新项目验证再验证 其它 预验证 回顾性验证转移验证 方法描述: 本分析方法为中国药典2010版二部方法。为确保其检测结果准确,对该分析方法的专属性、精密度(系统精密度、方法精密度、中间精密度)、线性和范围、准确度、耐用性进行评价。 验证依据: 中国药典2010年版分析方法(295页) 验证时间: 2010年07月09日~2010年07月10日 验证项目组成员及职责:

验证内容:-

a)人员培训: b)仪器设备、标准品和试剂: 仪器设备 标准品和试剂 c)样品

色谱条件 色谱条件 色谱柱:agilent ODS-2 长度:250cm ,内径:4.6mm ,填料 C18 ,填料粒度:5μm 检测波长:262nm,带宽30 柱温:25℃ 进样量:20μl 流速:1.0ml/min 流动相A:0.02mol/l磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH至6.0),流动相B:甲醇 A:B=85:15 停止时间:12min 1.系统精密度 1.1.溶液配制 系统精密度溶液:取异烟肼10mg,置100ml容量瓶中,精密称量,用水溶解并稀释至刻度。 1.2验证过程及结果 系统精密度溶液连续进样6次,记录其异烟肼峰面积、保留时间。 可接受标准:异烟肼峰面积RSD≤2.0%,保留时间RSD≤2.0%。 结论:

2.重现性试验(方法精密度) 2.1.溶液配制 2.1.1.对照溶液:取异烟肼工作标准品10mg,精密称量,置100ml容量瓶中,用水溶解 并稀释至刻度。 2.1.2.方法精密度溶液:取异烟肼样品10mg置100ml容量瓶中,精密称定,用水溶解并 稀释至刻度。用此方法配置同一批号的样品溶液6份。 2.2.验证程序及结果 工作标准品溶液进2针,样品溶液各进2针。记录异烟肼峰面积,计算样品含量。 可接受标准:异烟肼含量的RSD≤2.0%。 结论:

形式化方法--程序的正确性验证-14

第十四讲形式化方法--程序的正确性验证 一、概述 计算机的程序是一种静态的对象,但它所描述的问题(问题的解)却是一个动态的对象。所谓的程序设计就是用程序设计语言中的语句改变程序中数据对象的状态,构造所描述问题的动态行为。这是不自然的,程序所描述的动态行为也无法直接用程序本身的静态结构进行正确性证明。 形式化规约(formal specification)是需求阶段的形式化说明,是用户需求的严格描述,其一般形式用Hoare逻辑描述[1]如下: ├{Φ}P{Ψ} <1> 其中Φ和Ψ分别表示初始和结束断言条件,其含义是:“假如初始状态d I满足条件Φ,那么程序结束并且终结状态d f必须满足Ψ”。 设D=D1×……×D n为程序P的状态空间,其中,D j(j=1,……,n)表示程序中数据对象的值域。显然,由Φ和Ψ断言条件所确定的合法初始和结束状态的集合是D的一个子集。 执行函数E:Φ×P→Ψ定义如下: 无定义对合法的初始状态d i,程序P不结束 E(P,d I)= 终结状态d f对合法的初始状态d i,程序P结束 程序的正确性即为: ├{Φ}P{Ψ} iff <2> ?d i(├Φ(d i)→(├程序P结束 and ├Ψ(E(P,d i)))) 总地来讲,验证一个程序的正确与否有两种办法,一种是程序的测试,另一种是程序的正确性证明。 1.程序的测试与程序的验证 对给定的一个合法的初始状态d i,当程序执行结束时其终结状态为d f,那么,Φ(d i)和Ψ(d f)都应该被满足。这一点可用下式表示: {d i}P{d f} <3> 所谓程序的测试就是验证测试用例{d i}P{d f},即验证程序对d i的执行结果是否为d f。由于合理的初始状态是无限的,因此,对程序验证来讲,测试不是一个完备的方法。测试被认为是一种尽量发现错误,但并不能保证程序中没有错误[2]的方法。对大数应用来讲,它是可满足的;但对有些应用来讲,测试是一种不能满足的验证方法,例如:航空、航天等领域的软件系统。 显然,对要求绝对正确的软件,测试是一种不能采用的方法。无论白盒测试还是黑盒测试都是在无限集合{(d i,d f)|?d i,?d f, d i和d f满足{d i}P{d f}中选择有限的一些(d i,d f)对进行验证,而各种测试方法只是选择(d i,d f)的策略不同而已。 因此,验证程序是否完全正确要寻求另外的解决途径。那就是程序的正确性验证。 2.形式语义与程序的正确性验证 程序的正确性验证应该具有严密的推量过程,以保证程序每步执行结果都是希望的结果,而与程序执行的某个初始状态无关。程序的正确性证明现有三种方式:操作语义、指称

实验室认证资料非标准检测方法的确认程序

实验室认证资料非标准检测方法的确认程序 The following text is amended on 12 November 2020.

非标准检测方法的确认程序 一、总则 1、为规范中国实验室国家认可委员会检测方法的确认工作,保证方法确认 结果的公正、准确和可靠性,特编制本程序。 2、本程序适用于非标准检测方法的确认,包括对拟纳入CNAL检测方法库 的文件的建议或申请、受理、文件初审、技术评审、审核确认、通报、批准发布全过程。 3、非标准检测方法确认工作由能力验证分委员会检测方法研究工作组 (CNAL/TC/SC5/WG4,下简称工作组)负责。工作组由聘请的各领域分析测试专家组成,设组长1人负责全面工作。工作组下设办公室和若干个专业组。 二、基本要求 需要确认的非标准检测方法应符合以下三方面的要求: 1、方法来源 可由各专业组依托国家分析测试体系或其他权威资源库直接提出; 也可由相关实验室经本单位同意并推荐提出申请。 2、文件格式 文件格式符合有关的规定,提交的方法应同时包括按要求格式填写的将用于发布的文本和方法研究、验证等用于证明方法可靠性的背景材料,用于发布的文本材料应同时提交电子版本和书面材料。 3、技术内容 方法应可靠、实用,其技术指标应符合相关规定。提交验证材料应齐全,包括非标准检测方法的检测原理、操作性、准确性、重复性及再现性等方面的内涵、可选择以下方式进行验证: (1)利用参考标准或标准物质作校准或比较; (2)与其他方法所得结果的比较; (3)通过能力验证或实验室间的比对; (4)影响结果诸多因素的系统评估; (5)建立在对方法原理的科学理解和实际经验基础上对结果不确定度的评

分析方法验证指南(中文)

分析方法验证指南 1、目的 本文件的目的是为分析方法验证的数据收集提供基本指南。该指南参考了USP,EEC(BP/EP)和ICH 中的分析方法验证指南,能够满足公司的产品的分析方法验证工作。 2、范围本文件中提供的定义和程序是为了促使公司质量方针的基本原则符合所有关于方法验证 的法 规要求。本指南适用于API、原料、中间体的检测和放行的分析方法,并为新药物的应用收集支持性的数据。本指南是为了规范验证为公司的产品提供一个通用和分析方法验证方案。现有的方法中的小变化不需要全面验证,如:对柱子的固定相的生产厂家变化,样品准备的变化(搅拌和超声,震摇和超声)。在实际分析中,方法验证需要提供更多的信息或细节,需要制定的特殊的方案。这个指南不包括微生物分析方法的验证。 3、参考文件 USP<1225>,法定方法的验证 ICH 指南Q2A&Q2B,分析方法验证程序。 公司关于有效数字修约原则 4、定义降解物:降解物是由于一个物质经一段时间的化学变化(经过诸如光照、温度、pH、水分,经与容器发生反应)产生,也叫降解产物或分解产物。大剂量原料药:原料药在产品中的最大剂量大于2g/天。定量限(LOQ):指试样中的被分析物能够被定量测定的最低值,其测定结果应具有一定的准确度和精密度。线性:在设计的测定范围内,检测结果与供试品中被分析物的浓度直接呈线性关系的程度。通常相关系数(R)在回归线上有一定的斜率(m)。小剂量原料药:原料药的在产品中的最大剂量小于或等于2g/天。 测量精密度(ICH-重复性):多次测定同一样品时的重现性(%RSD)。在HPLC 或GC 中也叫进样精密度。方法精密度:同一样品或标准品(若有时)准备多份供试品在测定含量时的重现性(%RSD)。回收精密度:测定同一标准时对准确度和线性的评估。也叫水平精密度。报告限度(RL):低于某一数值的时候报告中就不体现。报告限度一般大于或等于定量限。再现性 (ICH-中间精密度):在不同检测条件下对样品检测结果的重现性。(不同的实验室、分析人员、仪器、试剂、分析时间、日期等) 5、指南A、总则因为在对产品的物理性质的评估时,分析方法会因测定的准确性和精密性而有所不同,故验证的可接受标准也不同于一般的检测方法。一个可接受的标准可能需要根据方法的特性和检测的指标

验证管理程序

1主题内容 本标准规定了验证的定义、分类、验证管理的组织机构及职责,验证实施的时间要求,验证的一般步骤,验证文件的管理、验证的变更与重新验证。2适用范围 本标准适用于本公司涉及药品生产、检验中的所有验证。 3职责 质量部QA室:负责验证工作的组织与协调,制定验证计划,协助起草 验证方案,并负责起草验证报告。 综合部:负责协助生产技术部起草新产品、新工艺的验证方案,并指导 生产技术部完成首批产品的验证。 设备动力科:负责设备及公用工程系统验证方案的起草,并负责预确认、 安装确认和运行确认的组织实施。 生产技术部:负责相关验证的实施,并负责起草变更后的工艺再验证方 案。 质量部QC室:负责按计划完成验证中相关检验任务,确保检验结论正 确可靠。 质量部经理:负责验证方案及报告的审核。 质量总监:负责验证方案及报告的批准。 4定义 验证:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 5验证的分类 以验证的内容可以分以下四大类。 5.1检验方法验证,详见《检验方法验证规程》 5.2设备及公用工程系统验证,详见《设备及公用工程系统验证规程》 5.3工艺验证,详见《工艺验证规程》 5.4清洁验证,详见《清洁验证规程》 6验证实施的时间要求 6.1在建筑物建造或改造以后。 6.2在设备、系统安装后或有大的改造后。

6.3引进新处方或新方法后。 6.4在处方或方法有重大变更时。 6.5按照验证周期的要求,我公司关键生产设备、设施、清洁验证、工艺验证 的验证周期一般为一年,可根据验证具体情况由验证小组决定是否需进行再验证。 7验证常用方法 7.1前验证 7.1.1验证对象正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。 7.1.2适用范围:新产品、新工艺、新设备等。灭菌设备及关键生产工序(如总 混等)必须采用前验证。 7.2 同步验证 7.2.1指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证,即从工艺运行过程中获得的 数据来确立文件的依据,以证明某项工艺、设备等达到预定要求的活动。 7.2.2适用范围:对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 7.3回顾性验证 7.3.1指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验 证。 7.3.2适用范围:原来未经验证的老产品、老工艺、老设备的验证。 8验证的实施步骤 8.1成立验证小组(验证小组的成员组成详见各验证规程) 8.2制定验证实施计划 验证计划主要包括验证的项目(内容),主要责任部门、实施时间、完成时间、负责人等。验证计划由QA验证管理员起草。 8.3制定验证方案 验证方案是指为实施验证而制定的一套包括待验证项目(系统、设备或工艺)、目的、范围、标准、步骤、记录、结论、评价及最终结论在内的文件。 8.3.1验证方案由需要进行验证部门的工程、技术人员起草,经验证小组会签, 质量部经理审核,质量总监批准后方能生效。 8.3.2验证方案的内容一般应包括: 8.3.2.1适用范围:本方案适用于……的验证。

软件需求的形式化转换模型

第33卷砌厶3.拿第5期 No.5 计算机工程 ComputerEngineering 2007年3月 March2∞7 ?软件技术与数据库?文章■号t1000—3428(2007)05---0073--03文■标识码。A中田分类号:]]]r311软件需求的形式化转换模型 侯膏珍,蔡小娟,簟恒啊 (上海交通大学计算机科学与工程系,上海200240) ■要:需求规范错误是软件设计错误的一大类。该文提出了一个软件需求的形式化转换模型,用来将软件需求分析直接、自动地转换为形式化描述,为需求验证提供帮助,避免软件在需求规范上可能产生的错误。 关t嗣:软件需求;形式化转换;软件可靠性 Digestion-basedSoftwareFormalTransformation Model HOULizhen,CAIXiaojuan,ZOUHengming (DepartmentofComputerScienceandEngineering,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240) [Abstract]Requirementspecificationfaultisonekindofsoftwaredesignfaults.Thispaperpresentsadigestion—basedsoftwareformaltransformationmodelthateliminatestheweaklinkexistingintoday’Ssoftwareformalmethodapproach,andautomaticallytransformnaturallanguage—basedrequirementinto formalrepresentation. [KeywordslSoftwarerequirement;Formaltransformation;Softwarereliability 在当今信息社会,软件故障造成的各种损失触目惊心。轻则丧财损物,重则直接对人的生命造成威胁。因此,构建可靠软件系统一直是国内外学术机构和信息工业界的一个非常突出和重要的研究课题。 目前高可靠软件系统的研究涵盖在软件工程的领域内,主要研究如何在软件的设计、开发、和实现过程中保持软件的可靠性以达到预先规定的可靠性标准¨’2j。软件之所以存在着这样那样的不可靠性,根本原因是软件在很大程度上作为一门艺术而不是科学被学习和研究,即软件本身的设计因人不同而不同(即程序的构建方式、分拆和编码不同,而不是软件所要完成的功能不同)。 在具体表现上,软件设计的错误可以分为4个方面,即需求规范错误、运行环境错误、模块衔接错误和代码编写错误。本文针对上述4个方面中的一个进行研究,提出了一个软件需求的形式化转换¨。1模型,将软件需求分析直接、自动地转换为形式化描述,从而为需求验证提供帮助,消除软件在需求规范上可能产生的错误。 人们从自然界中食物消化过程中得到了一些启示。食物需要经过一系列步骤才能转化为被人体吸收的营养物质。类似地,软件需求需要经过一系列步骤转化为机器可识别的语言。通过研究和比较这两种过程(消化过程和需求转化过程),抽象出一种形式化转换模型。该模型不仅能提高软件需求转换的可靠性,同时能减轻系统设计人员的工作。 l软件需求的形式化模墼 首先看一下食物消化的过程№J。食物转化为营养物质,包括以下几个步骤:首先,食物在口腔中被咀嚼,成为较小的食物颗粒。然后,这些较小的食物颗粒被送到胃器官并与胃中的胃酸发生化学反应成为更为细小的食物颗粒。这些小颗粒被送入肠道,由肠道中的微生物(在一系列反应规则下)将它们转化为营养物质。这就完成了一次消化过程。 软件需求的转化与之类似。由自然语言描述的软件需求要被转化为机器可识别的形式,类比于消化过程中胃和肠道,软件形式化转换模型也分为两部分:咀嚼编译器和消化编译器。咀嚼编译器将用自然语言表述的软件需求转化为需求颗粒(半形式化描述);而消化编译器则进一步把需求颗粒转化为形式化表述。 这种两阶段方式使得整个转换过程容易控制。特别是,咀嚼编译器的工作是将软件需求划分为更小的颗粒,并且将发现的任何问题反馈给用户以便修改。咀嚼编译器产生的任何软件需求小颗粒由消化编译器转化为完全的形式化表述。任何没有正确转换的部分都被退回给用户以供修改。图1描述了这个模型。 圈1软件■求形式化转换过程模型 需求形式化转换过程划分为3个状态:用自然语言表述软件需求的非形式化状态;用伪规则表示的半形式化状态;用形式化语言表述软件需求的形式化状态。软件需求转换过程从初始的非形式化状态开始,以最后的形式化状态终结。显而易见整个转换过程可以用一个带有概率转移矩阵的有限作者骱:侯丽珍(1983--),女,硕士生,主研方向:软件可靠性及数据恢复技术;蔡小娟,博士生;邹恒明,博士 收藕日期:2006—03—28E-mail:hlz@sjtu.edu.ca —-73—  万方数据

形式化验证笔记

形式化验证笔记 2.2 形式化方法简介 形式化方法是一类基于数学的用于精确化规范说明、开发和验证软件和硬件 系统的多种方法的总称[28]。对软件和硬件设计使用形式化方法是为了通过利用适当的数学分析方法,来保证设计的正确性、可靠性和健壮性。形式化方法一般可以分为形式化规范说明(Formal Specification)和形式化验证(Formal Verification)两大类。其中形式化验证又可分为定理证明(Theorem Proving)、模型检测(Model Checking)和自动测试用例生成(Automated Test Case Generation)三类。其中定理证明也称演绎验证(Deductive Verification)。本文中采用的形式化验证方法属于定理证明的范畴。 下面简要介绍一下这三种形式化验证技术: , 模型检测:模型检测是一种通过对目标系统建立一个有限的模型,并在模型发生改变时,检测某系统属性(如安全性和活性)在该模型中是否保持的技术。从本质上讲,模型检测技术就是穷尽地对状态空间搜索,并通过模型的有限性来保证该搜索过程一定会终止。最初模型检测应用在硬件和协议验证领域,大为成功,后来在软件系统的验证上也得到了广泛应用。 , 定理证明:定理证明是一种用某种数学逻辑公式来表达系统及其属性的技术,该数学逻辑公式被定义为一个形式化系统,包含一系列系统公理、已证明的定理及其推论,定理证明的本质就是基于该形式化系统,找到某属性的一个证明的过程。定理证明通常被应用于对软硬件系统重要属性的机械化验证。与模型检测的不同是,定理证明一般是需要人辅助来交互地完成证明的,而模型检测可以达到完全的自动化。由于使用了结构归纳(Structural Induction)等技术,定理

植物检疫专业核酸检测方法验证程序试行

植物检疫专业核酸检测方法验证程序(试行) 第一章总则 1.1 目的 为提高植物检疫专业核酸检测方法的科学性和适用性,规范验证流程,特制定本程序。 1.2 范围 本程序适用于标准制修订过程中核酸检测方法的验证,包括采用现有方法和自主研发的新方法制修订的标准。此外,实验室采用非标准方法及自主研发新方法时,也可参照本程序用以判定其可靠性,不做强制性要求。 若所制定的标准为等同采用国际标准,仅采用第二章中本实验室验证程序即可,但鼓励标准制修订方进行完整的验证流程。若所制定的标准为修改采用国际标准,且修改了关键性技术,则应进行完整的验证流程。 1.3 组织机构 植物检验检疫标准化专业技术委员会(以下简称“委员会”)负责本专业有害生物核酸检测方法验证的组织、审核等管理工作。委员会通过下设秘书处承担具体职责,包括审核验证实验室的资质,指定并组织验证实验室开展验证工作,组织专家进行验证材料的审核及验证数据的统计分析等。 1.4 术语与定义 核酸检测方法验证(以下简称:检测方法验证)是确认某一核酸检测方法适用于某一检测对象的过程。

1.4.2 本实验室验证 标准制修订实验室在合理的时间间隔内,以方法适用范围内不同样品为对象,对同一方法的验证指标进行确证的过程,初步判断方法可靠性。 1.4.3 独立实验室验证 独立于标准制修订方的实验室验证,判定方法的验证指标能否达到预期用途。 1.5 验证程序 开展验证工作的具体步骤如下,验证程序图见附录A。 1.5.1 本实验室验证 (1)标准制修订方完成方法草案,并设计验证方案。 (2)标准制修订方根据验证方案完成验证,并向秘书处提交验证材料。验证材料应包括标准草案、验证方案和验证报告。 (3)秘书处组织专家审核验证材料的完整性与有效性。 1.5.2 独立实验室验证 (1)标准制修订方的验证材料审核通过后,秘书处组织实验室进行独立实验室验证。 (2)验证实验室完成验证后,直接提交验证实验报告及验证评价报告至秘书处。秘书处组织专家审核独立实验室的验证评价结果。 1.6 验证结果的应用 根据独立实验室的验证结果,秘书处组织专家组评估方法能否满足预期用

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